一种福尔可定的合成方法与流程

本发明涉及化合药物合成领域，具体涉及一种福尔可定的合成方法。

背景技术：

福尔可定(pholcodine)，别名吗啉吗啡或福可定，属于吗啡的半合成衍生物。为中枢镇咳抑制药，并有镇静及镇痛作用，与可待因相似，但口服镇咳作用较可待因强，成瘾性较弱，呼吸抑制作用较吗啡小。用于治疗剧烈性干咳及中度疼痛，新生儿和儿童易于耐受此药，不致引起便秘和消化紊乱。结构式如下：

对福尔可定现有报道的合成方法不多，已报道的合成方法通常是将吗啡啉合成为吗啡啉乙醇，然后氯化反应为盐酸氯化乙基吗啡啉，最后通过与吗啡碱缩合生成福尔可定(aust.j.chem，1996，49，1235-1242)(pharmazie，1994，49，530-531)。或者通过2-氯乙基苯磺酸脂与吗啡碱反应来获得(australianjournalofchemistry，1996，49，1235-1242)。

其中加成过程中所使用的氯乙醇为剧毒试剂，生成的环氧乙烷也有毒且难以准确控制量，环氧乙烷的不稳定导致生产中需要边制备边使用，以气体的形式通入到后续反应中，其产生的环氧乙烷的量和与反应液接触的情况都将最终对产品的收率产生巨大的影响。

该方法用到较多剧毒和强腐蚀性试剂，强酸强碱试剂的反复大量使用，采用的有机溶剂大多为易燃易爆的溶剂并且所需量相对较大，缩合反应过程条件要求较高，容易生成消除产物，整体反应步骤较多对于生成操作增加难度并带来安全风险降低了最终产品的收率。

技术实现要素：

本专利的技术方案通过直接在吗啡碱上引入支链再与吗啡啉反应合成福尔可定，优化了合成路线，减少了合成步骤并提高了原子的经济性，减少了副产物的生成。

其中纳米cui活化卤代烷，同时催化吗啡啉偶联极大的提高了反应效率。规避了原合成路线中所使用到的剧毒试剂和大量易燃易爆试剂，减少了对强酸碱的使用量，反应条件也相对安全平和，提高了生产过程中的安全性和可操作性。

与已公开的合成方法相比优势为：

1.合成路线得到优化，减少合成步骤，从而提高了整体收率，减少了副产物的生产。

2.反应步骤相对简答，中间体质量更加容易控制。原合成路线中对环氧乙烷的控制要求较高，直接会影响后续反应的产率和质量。

3.合成试剂上选择相对更加安全，原合成路线中常规溶剂有甲苯和一些强酸碱的大量使用。

4.偶联反应中，以纳米cui为催化剂，提高了吗啡啉偶联的反应效率，整个合成过程耗时缩短。

如上式以吗啡碱为起始物料，二溴乙烷与吗啡碱上的酚羟基反应，增长支链形成中间体1，中间体1在cui催化作用下与吗啡啉发生偶联，两步即可得到福尔可定粗品。

本发明的具体工艺如下：一种福尔可定的合成方法，包括如下步骤：

(1)常温条件下，配制吗啡碱有机溶剂；

(2)将含缩合试剂的有机溶剂加入碱后，在氮气保护下加热至50-60℃(优选为60℃)，在该温度下滴加步骤(1)所述的吗啡碱有机溶剂，反应1-3h)(优选为2h)后得到吗啡碱溶液；

(3)反应完全后蒸馏至无液滴，析晶，加水搅拌溶解过滤，收集不溶物，干燥得中间产物；

(4)将吗啡啉与步骤(3)所述的中间产物溶解于有机溶剂中，混合搅拌，加入纳米cui催化剂和碱后加热至85-120℃反应6-12h(优选为120℃反应8h)；

(5)抽滤，收集滤液蒸馏至无液滴，加纯化水升温搅拌后降温析晶，抽滤，收集滤饼得福尔可定粗品；

(6)将福尔可定粗品与有机酸成盐得福尔可定盐；

(7)将福尔可定盐碱化，析晶，抽滤，干燥得高纯度福尔可定。

所述的步骤(1)、或(2)中所述的有机溶剂包括：n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、乙腈中的任意一种；步骤(4)中的有机溶剂包括n,n-二甲基酰胺、或二甲亚砜。

所述的步骤(2)中所述的碱包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的任意一种；碱的加入量与吗啡碱的摩尔比为1:0.5-2。

