本发明涉及一种多步连续的(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三腈的制备方法。
背景技术：
具有对称三取代的环己烷骨架衍生物，因其结构的特殊性和生物活性，被广泛应用于生物材料中，例如，基于跨膜离子载体(anionophores)环己烷骨架，其阴离子亲和力相对较低，具有潜在的生物活性，可以针对离子通道病如囊性纤维化进行治疗；其结构主要是活性组安装在环己烷-基础骨架上，其中(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三腈即为合成该基础骨架的重要中间体。
针对(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三腈的合成技术，在现有技术中有如下报道：
文献chemischeberichte(1995)，128，(7)，719-23和journalofthechinesechemicalsociety(taipei,taiwan)(2001)，48，(2)，193-200报道以下工艺：
上述制备工艺存在以下问题：①由于第一步制备酰氯中，氯化亚砜用量较多，后处理时需要花费较多的时间抽除过量的氯化亚砜等；②第二步酚酯化反应的后处理繁琐，废水量较大，各步骤产生的三废较多，不利于绿色化合成；③第三步氨化需要采用低温液氨条件，工业化不易实现。且上述文献中还提到，如果删除第二步，即直接将酰氯通入氨气或铵盐进行氨化，很难得到氨化产物化合物4，同样存在废水量较大。
j.phys.chem.a2001,105,7180-7184记载可以使用氨水与酰氯直接进行反应，收率为93％。但申请人经过实验验证，按照文献所描述的方法，氨水和酰氯不能得到目标产物酰胺。
angewandtechemie,internationaledition(2014)，53，(22)，5609-5613报道了直接将酰氯通入氨气进行氨化(制备下述化合物a)，简化了步骤，但是需为无水氨气，并全部反应条件保证均无水，否则会生成很多副产物，因此溶剂的无水处理成本大大提高，反应式如下：
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是现有的(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三腈的制备方法操作复杂、收率低和三废多等缺陷，因而，本发明提供了一种多步连续的(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三腈的制备方法。该方法原料价廉，操作简便、反应得率高(核心步骤收率达95.1％，全路线总收率可达75.1％)、产品质量好(纯度可达99.0％以上)、同时副产物少(且可进行回收利用)，省略了后处理、产生的三废(尤其是废水)得到了极大了减少等优点，适用于工业化生产。
本发明提供了一种(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三酰胺的制备方法，其包括以下步骤：
(1)在溶剂中，在有机碱的存在下，将化合物2与苯酚进行酯化反应，得到含化合物3的反应液即可；
(2)将步骤(1)得到的含化合物3的反应液与氨气进行氨解反应，得到化合物4即可；
在所述的酯化反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如氯代烷烃类溶剂。所述的氯代烷烃类溶剂可为本领域该类反应常规的氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，还例如1,2-二氯乙烷。
在所述的酯化反应中，所述的溶剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：溶解反应底物且能够保证反应进行。所述的溶剂与所述的化合物2的摩尔比值例如2.0～3.0。
在所述的酯化反应中，所述的有机碱可为本领域该类反应常规的有机碱，例如吡啶或三乙胺。
在所述的酯化反应中，所述的有机碱的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：尽量中和反应生成的hcl，但不过量而造成浪费。所述的有机碱与所述的化合物2的摩尔比值例如3.0～4.5，还例如3.0～4.0，又例如3.6～4.0。
在所述的酯化反应中，所述的苯酚的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：尽量消耗化合物2，但不过量而造成浪费。所述的苯酚与所述的化合物2的摩尔比值例如3.0～4.0，还例如3.0～3.3。
所述的酯化反应的加料方式可为本领域该类反应常规的加料方式，例如：将“所述的有机碱和所述的苯酚的混合物”加入到“所述的溶剂和所述的化合物2的混合物”中。所述的加入可为滴加。所述的加入的温度可为10℃～40℃，又可为20℃～40℃，还可为20℃～30℃。
所述的酯化反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，例如10℃～40℃，例如20℃～40℃，又例如30℃～40℃。
所述的酯化反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以酯化反应不再进行时为反应终点。所述的酯化反应的反应时间例如2h～8h，又例如5h～8h。
所述的酯化反应的后处理方式可为本领域该类反应常规的后处理方式，例如：将反应液过滤。也即，所述的步骤(1)为：在有机碱的存在下，在溶剂中，将化合物2与苯酚进行酯化反应，过滤，得到含化合物3的反应液即可。
在所述的氨解反应中，所使用的“步骤(1)得到的含化合物3的反应液”可为“步骤(1)得到的含化合物3的反应液”的过滤液。
在所述的氨解反应中，所述的氨气可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：尽量消耗化合物3，但不过量而造成浪费。所述的氨气与所述的化合物3的摩尔比值例如4.0～8.0，还例如4.0～6.0。
