一种利用胆酸和花生酸为原料高效合成Aramchol的新工艺的制作方法

本发明涉及一种已知化合物的合成方法，具体地说是一种利用胆酸和花生酸为原料高效合成aramchol的新工艺，属于有机合成技术领域。

背景技术：

非酒精性脂肪肝(nafld)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，严重威胁着人类健康，在我国也是越来越受到重视的慢性肝脏疾病。到目前为止，市场上还在很缺乏能够有效治疗非酒精性脂肪肝炎的药物，临床上大量使用减肥药物(如奥利司他和西布曲明等)、调节脂代谢紊乱药物(如胰岛素增敏剂二甲双胍以及噻唑烷二酮类药物)以及护肝抗炎类药物(如维生素e，熊去氧胆酸等)等来治疗非酒精性脂肪肝病。而这些药物的治疗效果却并不理想，因此，对新型的更有效果的治疗非酒精性脂肪肝病的药物开发研究具有重要意义。

脂肪酸胆汁酸偶合物是近年来被开发的一类用于治疗非酒精性脂肪肝炎的化合物。脂肪酸胆汁酸偶合物(fattyacidbileacidconjugates，fabacs)是由饱和脂肪酸与胆酸衍生物偶联形成的一类全新结构的化合物，这种结构不但有胆酸的靶向传输、溶脂的性质，饱和脂肪酸片段还可以使fabacs在血液和淋巴循环中的浓度增高和半衰期延长，可减小主动脉窦损伤面积，有防止动脉粥样硬化形成的潜力。aramchol是以色列galmed公司开发的一种fabacs类脂肪肝治疗药物，是一种胆酸通过酰胺键与花生酸偶合相连的化合物，其化学名称为3β-花生酰氨基-7α,12α-二-羟基-5β-胆甾烷-24-酸(下式ⅰ)，目前已经进入ⅱ期临床研究，同时此药已经被证明具有治疗胆固醇型胆结石和动脉粥样硬化的潜力。2014年，以色列floragroup通过临床实验研究表明aramchol具有很高的安全性并且能显着降低nafld患者的肝脏脂肪含量。

aramchol原料药的合成制备方法在有关专利和论文中均有报道，主要都是以胆酸和二十烷酸(也称花生酸)为基本原料，经过多步反应得到，主要有以下两种路线：

路线1：先将胆酸与对甲苯磺酰氯反应，胆酸的3-位羟基生成相应的对苯磺酸酯，所得中间体再和叠氮化钠发生亲核取代反应生成相应的3-叠氮基胆酸，再经催化还原将叠氮基还原为氨基，最后与二十烷酰氯反应生成目标化合物aramchol。此合成路线反应步骤少，工艺路线短，操作较简单。但由于胆酸中的羧基和其他羟基也能与对甲苯磺酰氯反应，反应的选择性不好，导致副反应较多，中间体不易分离纯化，最终产物aramchol收率低，杂质含量高。为了使得中间体和产品更容易分离，减少副反应，有文献报道先将胆酸的羧基进行酯化反应保护，后续再脱保护处理。这种策略可以减少和羧基反应产生的副反应，也可以使反应中间体分离变得相对容易；但是胆酸的三个羟基依然裸露，与甲苯磺酰氯反应时有三个活性位点，对三个羟基选择性不高，依然有较多的副反应产生。

路线2：为了提升目标产物的收率，研究开发了9步反应合成路线。即先将胆酸的羧基进行甲酯化保护，然后使用乙酸酐将胆酸的三个羟基全部乙酰化保护，再在特定条件下选择性地脱除3-位羟基的乙酰保护基；再用对甲苯磺酰氯与胆酸的3-位羟基反应，活化的3-位羟基与叠氮化钠进行亲核取代，再经过加氢还原和酯水解脱除7-位和12-位羟基上的乙酰基保护，得到aramchol合成的关键中间体3-氨基胆酸甲酯，再经过酰胺化和酯水解反应，得到目标药物分子aramchol。

