本发明涉及一种2-氨基萘满衍生物的制备方法及其中间体，属于药物化学及医药技术领域。
背景技术：
多环芳烃化合物，例如手性氨基萘满及其衍生物广泛应用于医药化学和合成化学领域。
2-氨基萘满衍生物是生物活性天然产物如吗啡(morphine，化学式参见下式)、虎皮楠生物碱的核心骨架，同时也是一些潜在药物分子的核心骨架，例如，奥施康定(oxycontin，化学式参见下式)、u93385(抗焦虑、抗抑郁治疗药物，化学式参见下式)和sch39166(治疗精神分裂症、可卡因成瘾及肥胖症的药物，化学式参见下式)的核心骨架也采用2-氨基萘满衍生物。
2-氨基萘满衍生物是手性化合物，手性合成是合成科学中最具挑战性的方向之一。传统的手性合成方法一般采用不对称催化方法，需要多步转化，且收率较低(参见文献tetrahedron2010,66,8982；j.am.chem.soc.2018,140,1211)。
因此，本领域的技术人员希望能够改进2-氨基萘满衍生物的合成方法，获得合成效率更高、收率更高的合成方法。
技术实现要素：
鉴于相关技术的上述问题和/或其他问题，本发明一方面提供了一种2-氨基萘满衍生物的制备方法，其中，
所述制备方法包括合成如下式(a)所示的第一中间体的步骤；
所述第一中间体的化学式如下：
所述式(a)中的r1基团为8位取代的喹啉基或者2位取代的苯胺基；
合成所述第一中间体的步骤如下：
步骤(1)：以2-苯基丙烯酸为原料生成2-苯基丙烯酰氯；
步骤(2)：将步骤(1)获得的2-苯基丙烯酰氯与含有r1基团的导向化合物发生取代反应生成如式(a)所示的第一中间体；
若所述r1基团为8位取代的喹啉基，则所述导向化合物为8-氨基喹啉、5-甲氧基8-氨基喹啉或者5-氯8-氨基喹啉；若所述r1基团为2位取代的苯胺基，则所述导向化合物为2-噁唑啉苯胺或者2-甲硫基苯胺。
优选的，在所述步骤(1)中，所述原料2-苯基丙烯酸与氯化亚砜反应生成2-苯基丙烯酰氯。
优选的，在所述步骤(2)中，2-苯基丙烯酰氯与8-氨基喹啉反应生成下式(a1)的化合物；
优选的，所述制备方法包括从所述第一中间体合成如下式(b)所示的第二中间体的步骤；
所述第二中间体的化学式如下：
从所述第一中间体合成所述第二中间体的步骤如下：
步骤(3)：所述步骤(2)获得的第一中间体与硝基甲烷在第一催化剂的作用下发生迈克尔加成反应生成所述式(b)所示的第二中间体；
所述步骤(3)中，所述第一催化剂为奎宁方酰胺催化剂或奎宁硫脲催化剂。
优选的，在所述步骤(3)中，将所述步骤(2)获得的第一中间体与所述第一催化剂在室温下溶解在第一有机溶剂中，并维持在0℃以下的温度下加入硝基甲烷进行反应；所述第一有机溶剂为邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、甲苯、叔丁基苯、二氯甲烷、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种。
优选的，所述2-氨基萘满衍生物为如下式(i)所述化合物：
所述制备方法包括由所述第二中间体合成式(i)化合物的步骤：
步骤(4)：在所述步骤(3)获得的产物所述第二中间体中加入3-碘丙烯酸甲酯，在第二催化剂、添加剂和第二有机溶剂的存在下碳-氢键烯基化反应，之后再与khmds在15-冠醚-5的作用下发生环化反应得到下式(ia)化合物；
在所述步骤(4)中，所述第二催化剂为pdcl2、pd(mecn)2cl2、pd(oac)2或者pd(tfa)2中任意一种；所述添加剂为ag3po4、agtfa或agoac中任意一种；所述第二有机溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、叔丁基苯、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃或者2-甲基-2-丁醇中任意一种；
步骤(5)：将步骤(4)获得的式(ia)化合物在nicl2的催化作用下与nabh4反应，反应完成后，将萃取获得的有机相减压旋干后再溶于甲苯溶剂中，加热至100～150℃，回流反应得到所述式(i)化合物。
优选的，在所述步骤(5)中，在惰性气体氛围下，将步骤(4)获得的式(ia)化合物溶于甲醇溶剂中，冷却至0℃以下，然后加入所述nabh4和所述nicl2，进行超声处理，超声波频率为40-60hz；待反应完全，再加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，之后萃取有机相。
优选的，所述2-氨基萘满衍生物为如下式(ii)所述化合物：
所述制备方法包括由所述第二中间体合成式(ii)化合物的步骤：