所述的步骤(2)中所述的缩合试剂包括：二溴乙烷、二碘乙烷、或1-溴-2-碘-乙烷。

所述的步骤(2)中的加热和保温反应温度为60℃，继续反应时间为2小时。

所述的步骤(4)中的纳米cui加入量为与吗啡碱的摩尔比为1:20。

所述的步骤(4)中所述的碱包括：碳酸钾、或碳酸钠；碱的加入量与吗啡碱的摩尔比为1:0.5-2。

所述的步骤(4)中的加热回流温度为120℃，反应时间为8小时。

所述的步骤(6)中的有机酸为草酸、柠檬酸、或酒石酸，即福尔可定盐对应的包括：草酸盐、柠檬酸盐、或酒石酸盐。

所述的步骤(7)中的碱化试剂包括：氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾。

附图说明

图1为实施例1样品红外光图谱。

图2左侧两点为对照组，右侧八点为实施例1的取样后检测图。

图3为实施例2样品红外光图谱。

图4右侧两点为对照组，左侧三点为实施例2的取样后检测图。

图5为实施例3样品红外光图谱。

图6的右侧两点为对照组，左侧五点为实施例3的取样后检测图。

图7为实施例4样品红外光图谱。

图8所示的左侧两点为对照组，右侧八点为施例4的取样后检测图。

图9为实施例5样品红外光图谱。

图10所示的左侧两点为对照组，右侧一点为实施例5的取样后检测图。

图11为实施例6样品红外光图谱。

图12所示的左侧两点为对照组，右侧一点为实施例6的取样后检测图。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例对本发明进行深入的阐述，但应当说明的是本实施例不能认为是对本发明的限制。纯度检验根据《中国药典》2015年版第二部1496页，实施例纯度检测结果在附图中。

实施例1

1)将285.3g吗啡碱溶于2000ml的dmf溶液中。

2)将282g1,2-二溴乙烷溶于800ml的dmf溶液中并加入110g的无水碳酸钠。充氮气保护，升温至60℃，搅拌下将1)中所配制的吗啡碱的dmf溶液缓慢滴到1,2-二溴乙烷溶液中。滴加完成后继续保温反应2小时。

3)反应完全减压蒸馏至无液滴，加入550ml纯化水搅拌，溶解无机盐。过滤收集不溶物，干燥。

4)将105g吗啡啉和3)中不溶物溶于2000mldmf中，并加入110g无水碳酸钠和10g纳米cui粉末。氮气保护下升温至115℃反应6小时。

5)趁热抽滤，收集滤液蒸馏至无液滴，加入600ml纯化水搅拌，降温5℃析晶8小时，抽滤得福尔可定粗品。

6)往650ml纯化水加入184g酒石酸，然后加入福尔可定粗品升温至70℃完全溶解，降温5℃析晶。抽滤乙醇洗涤干燥得福尔可定酒石酸盐。

7)将福尔可定酒石酸盐溶于700ml水中，35℃滴加氨水调节ph至9，降温6℃析晶8小时，抽滤干燥得福尔可定。

8)干燥后得福尔可定195.9g，收率47.0％。检测见附图，纯度100.3％，残留含量，水分含量等均符合标准，tlc检测无杂质斑点。

福尔可定有关物质检测和含量测定方法：根据《中国药典》2015年版第二部1496页，福尔可定的鉴别、检查、含量测定方法进行检测。

根据《中国药典》的标准对实施例1的样品进行鉴别，检查，含量测定均符合要求，检查项目如下表

图1为实施例1样品红外光图谱

溶剂：三氯甲烷；吸附剂硅胶：g薄层板；展开剂：乙醇：甲苯：丙酮：浓氨溶液＝70:70:65:5；点样量：10ul；展开时间：120min；显示剂：碘蒸气条件下

如图2左侧两点为对照组，右侧八点为实施例1的取样后检测，显示无杂质斑点。

实施例2

1)将285.3g吗啡碱溶于2000ml的dmf溶液中。

2)将423g1,2-二碘乙烷溶于800ml的dmf溶液中并加入110g的无水碳酸钠。充氮气保护，升温至60℃，搅拌下将1)中所配制的吗啡碱的dmf溶液缓慢滴到1,2-二碘乙烷溶液中。滴加完成后继续保温反应2小时。