路线2的反应条件整体温和可控、安全可靠、重现性较好、副反应较少。但是该路线步骤太长，成本高，收率较低(以胆酸计aramchol总收率只有12.7％)。反应过程中物料难以循环，消耗大量的中间原料，原子利用率太低，环境污染较大。此路线只适合在实验室小批量合成，对于工业化大量制备受到限制。因此，开发一条安全可靠，绿色经济，高收率的合成aramchol的路线，具有非常重大的意义。

技术实现要素：

本发明针对上述现有技术的不足，提供了一种利用胆酸和花生酸为原料高效合成aramchol的新工艺。本发明合成aramchol反应步骤少，工艺路线短，副反应少，最终产品收率高，光学纯度>99％。

本发明利用胆酸和花生酸为原料高效合成aramchol的新工艺，采用胆酸(a)为原料，首先通过甲醇和胆酸分子的酯化反应生成胆酸甲酯(中间体b)；再采用特定结构的烷基苯磺酰氯，在叔胺类有机碱存在条件下，与胆酸甲酯反应，选择性地和胆酸分子的3-位羟基反应，合成关键中间体3α-o-烷基苯磺酰基胆酸甲酯(中间体c)；在相转移催化剂存在下，中间体c再与nan3发生亲核取代反应，生成3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯(中间体d)；再将所得中间体d通过pt/c催化加氢还原生成3β-氨基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯(中间体e)，再和花生酰氯反应得到3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯(中间体f)，再在合适条件下水解酯基，脱除甲酯保护即可得到目标产物aramchol。

本发明利用胆酸和花生酸为原料高效合成aramchol的新工艺，包括如下步骤：

步骤1：中间体b胆酸甲酯的合成

本步骤采用成熟的酯化反应将胆酸的羟基进行保护，室温条件下，以甲醇为溶剂，胆酸和缩合剂乙酰氯1:2反应6h，饱和nahco3洗涤两次即可得到高纯度的胆酸甲酯，具体制备过程参考文献(wessg,kramerw,bartmannw,etal.modifiedbileacids:preparationof7α,12α-dihydroxy-3β-and7α,12α-dihydroxy-3α-(2-hydroxyethoxy)-5β-cholanicacidandtheirbiologicalactivity[j].tetrahedronletters,1992,33(2):195-198.)

步骤2：中间体c3α-o-烷基苯磺酰基胆酸甲酯的合成

本步骤将具有特定结构的烷基苯磺酰氯置于有机溶剂中，在缚酸剂的存在下与胆酸甲酯的3-位羟基进行磺酰酯化反应，获得中间体c；

在中间体c的合成过程中，本发明选择的烷基苯磺酰氯具有特定结构，其进行磺酰酯化反应时空间位阻适宜，不宜过大，也不宜过小；空间位阻太大时，烷基苯磺酰氯难以和胆酸分子的羟基反应，过小则容易和胆酸的三个羟基都反应，达不到选择性反应的目的。所述烷基苯磺酰氯的结构如下：

在上述特定结构的烷基苯磺酰氯中，r1、r2、r3、r4为h或小体积烷基取代基，其中小体积烷基取代基指小于3个c的直链烷基，如-ch3、-ch2ch3等。r1、r2、r3、r4采用单取代或者双取代的取代形式，即r1、r2、r3、r4中的一个或两个为小体积烷基取代基，其他均为h，取代基优选在在磺酰氯的邻位或间位。如邻甲基苯磺酰氯、间甲基苯磺酰氯或2,4-二甲基苯磺酰氯等；优选邻甲基苯磺酰氯。

在上述特定结构的烷基苯磺酰氯中，对位上r5为h或大体积取代基，其中大体积取代基是指大于3个c的非直链烷基，如r5为叔丁基、叔戊基、异丁基或新戊基等；优选叔丁基或叔戊基。

当r5为大体积取代基时，r1、r2、r3、r4均为h。

在中间体c的合成过程中，反应溶剂选自石油醚、卤代烷烃、脂肪醇或脂肪醚等，优选石油醚(沸程为60℃-90℃)。所述卤代烷烃选自二氯乙烷、四氯化碳等，所述脂肪醚选自二氧六环、甲基叔丁基醚或二叔丁基醚等。