步骤(6)：在所述步骤(3)的反应产物中加入(2e,4e)-5-碘-2,4-戊二烯酸甲酯，在第二催化剂、添加剂存在下发生碳-氢键烯基化反应，之后再与khmds在15-冠醚-5的作用下发生环化反应得到下式(iia)化合物；
在所述步骤(6)中，所述第二催化剂为pdcl2、pd(mecn)2cl2、pd(oac)2或者pd(tfa)2中任意一种；所述添加剂为ag3po4、agtfa或agoac中任意一种；所述第二有机溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、叔丁基苯、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃或者2-甲基-2-丁醇中任意一种；
步骤(7)：将步骤(6)获得的式(iia)化合物在nicl2的催化作用下，与nabh4反应后，反应完成后，将萃取获得的有机相减压旋干后再溶于甲苯溶剂中，并加入对甲苯磺酸，加热至100～150℃，并在对甲苯磺酸的催化作用下，回流反应得到所述式(ii)化合物。
优选的，在所述步骤(7)中，在惰性气体氛围下，将步骤(6)获得的式(iia)化合物溶于甲醇溶剂中，冷却至0℃以下，然后加入所述nabh4和所述nicl2，进行超声处理，超声波频率为40-60hz；待反应完全，再加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，之后萃取有机相。
本发明的方法，可以合成2-氨基萘满衍生物的核心骨架，并进一步获得药物分子u93385和sch39166的前体分子，具有较好的应用性；特别是一锅法的合成方法，实现了克级反应的放大，合成效率很高，收率很高，并且本发明的方法反应条件温和，产物的对映选择性较好，可控性较好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。
以下实施例中采用的仪器与试剂：
熔点仪：天津分析仪器厂ry-2型
红外光谱仪：brukervector22
核磁共振仪：bruckeravancedrx-400型
质谱仪：brukerdaltonicssolarix7.0teslafouriertransformioncyclotronresonance(ft-icr)；
旋光仪：autopolⅵ；
高效液相色谱仪：agilent1260，带四元泵，自动进样器和dad检测器；
柱层析填料：柱层析硅胶(200-300目)与硅藻土均为探索平台产品；层析硅胶板：hsgf254硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司产品；
石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等均为分析纯溶剂(探索平台公司)、邻二甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃均为超干溶剂(安耐吉公司)，硝基甲烷(95％，acros公司)，pdcl2(mecn)2、ag3po4、khmds(安耐吉公司)，手性奎宁方酰胺催化剂和奎宁硫脲催化剂(大赛璐公司)。
实施例1
合成第一中间体
步骤(1)：以2-苯基丙烯酸为原料生成2-苯基丙烯酰氯；
将:2-苯基丙烯酸(50mmol，7.4g)和氯化亚砜(55mmol，4.0ml)，以及催化剂dmf(n，n-二甲基甲酰胺，0.5ml)溶于溶剂二氯甲烷(100ml)中，并在室温下搅拌6h，然后回流反应2h。之后冷却至室温，将反应产物液体减压旋干后得到2-苯基丙烯酰氯的固体，将该固体溶于50ml二氯甲烷中。
步骤(2)：将步骤(1)获得的2-苯基丙烯酰氯与导向化合物发生取代反应生成第一中间体；
在本实施例中，导向化合物为8-氨基喹啉；
保持0℃的温度，向步骤(1)获得的2-苯基丙烯酰氯的二氯甲烷溶液中滴加入导向化合物8-氨基喹啉(0.9当量，6.5克)和三乙胺(1.5当量，10.4ml)，室温搅拌过夜，2-苯基丙烯酰氯与导向化合物8-氨基喹啉发生亲核取代反应，三乙胺能中和该反应产生的酸，使得反应更完全。
反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，再将所得固体混合物经柱层析分离，最终得到第一中间体(9.0g，产率66％)。
第一中间体的化学式如下：
在本实施例中，r1为8位取代的喹啉基，即第一中间体的具体化学式如下式(a1)所示：
实施例2
合成第二中间体
步骤(3)：所述步骤(2)获得的第一中间体与硝基甲烷在第一催化剂的作用下发生迈克尔加成反应生成下述式(b)所示的第二中间体；