3)反应完全减压蒸馏至无液滴，加入550ml纯化水搅拌，溶解无机盐。过滤收集不溶物，干燥。

4)将105g吗啡啉和3)中不溶物溶于2000mldmf中，并加入110g无水碳酸钠和10g纳米cui粉末。氮气保护下升温至115℃反应8小时。

5)趁热抽滤，收集滤液蒸馏至无液滴，加入600ml纯化水搅拌，降温3℃析晶8小时，抽滤得福尔可定粗品。

6)往650ml纯化水加入184g酒石酸，然后加入福尔可定粗品升温至70℃完全溶解，降温5℃析晶。抽滤乙醇洗涤干燥得福尔可定酒石酸盐。

7)将福尔可定酒石酸盐溶于700ml水中，35℃滴加氨水调节ph至9，降温5℃析晶8小时，抽滤干燥得福尔可定。

8)干燥后得福尔可定187.0g，收率44.9％。检测见附图，纯度100.2％，残留含量，水分含量等均符合标准，tlc检测无杂质斑点。

根据《中国药典》的标准对实施例2的样品进行鉴别，检查，含量测定均符合要求，检查项目如下表

图3为实施例2样品红外光图谱

在溶剂：三氯甲烷；吸附剂硅胶：g薄层板；展开剂：乙醇：甲苯：丙酮：浓氨溶液＝70:70:65:5；点样量：10ul；展开时间：120min；显示剂：碘蒸气条件下，

如图4右侧两点为对照组，左侧三点为实施例2的取样后检测，显示无杂质斑点。

实施例3

1)将285.3g吗啡碱溶于2000ml的dmso溶液中。

2)将282g1,2-二溴乙烷溶于800ml的dmso溶液中并加入140g的无水碳酸钾。充氮气保护，升温至60℃，搅拌下将1)中所配制的吗啡碱的dmf溶液缓慢滴到1,2-二溴乙烷溶液中。滴加完成后继续保温反应2小时。

3)反应完全减压蒸馏至无液滴，加入550ml纯化水搅拌，溶解无机盐。过滤收集不溶物，干燥。

4)将105g吗啡啉和3)中不溶物溶于2000mldmso中，并加入140g无水碳酸钾和10g纳米cui粉末。氮气保护下升温至120℃反应7小时。

5)趁热抽滤，收集滤液蒸馏至无液滴，加入600ml纯化水搅拌，降温5℃析晶8小时，抽滤得福尔可定粗品。

6)往650ml纯化水加入184g酒石酸，然后加入福尔可定粗品升温至70℃完全溶解，降温0℃析晶。抽滤干燥得福尔可定酒石酸盐。

7)将福尔可定酒石酸盐溶于700ml水中，35℃滴加氨水调节ph至9，降温0℃析晶8小时，抽滤干燥得福尔可定。

8)干燥后得福尔可定201.9g，收率48.4％。检测见附图，纯度100.3％，残留含量，水分含量等均符合标准，tlc检测无杂质斑点

根据《中国药典》的标准对实施例3的样品进行鉴别，检查，含量测定均符合要求，检查项目如下表

图5为实施例3样品红外光图谱

在溶剂：三氯甲烷；吸附剂硅胶：g薄层板；展开剂：乙醇：甲苯：丙酮：浓氨溶液＝70:70:65:5；点样量：10ul；展开时间：120min；显示剂：碘蒸气条件下

如图6的右侧两点为对照组，左侧五点为实施例3的取样后检测，显示无杂质斑点。

实施例4

1)将285.3g吗啡碱溶于2000ml的dmf溶液中。

2)将555g1,2-二对甲苯磺酰氧基乙烷溶于800ml的dmf溶液中并加入110g的无水碳酸钠。充氮气保护，升温至60℃，搅拌下将1)中所配制的吗啡碱的dmf溶液缓慢滴到1,2-二对甲苯磺酰氧基乙烷溶液中。滴加完成后继续保温反应2小时。

3)反应完全减压蒸馏至无液滴，加入550ml纯化水搅拌，溶解无机盐。过滤收集不溶物，干燥。

4)将105g吗啡啉和3)中不溶物溶于2000mldmf中，并加入110g无水碳酸钠和10g纳米cui粉末。氮气保护下升温至115℃反应7小时。

5)趁热抽滤，收集滤液蒸馏至无液滴，加入600ml纯化水搅拌，降温5℃析晶8小时，抽滤得福尔可定粗品。

6)往650ml纯化水加入184g酒石酸，然后加入福尔可定粗品升温至70℃完全溶解，降温5℃析晶。抽滤干燥得福尔可定酒石酸盐。

7)将福尔可定酒石酸盐溶于700ml水中，30℃滴加10％氢氧化钠溶液调节ph至9，降温5℃析晶8小时，抽滤干燥得福尔可定。

8)干燥后得福尔可定180.0g，收率43.2％。检测见附图，纯度100.2％，残留含量，水分含量等均符合标准，tlc检测无杂质斑点

根据《中国药典》的标准对实施例4的样品进行鉴别，检查，含量测定均符合要求，检查项目如下表

图7为实施例4样品红外光图谱

在溶剂：三氯甲烷；吸附剂硅胶：g薄层板；展开剂：乙醇：甲苯：丙酮：浓氨溶液＝70:70:65:5；点样量：10ul；展开时间：120min；显示剂：碘蒸气条件下，