在中间体c的合成过程中，本发明选择特定的反应体系，以提高胆酸3-位羟基的高效选择性，选择大体积三级胺作为缚酸剂。三级胺选自二乙基苯基胺、二叔丁基苄基胺、三苯基胺、三叔丁基胺、吡啶、三丙胺、三异丙胺、n甲基氮杂环丁烷、n甲基氮杂环戊烷、n甲基哌啶、n，n二甲基环己胺、二甲基哌嗪或n,n二甲基苯胺等。高位阻三级胺缚酸剂优选芳基、烷基叔胺，如三叔丁基胺、二乙基苯基胺、二叔丁基苄基胺或三苯基胺等。

在中间体c的合成过程中，反应温度为20-120℃，优选60-80℃；反应时间为2-8h，优选4h。

在中间体c的合成过程中，胆酸甲酯与烷基苯磺酰氯的摩尔比为1：0.5-1:10，优选1:3-1:5。

在中间体c的合成路线示意如下：

步骤3：中间体d3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯的合成

取中间体c和nan3溶解在溶剂中，在相转移催化剂的存在下反应得到中间体d；

本步骤通过引入叠氮基再经还原获得氨基的方法来引入氨基，但是在中间体d的合成过程中，胆酸甲酯的3-c的手性必须发生反转，在已得到具有大体积烷基磺酰基取代的中间体b的基础上，我们通过筛选了如季铵盐相转移催化剂和特定溶剂，使得亲核试剂叠氮基只能从离去基团烷基苯磺酰氧基的反方向进攻手性3-c，保证产物3-叠氮基胆酸甲酯的3-c构型反转，最大限度保障最终产品aramchol的光学纯度和收率。

在中间体d的合成过程中，通过筛选的如季铵盐相转移催化剂和特定溶剂，使得亲核试剂叠氮基只能从离去基团烷基苯磺酰氧基的反方向进攻手性3-c，保证产物3-叠氮基胆酸甲酯的3-c构型反转，最大限度保障最终产品aramchol的光学纯度。

所述相转移催化剂为nh4cl、(nh4)2co3、nh4no3、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四叔丁基溴化铵、三乙基苯基氯化胺、三叔丁基苄基氯胺、三丁基苄基氯化铵、四苯基溴化铵、四苯基氯化铵、n-甲基吡啶盐酸盐中的一种或几种的任意组合。优选四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、四苯基氯化铵、三丁基苄基氯化铵中的一种或几种的组合。相转移催化剂添加的摩尔量为中间体c摩尔量的0.1％-1％。

在中间体d的合成过程中，反应温度为60-240℃，优选60-120℃；反应时间为2-30h，优选12-24h。

在中间体d的合成过程中，所述溶剂选自乙二醇、叔丁醇、四氢呋喃或dmf等，优选叔丁醇。

在中间体d的合成过程中，中间体c与nan3的摩尔比为1:1-1:10，优选1:1-1:2。

步骤4：中间体e3β-氨基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯的合成

以中间体d为原料，以甲醇为溶剂，10％的pt/c作为催化剂，再通入足量的氢气，室温条件下反应60h；反应结束后滤除催化剂，蒸去甲醇，可得白色粉末，色谱柱分离提纯得到中间体e。具体制备过程参考文献(porevs,aherng,kumarm,etal.designandsynthesisoffluconazole/bileacidconjugateusingclickreaction[j].tetrahedron,2006,62(48):11178-11186.)

步骤5：中间体f3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯的合成

本步骤采用廉价的花生酸先和socl2加热回流3h得到花生酰氯，减压蒸去socl2后，再将所得的产物溶解在二氯甲烷中，并缓慢滴加到溶有中间体e和2eq三乙胺的无水dmf溶液中，室温条件下反应12h；反应结束后加入二氯甲烷溶解，再依次用5％的稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，色谱柱分离提纯得到中间体f。具体制备过程参考文献(wessg,kramerw,bartmannw,etal.modifiedbileacids:preparationof7α,12α-dihydroxy-3β-and7α,12α-dihydroxy-3α-(2-hydroxyethoxy)-5β-cholanicacidandtheirbiologicalactivity[j].tetrahedronletters,1992,33(2):195-198.)