在本实施例中，第一中间体为式(a1)所示的第一中间体，即实施例1的步骤(2)获得的式(a1)所示的第一中间体；在本实施例中，第一催化剂为奎宁方酰胺催化剂。
步骤(3)的具体操作如下：
将式(a1)所示的第一中间体(55mg，0.2mmol)和奎宁方酰胺催化剂(12.6mg，0.02mmol)溶于有机溶剂邻二甲苯(1.0ml)中，在0℃下搅拌10min，然后加入硝基甲烷(1.0ml)，保持0℃继续搅拌，进行迈克尔加成反应，获得的第二中间体。第二中间体的化学式如下式(b)所示：
实施例3
合成式(i)所示的2-氨基萘满衍生物
在本实施例中，采用下述步骤(4)和步骤(5)将实施例2所获得的式(b)所示的第二中间体合成下述式(i)所示的2-氨基萘满衍生物。
步骤(4)：在步骤(3)获得的产物所述第二中间体中加入3-碘丙烯酸甲酯，在第二催化剂、添加剂和第二有机溶剂的存在下发生碳-氢键烯基化反应，之后再与khmds在15-冠醚-5的作用下发生环化反应得到下述式(ia)所示化合物；
步骤(4)的具体操作如下：
采用薄层色谱监测上述实施例2中的步骤(3)的反应，待第一中间体与硝基甲烷反应完全后，加入3-碘丙烯酸甲酯(85mg，0.4mmol)，再加入第二催化剂pdcl2(3.6mg，0.02mmol)、添加剂ag3po4(168mg，0.4mmol)，室温下搅拌5min，然后在封管中保持在60℃下进行搅拌，式(b)所示的第二中间体与3-碘丙烯酸甲酯发生碳-氢键烯基化反应，搅拌24h后，冷却至0℃，加入khmds(六甲基二硅基胺基钾，0.04mmol)和15-冠醚-5(15-crown-5，0.06mmol)，在，在0℃下搅拌反应6h。
最后将反应液减压旋干，柱层析纯化得到白色固体，经鉴定，该白色固体为式(ia)化合物(68.7mg，得率82％)。
鉴定数据如下：
[α]20d+87.5(c1,chcl3,er96:4)；
hplc(daicelchiralpakad-h,hexane/i-proh＝90:10,1.0ml/min,230nm):tr(minor)＝34.4min,tr(major)＝54.7min；
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.16(s,1h),8.75-8.73(m,2h),8.17-8.14(m,1h),7.55-7.52(m,2h),7.46-7.43(m,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.33-7.24(m,3h),5.30-5.26(m,1h),4.23-4.14(m,2h),3.60(s,3h),3.00-2.86(m,3h),2.83-2.76(m,1h)。
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ171.4,171.1,148.3,138.4,136.3,135.5,133.9,132.1,129.0,128.8,128.3,127.8,127.8,127.2,122.1,121.7,116.6,83.5,51.9,45.6,39.7,38.4,28.0。
hrms:经计算获得分子式为c23h21n3o5，[m+h+]420.1559，分子量为420.1560。
经鉴定，步骤(4)所得白色固体的化学式如下：
步骤(5)：将步骤(4)获得的式(ia)化合物在nicl2的催化作用下与nabh4反应，反应完成后，将萃取获得的有机相减压旋干后再溶于甲苯溶剂中，加热至120℃，回流反应得到所述式(i)化合物。
步骤(5)的具体操作如下：
在氩气氛围下，将步骤(4)获得的式(ia)化合物(41.9mg)溶于甲醇(1.6ml)中，冷至0℃，然后加入nabh4(18.9mg)，以及nicl2(14.5mg)，进行超声处理(超声波频率为50hz)，在nicl2的催化作用下，式(ia)化合物与nabh4反应。超声处理1h后，再加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，1m盐酸酸化，水相乙酸乙酯洗两次，然后将水相用氨水碱化，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干。
将减压旋干获得的固体溶于甲苯(0.8ml)中，加热至120℃，回流反应24小时。冷至室温，减压旋干，经柱层析纯化得白色固体产物，经鉴定，该白色固体为下式(i)所示的2-氨基萘满衍生物(18.6mg，步骤(4)和步骤(5)的总得率为52％)。
鉴定数据如下：
[α]20d+69.4(c1,chcl3,er95:5).