如图8所示的左侧两点为对照组，右侧八点为施例4的取样后检测，显示无杂质斑点。

实施例5

1)将285.3g吗啡碱溶于2000ml的dmso溶液中。

2)将282g1,2-二溴乙烷溶于800ml的dmso溶液中并加入110g的无水碳酸钠。充氮气保护，升温至60℃，搅拌下将1)中所配制的吗啡碱的dmf溶液缓慢滴到1,2-二溴乙烷溶液中。滴加完成后继续保温反应2小时。

3)反应完全减压蒸馏至无液滴，加入550ml纯化水搅拌，溶解无机盐。过滤收集不溶物，干燥。

4)将105g吗啡啉和3)中不溶物溶于2000mldmso中，并加入110g无水碳酸钠和10g纳米cui粉末。氮气保护下升温至120℃反应6小时。

5)趁热抽滤，收集滤液蒸馏至无液滴，加入600ml纯化水搅拌，降温4℃析晶8小时，抽滤得福尔可定粗品。

6)往650ml纯化水加入205g柠檬酸，然后加入福尔可定粗品升温至70℃完全溶解，降温5℃析晶。抽滤干燥得福尔可定柠檬酸盐。

7)将福尔可定酒石酸盐溶于700ml水中，30℃滴加氨水调节ph至9，降温4℃析晶8小时，抽滤干燥得福尔可定。

8)干燥后得福尔可定190.3g，收率45.7％。检测见附图，纯度99.2％，残留含量，水分含量等均符合标准，tlc检测无杂质斑点

根据《中国药典》的标准对实施例5的样品进行鉴别，检查，含量测定均符合要求，检查项目如下表

图9为实施例5样品红外光图谱

在溶剂：三氯甲烷；吸附剂硅胶：g薄层板；展开剂：乙醇：甲苯：丙酮：浓氨溶液＝70:70:65:5；点样量：10ul；展开时间：120min；显示剂：碘蒸气条件下

如图10所示的左侧两点为对照组，右侧一点为实施例5的取样后检测，显示无杂质斑点。

实施例6

1)将285.3g吗啡碱溶于2000ml的dmso溶液中。

2)将423g1,2-二碘乙烷溶于800ml的dmso溶液中并加入140g的无水碳酸钾。充氮气保护，升温至60℃，搅拌下将1)中所配制的吗啡碱的dmf溶液缓慢滴到1,2-二碘乙烷溶液中。滴加完成后继续保温反应2小时。

3)反应完全减压蒸馏至无液滴，加入550ml纯化水搅拌，溶解无机盐。过滤收集不溶物，干燥。

4)将105g吗啡啉和3)中不溶物溶于2000mldmso中，并加入140g无水碳酸钾和10g纳米cui粉末。氮气保护下升温至120℃反应6.5小时。

5)趁热抽滤，收集滤液蒸馏至无液滴，加入600ml纯化水搅拌，降温5℃析晶8小时，抽滤得福尔可定粗品。

6)往650ml纯化水加入184g酒石酸，然后加入福尔可定粗品升温至70℃完全溶解，降温5℃析晶。抽滤干燥得福尔可定酒石酸盐。

7)将福尔可定酒石酸盐溶于700ml水中，35℃滴加氨水调节ph至9，降温2℃析晶8小时，抽滤干燥得福尔可定。

8)干燥后得福尔可定184.1g，收率44.2％。检测见附图，纯度100.1％，残留含量，水分含量等均符合标准，tlc检测无杂质斑点。

根据《中国药典》的标准对实施例6的样品进行鉴别，检查，含量测定均符合要求，检查项目如下表

图11为实施例6样品红外光图谱

在溶剂：三氯甲烷；吸附剂硅胶：g薄层板；展开剂：乙醇：甲苯：丙酮：浓氨溶液＝70:70:65:5；点样量：10ul；展开时间：120min；显示剂：碘蒸气条件下，如图12所示的左侧两点为对照组，右侧一点为实施例6的取样后检测，显示无杂质斑点。