步骤6：目标产物的合成

本步骤采用酯的碱水解方式脱除f中间体上的酯基保护，得到目标产物。包括如下步骤：将中间体f溶解到甲醇溶液中，分三次共加入1.5eq的naoh，30℃条件下搅拌反应12h，反应结束后除去甲醇，加入蒸馏水溶解，搅拌均匀，调节ph为1-2，析出白色物质，再用乙酸乙酯萃取处理，蒸去溶剂，色谱柱分离提纯得到目标产物。具体制备过程参考文献(蓝竹，樊士勇，史卫国，etal.脂代谢调节药物花生酸-胆酸偶合物aramchol的合成[j].中国药学杂志,2013,48(11):920-923.)

本发明合成路线如下：

在中间体c的合成步骤中，利用3-位的羟基活性比其他两位强，空间位阻小的特性，选择具有空间位阻大的烷基取代苯磺酰氯和缚酸剂，高选择性与3-位的羟基反应，生成相应的3-苯磺酰酯胆酸，活化3-位羟基。

在中间体d(3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)的合成步骤中，3-c的构型发生了反转，这种发生构型翻转的亲核取代，其反应条件如溶剂体系、反应添加剂对反应中心碳原子的构型反转以及光学纯度控制起着重要的作用；本发明通过筛选溶剂体系和加入特定铵盐或有机胺作为催化剂，使得亲核试剂叠氮基只能从离去基团烷基苯磺酰氧基的反方向进攻手性3-c，保证产物3-叠氮基胆酸甲酯的3-c构型反转，实现3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯的高收率，高光学纯度合成。

本发明采用选择性活化胆酸3-位羟基的路线合成aramchol。运用具有特定结构的苯磺酰氯，即带有空间位阻较大的取代基的苯磺酰氯，以大空间阻碍的叔胺类为缚酸剂，通过对反应条件的控制，高效区位选择性与胆酸的3-位羟基反应，合成关键中间体3α-o-烷基苯磺酰基胆酸甲酯。在中间体3α-o-烷基苯磺酰基胆酸甲酯与叠氮化钠进行亲核取代反应步骤中，通过筛选铵盐和特定溶剂控制，使得亲核试剂叠氮基只能从离去基团烷基苯磺酰氧基的反方向进攻手性3-c，保证产物3-叠氮基胆酸甲酯的3-c构型反转，最大限度保障最终产品aramchol的光学纯度。

本发明的有益效果体现在：

1、实现对胆酸分子3-位羟基的选择性反应

在胆酸结构中3、7和12-位三个羟基均为六元环上的仲羟基，性质很相似，区别在于他们所处的空间环境有差异，所受空间阻力、范德华力、和氢键作用力有所不同。本发明综合考虑胆酸分子中3、7和12-位的三个羟基的电子效应和空间位阻差异，充分利用3-位的羟基活性比其他两位稍强，空间位阻小的特性，选择具有特定结构空间位阻大的烷基取代苯磺酰氯，结合大位阻叔胺作为缚酸剂，高选择性与3-位的羟基反应，生成相应的3-苯磺酰酯胆酸，活化3-位羟基；再通过叠氮化亲核取代、催化氢化还原和酰胺化反应，高收率和高选择性合成aramchol。

2、可实现高光学纯度的aramchol的高效合成

本发明选择空间位阻较大的对叔丁基苯磺酰氯等来活化胆酸的3-位羟基，生成3α-o-对叔丁基苯磺酰基胆酸甲酯，在其与叠氮化钠亲核取代反应过程中，叠氮基只能从离去基团烷基苯磺酰氧基反方向进攻手性3-c，保证产物3-叠氮基胆酸甲酯的3-c构型反转，为最终产物aramchol光学纯度控制奠定坚实基础。