hplc(daicelchiralpakad-h,hexane/i-proh＝50:50,1.0ml/min,230nm):tr(minor)＝5.9min,tr(major)＝6.9min.
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.03(s,1h),8.76-8.68(m,2h),8.16-8.13(m,1h),7.55-7.50(m,2h),7.45-7.41(m,1h),7.37-7.25(m,3h),7.15(d,j＝7.2hz,1h),6.17(s,1h),4.24(d,j＝8.0hz,1h),3.96-3.89(m,1h),3.26-3.16(m,1h),2.85-2.78(m,2h),2.54-2.47(m,1h),2.29-2.20(m,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ178.2,172.8,148.2,138.4,137.2,136.3,134.0,132.7,129.5,127.8,127.8,127.4,127.3,125.5,122.0,121.6,116.5,55.1,46.9,45.5,35.2,32.4.
hrms:经计算获得分子式为c25h27n3o3，[m+h+]358.1555，分子量为358.1555。
经鉴定，步骤(5)所得白色固体的化学式如下：
式(i)。
实施例4
合成式(ii)所示的2-氨基萘满衍生物
在本实施例中，采用下述步骤(6)和步骤(7)将实施例3所获得的式(b)所示的第二中间体合成下述式(ii)所示的2-氨基萘满衍生物。
步骤(6)：在所述步骤(3)的反应产物中加入(2e,4e)-5-碘-2,4-戊烯酸甲酯，在第二催化剂、添加剂和第二有机溶剂的存在下发生环化反应，之后再与khmds在15-冠醚-5的作用下得到下述式(iia)化合物；
步骤(6)的具体操作如下：
采用薄层色谱监测上述实施例2中的步骤(3)的反应，待第一中间体与硝基甲烷反应完全后，加(2e,4e)-5-碘-2,4-戊烯酸甲酯(95.2mg，0.4mmol)，再加入第二催化剂pdcl2(0.02mmol)、添加剂ag3po4(168mg，0.4mmol)，室温下搅拌5min，然后在封管中保持在60℃下进行搅拌，式(b)所示的第二中间体与(2e,4e)-5-碘-2,4-戊烯酸甲酯发生碳-氢键烯基化反应，搅拌24h后，冷却至0℃，加入khmds(六甲基二硅基胺基钾，0.04mmol)，并在15-冠醚-5(15-crown-5，0.06mmol)作用下发生环化反应，在0℃下搅拌反应6h。
最后将反应液减压旋干，柱层析纯化得到白色固体，经鉴定，该白色固体为式(iia)化合物(63.2mg，得率71％)。
鉴定数据如下：
[α]20d+50.8(c1,chcl3,er95:5).
hplc(daicelchiralpakad-h,hexane/i-proh＝90:10,1.0ml/min,230nm):tr(minor)＝32.8min,tr(major)＝72.6min.