在所述的氨解反应中，所述的氨气的存在形式为气态。
所述的氨解反应的加料方式可为本领域该类反应常规的加料方式，例如：将所述的氨气通入所述的“步骤(1)得到的含化合物3的反应液”中。所述的通入的温度可为0℃～20℃，又可为0℃～5℃。
所述的氨解反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，例如0℃～20℃，又例如0℃～5℃。
所述的氨解反应的压力可为常压。
所述的氨解反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以氨解反应不再进行时为反应终点。所述的氨解反应的反应时间例如1h～5h，又例如1h～2h。
所述的氨解反应的后处理方式可为本领域该类反应常规的后处理方式，例如：将反应液过滤，得到所述的化合物4即可。也即，所述的步骤(2)为：将步骤(1)得到的含化合物3的反应液与氨气进行氨解反应，过滤，得到化合物4即可。所述的“过滤”所使用的溶剂可为本领域该类后处理常规的溶剂，例如氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂或醚类溶剂，又例如氯代烷烃类溶剂。所述的氯代烷烃类溶剂可为本领域该类反应常规的氯代烷烃类溶剂，例如1,2-二氯乙烷。所述的酯类溶剂可为本领域该类反应常规的酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述的醚类溶剂可为本领域该类反应常规的醚类溶剂，例如四氢呋喃。
所述的(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三酰胺的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在催化剂的存在下，将化合物1与氯化亚砜进行酰氯化反应，得到所述的化合物2即可；
在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如氯代烷烃类溶剂或酰胺类溶剂。所述的氯代烷烃类溶剂可为本领域该类反应常规的氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，还例如1,2-二氯乙烷。所述的酰胺类溶剂可为本领域该类反应常规的酰胺类溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。
在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：溶解反应底物且能够保证反应进行。所述的溶剂与所述的化合物1的摩尔比值例如3.0～4.0。
在所述的酰氯化反应中，所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂，例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。
在所述的酰氯化反应中，所述的催化剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：能够加快反应速率，但不过量而造成浪费。所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值例如0.01～0.10，还例如0.01～0.05。
在所述的酰氯化反应中，所述的氯化亚砜的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：尽量消耗化合物1，但不过量而造成浪费。所述的氯化亚砜与所述的化合物1的摩尔比值例如3.0～4.5，又例如3.0～3.3。
所述的酰氯化反应的加料方式可为本领域该类反应常规的加料方式，例如：将所述的氯化亚砜加入到“所述的溶剂、所述的催化剂和所述的化合物1的混合物”中。所述的加入可为滴加。所述的加入的温度可为40℃～70℃，又可为65℃～70℃。
所述的酰氯化反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，例如40℃～70℃，例如65℃～70℃。
所述的酰氯化反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以酰氯化反应不再进行时为反应终点。所述的酰氯化反应的反应时间例如1h～8h，又例如3h～5h。
所述的酰氯化反应的后处理方式可为本领域该类反应常规的后处理方式，例如：“除去反应液中的未反应的氯化亚砜和所述的溶剂，得到所述的化合物2即可(其可直接作为所述的酯化反应的原料)”、或者、“除去反应液中未反应的氯化亚砜和部分所述的溶剂，得到含所述的化合物2的溶液即可(其中，剩余的所述的溶剂与所述的化合物2的摩尔比值可为2.0～3.0；其可直接作为所述的酯化反应的原料)”。
本发明还提供了一种(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三腈的制备方法，其包括以下步骤：
(a)按照上述的(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三酰胺的制备方法，得到化合物4即可；
(b)在溶剂中，在催化剂的存在下，将步骤(a)得到的化合物4与氯化亚砜进行脱水反应，得到化合物5即可；
在所述的脱水反应中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，例如氯代烷烃类溶剂或酰胺类溶剂。所述的氯代烷烃类溶剂可为本领域该类反应常规的氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷，还例如1,2-二氯乙烷。所述的酰胺类溶剂可为本领域该类反应常规的酰胺类溶剂，例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。