3、本发明提供的方法无需进行大量的繁琐的基团保护和去保护过程，缩短了流程，提高产品总收率；同时可控制产品的立体构型，保障产品的光学纯度(光学纯度99.8％)，获得高质量的aramchol。

附图说明

图1是中间体d(3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)的红外测试光谱，可以看到在2050cm^-1处有明显吸收峰，完全符合叠氮基2000cm^-1-2300cm^-1位置出峰的特征，结合中间体d的核磁谱图判断，可以确定中间体d(3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)的结构。

具体实施方式

实施例1：

1、中间体b(胆酸甲酯)的合成

将10ml冷的乙酰氯缓慢滴加到冷的甲醇溶液中，在冰盐水浴条件下持续搅拌均匀，待温度回降后加入10g胆酸，持续搅拌30min，撤去冰浴，自然恢复到室温，持续反应12h。反应结束后用饱和nahco3溶液洗涤，抽滤后可得到白色固体产物b，液相色谱检测纯度>99％，收率99％，nmr确定其结构。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.94(s,1h),3.82(s,1h),3.64(s,3h),3.42(t,j＝10.8hz,1h),2.35(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.12(m,3h),2.03(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.96(d,j＝6.2hz,3h),0.88(s,3h),0.66(s,3h).

2、中间体c(3α-o-对叔丁基苯磺酰基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)的合成

冰浴条件下将1g中间体b溶解到10ml60-90的石油醚溶剂中，再加入二乙基苄基胺0.2g，搅拌混合均匀后，向其中加入2g对叔丁基苯磺酰氯，持续搅拌1h，撤去冰浴，30℃条件下反应3h。待反应结束后，加入20ml二氯甲烷混合均匀，加稀盐酸调节ph<7，再用饱和食盐水洗涤三次，分液，干燥，蒸去二氯甲烷，得白色固体，粗品用环己烷：乙酸乙酯＝5:1柱色谱分离，收率85％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,1h),3.83(d,j＝2.6hz,1h),3.66(s,3h),2.40–2.32(m,2h),2.28–2.01(m,2h),1.95–1.38(m,16h),1.35(s,9h),1.30–1.23(m,2h),1.12(ddd,j＝24.5,12.1,6.1hz,2h),0.97(d,j＝6.3hz,3h),0.86(s,3h),0.67(s,3h).

3、中间体d合成(3β-叠氮基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)

称取1g的中间体c和0.134g的四丁基溴化铵和0.45g的nan3溶解在15ml叔丁醇中，再加入0.1g的三乙胺，加热搅拌反应6h，反应温度为70℃。反应结束后，待反应液冷却到室温，加入30ml二氯甲烷混合均匀，饱和食盐水洗涤两次，干燥，蒸去二氯甲烷，石油醚:乙酸乙酯＝10：1柱层析分离，收率82％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.90(s,1h),3.82(s,1h),3.62(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.12(m,3h),2.03(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.67(s,3h).

4、中间体e合成(3β-氨基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)

取纯化后的中间体d1g溶解在20ml甲醇中，加入0.1g10％的pt/c催化剂，通入足量的氢气，室温条件下反应60h。反应结束后滤除催化剂，蒸去甲醇，得白色粉末，色谱柱分离提纯，收率95％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.94(s,1h),3.82(s,1h),3.63(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.12(m,3h),2.03(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.68(s,3h).

5、中间体f合成(3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基胆酸甲酯)

称0.5g花生酸加入到5ml的socl2中，加热回流3h，减压蒸去socl2，再将所得的产物溶解在5ml二氯甲烷中，并缓慢滴加到溶有1g中间体e和0.1g三乙胺的15ml的无水dmf溶液中，室温条件下反应12h。反应结束后加入20ml二氯甲烷溶解，再依次用5％的稀盐酸，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，色谱柱分离提纯，收率98％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.92(s,1h),3.83(s,1h),3.64(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.23–0.96(m，65h),0.93(d,j＝6.3hz,3h),0.88(s,3h),0.66(s,3h).