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.03(s,1h),8.72-8.68(m,2h),8.16-8.14(m,1h),7.56-7.52(m,2h),7.45-7.42(m,1h),7.40-7.24(m,4h),5.88-5.81(m,1h),5.67-5.61(m,1h),5.19-5.13(m,1h),4.21-4.19(m,1h),4.13(t,j＝9.2hz,1h),3.69(s,3h),3.11(d,j＝6.8hz,2h),2.99-2.94(m,1h),2.72-2.64(m,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ171.6,170.9,148.3,138.5,136.3,135.1,133.8,132.1,131.3,129.7,129.4,128.4,128.1,127.8,127.8,127.2,122.2,121.7,116.6,85.0,51.9,47.2,46.7,37.5,30.2.
hrms:经计算获得分子式为c25h23n3o5，[m+h+]446.1716，分子量为446.1713。
经鉴定，步骤(6)所得白色固体的化学式如下：
步骤(7)：将步骤(6)获得的式(iia)化合物在nicl2的催化作用下，与nabh4反应后，反应完成后，将萃取获得的有机相减压旋干后再溶于甲苯溶剂中，并加入对甲苯磺酸，加热至120℃，并在对甲苯磺酸的催化作用下，回流反应得到所述式(ii)化合物。
在氩气氛围下，将步骤(6)获得的式(iia)化合物(44.5mg)溶于甲醇(1.6ml)中，冷至0℃，然后加入nabh4(18.9mg)，以及nicl2(14.5mg)，进行超声处理(超声波频率为53hz)；在nicl2的催化作用下，式(iia)化合物与nabh4反应。超声处理1h后，再加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，1m盐酸酸化，水相乙酸乙酯洗两次，然后将水相用氨水碱化，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干。
将减压旋干获得的固体溶于甲苯(0.8ml)中，加入对甲苯磺酸(1.7mg)，加热至120℃，在对甲苯磺酸的作用下，回流反应24小时。冷至室温，减压旋干，经柱层析纯化得黄色固体产物，经鉴定，该黄色固体为下式(ii)所示的2-氨基萘满衍生物(14.2mg，步骤(6)和步骤(7)的总得率为37％)。
鉴定数据如下：
[α]20d+306.0(c1,chcl3,er95.5:4.5).
hplc(daicelchiralpakad-h,hexane/i-proh＝50:50,1.0ml/min,230nm):tr(minor)＝21.6min,tr(major)＝11.0min.
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.94(s,1h),8.74-8.72(m,1h),8.58-8.56(m,1h),8.11-8.09(m,1h),7.53-7.48(m,2h),7.41-7.36(m,3h),7.33-7.28(m,2h),6.21(d,j＝3.2hz,1h),4.07-4.05(m,1h),3.87-3.81(m,1h),2.79-2.75(m,1h),2.69-2.65(m,1h),2.62-2.50(m,2h),2.43-2.39(m,1h),2.05-1.98(m,2h),1.88-1.80(m,1h),1.74-1.66(m,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3):δ177.5,171.5,148.2,139.8,138.6,136.1,133.9,132.1,130.0,128.8,128.3,127.8,127.2,126.7,121.9,121.6,116.3,51.9,48.2,46.2,39.0,36.3,31.9,24.2.
hrms:经计算获得分子式为c25h23n3o5，[m+h+]386.1869，分子量为386.1871。
经鉴定，步骤(7)所得黄色固体的化学式如下：
上述实施例3获得的式(i)所示的2-氨基萘满衍生物是药物u93385(抗焦虑、抗抑郁治疗药物)的前体分子；上述实施例4获得的式(ii)所示的2-氨基萘满衍生物是药物sch39166(治疗精神分裂症、可卡因成瘾及肥胖症的药物)的前体分子。
采用本发明的方法，可以合成2-氨基萘满衍生物的核心骨架，并进一步获得药物分子u93385和sch39166的前体分子，具有较好的应用性；特别是一锅法的合成方法，实现了克级反应的放大，合成效率很高，收率很高，并且本发明的方法反应条件温和，产物的对映选择性较好，可控性较好。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。