在所述的脱水反应中，所述的溶剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：溶解反应底物且能够保证反应进行。所述的溶剂与所述的化合物4的摩尔比值可为本领域该类反应常规的摩尔比值，例如3.0～5.0。
在所述的脱水反应中，所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂，例如n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。
在所述的脱水反应中，所述的催化剂的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：能够加快反应速率，但不过量而造成浪费。所述的催化剂与所述的化合物4的摩尔比值例如0.01～0.10，还例如0.01～0.05。
在所述的脱水反应中，所述的氯化亚砜的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：尽量消耗化合物4，但不过量而造成浪费。所述的氯化亚砜与所述的化合物4的摩尔比值例如3.0～4.5，又例如3.0～3.6。
所述的脱水反应的加料方式可为本领域该类反应常规的加料方式，例如：将所述的氯化亚砜加入到“所述的溶剂、所述的催化剂和所述的化合物4的混合物”中。所述的加入可为滴加。所述的加入的温度可为30℃～80℃，又可为45℃～50℃。
所述的脱水反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，例如30℃～80℃，又例如45℃～50℃。
所述的脱水反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以脱水反应不再进行时为反应终点。所述的脱水反应的反应时间例如1h～6h，又例如2h～6h，还例如3h～5h。
所述的脱水反应的后处理可为本领域该类反应常规的后处理，例如：加入碱的水溶液，萃取，干燥，浓缩，得到所述的化合物5。
在脱水反应的后处理中，所述的碱的水溶液中的“碱”可为本领域该类后处理常规的碱，例如无机碱，又例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种，还例如碳酸钠。
在脱水反应的后处理中，所述的碱的水溶液中的“碱”的用量可为本领域该类反应常规的用量，以达到下述目的：尽量中和反应生成的hcl等，但不过量而造成浪费。所述的碱的水溶液中的“碱”与所述的化合物4的摩尔比值例如3.0～4.0，还例如3.8～4.0。
在脱水反应的后处理中，所述的碱的水溶液的质量浓度可为5％～10％。
在脱水反应的后处理中，所述的碱的水溶液的温度可为0℃。
在所述的萃取前，所述的脱水反应的后处理还包括下述步骤：将ph调节至8～9。
所述的脱水反应的后处理还包括下述步骤：将得到的所述的化合物5进行重结晶。所述的重结晶的溶剂可为腈类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的一种或者几种。所述的腈类溶剂可为乙腈。所述的醚类溶剂可为四氢呋喃。所述的醇类溶剂可为甲醇和/或乙醇。所述的溶剂与所述的化合物5的摩尔比值可为2～10，更优选6。
所述的(1α,3α,5α)-1,3,5-环己三腈的制备方法的总路线可如下所示：
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本申请中，室温一般指10～30度。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)该方法原料价廉，操作简便、反应得率高(核心步骤收率达95.1％，全路线总收率可达75.1％)、产品质量好(纯度可达99.0％以上)、同时副产物少(且可进行回收利用)，产生的三废(尤其是废水)得到了极大了减少等优点，适用于工业化生产。
(2)当采用单一的溶剂进行反应时，可减少每步溶剂的蒸馏回收次数，简化了后处理步骤，避免了高能耗；且本申请的脱水反应中可以直接通过结晶法获气相纯度大于99.0％合格产品，适用于工业化生产。
(3)本发明均可以使用工业常规的溶剂，反应温度可控制在0-80℃之间，工业操作安全，易于控制。且本申请的氨解反应中可以将苯酚进行回收，本申请的酯化反应中的碱(如三乙胺)也可以进行回收，节约成本，更有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，室温一般指10～30度。
实施例1
(1)将反应溶剂1,2-二氯乙烷(4.0eq，以顺式均三酸为1.0eq计算，实施例部分的当量均同此)加入干燥的反应瓶中，随后加入20.0g原料顺式均三酸
(2)步骤(1)的反应液降温至内温20度，滴加三乙胺(3.6eq)和苯酚(3.3eq)的混合溶液，滴加温度控制在20-30度，滴加完毕，在30-40度保温5小时，反应完全后，反应液自然降至室温，进行过滤，滤液进行下步反应，滤固为三乙胺盐，进行回收三乙胺。
(3)步骤(2)的滤液冰水浴降温至0-5度，常压通入氨气(6.0eq)，期间会析出产品固体，通氨温度控制在0-5度，通氨完毕，0-5度保温反应2小时，反应完全后，反应液自然回至室温，进行过滤，滤固为产品，三步总收率为95.1％，核磁检测纯度大于98.0％，待下步反应，滤液进行回收苯酚。
(4)在干燥的反应瓶中加入1,2-二氯乙烷(5.0eq)和催化剂dmf(0.05eq)，磁力搅拌，再加入步骤(3)得到的固体，搅拌稀释呈悬浮状，并将体系温度加热至45度，滴加氯化亚砜(3.6eq)，期间体系溶清，滴加温度控制在45-50度，滴加完毕在45-50度保温反应3小时即反应完毕。随后降至室温，将体系缓慢倾倒入质量浓度为5％的冰碳酸钠(3.8eq)水溶液中，调节ph至8-9，进行分层，萃取，干燥，浓缩得粗品。粗品中加入无水乙醇(6.0eq)，加热回流1小时溶清，缓慢冷却，0-5度保温搅拌1小时，过滤得白色固体产品，该步收率为79.0％，气相纯度99.3％。