6、目标产物aramchol的合成(3β-花生酰胺基-7α，12α-二羟基-5-胆甾烷-24-酸)

称取1g的中间体f溶解到20ml的甲醇溶液中，分三次共加入1.5g的naoh，30℃条件下搅拌反应12h，反应结束后除去甲醇，加入蒸馏水溶解，搅拌均匀，调节ph为1-2，析出白色物质，再用乙酸乙酯萃取处理，蒸去溶剂，色谱柱分离提纯，收率97.8％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.90(s,1h),3.82(s,1h),,3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–0.98(m，65h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.67(s,3h).

实施例2：

中间体b合成同实施例1；

中间体c合成：取2gb(胆酸甲酯)溶解到25ml的四氯化碳中，并将所得溶液用盐水冰冰浴到零下，取1.9g间二甲基苯基磺酰氯溶解到7.5ml的吡啶溶液中，再将所得溶液缓慢滴加到b的吡啶溶液中，持续搅拌1h，撤去冰浴，40℃条件下反应4h。待反应结束后，调节ph，再用饱和食盐水洗涤三次，分液，干燥，蒸去溶剂，得白色固体，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝3:1柱色谱分离，收率75％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),4.37(ddd,j＝16.2,11.0,5.2hz,1h),3.97(s,1h),3.83(t,j＝13.2hz,1h),3.68(s,3h),2.54(dd,j＝25.2,13.1hz,2h),2.39(ddd,j＝16.0,14.8,11.0hz,2h),2.34(s,6h),2.31–2.12(m,3h).2.10–2.04(m,1h),1.97–1.25(m,22h),1.17–1.07(m,1h),0.97(t,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.68(s,3h).

中间体d-f合成以及终产物g的合成同实施例1。

实施例3：

中间体b合成同实施例1；

中间体c合成：取2gb(胆酸甲酯)和0.5g三乙胺溶解到20ml的二氯乙烷溶液中，并将所得溶液用盐水冰冰浴到零下，取1.7g对叔丁基苯磺酰氯溶解到5ml的二氯乙烷溶液中，再将所得溶液缓慢滴加到b的二氯甲烷溶液中，30℃条件下反应4h。待反应结束后，用饱和食盐水洗涤三次，分液，干燥，蒸去二氯乙烷，得白色固体，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝3:1柱色谱分离，收率50％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.52(d,j＝8.6hz,2h),3.96(s,1h),3.83(d,j＝2.6hz,1h),3.66(s,3h),2.40–2.32(m,2h),2.28–2.01(m,2h),1.95–1.38(m,16h),1.35(s,9h),1.30–1.23(m,2h),1.12(ddd,j＝24.5,12.1,6.1hz,2h),0.97(d,j＝6.3hz,3h),0.86(s,3h),0.67(s,3h).

中间体d-f合成以及终产物g的合成同实施例1。

实施例4：

中间体b合成同实施例1；

中间体c合成：取2gb(胆酸甲酯)和0.5g四丁基溴化铵溶解到20ml的1,4-二氧六环溶液中，并将所得溶液冰浴，取2g对叔戊基苯磺酰氯溶解到5ml的1,4-二氧六环溶液中，再将所得溶液缓慢滴加到b的1,4-二氧六环溶液中，持续搅拌1h，撤去冰浴，40℃条件下反应4h。待反应结束后，调节ph<7，再用饱和食盐水洗涤三次，分液，干燥，除去1,4-二氧六环，得白色固体，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝3:1柱色谱分离，收率65.5％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),4.37(ddd,j＝16.2,11.0,5.2hz,1h),3.97(s,1h),3.83(t,j＝13.2hz,1h),3.68(s,3h),2.54(dd,j＝25.2,13.1hz,2h),2.40(s,2h)2.39(ddd,j＝16.0,14.8,11.0hz,2h),,2.31–2.12(m,3h).2.10–2.04(m,1h),1.97–1.25(m,22h),1.17–1.07(m,1h),0.97(t,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.82(s,9h)0.68(s,3h).

中间体d-f合成以及终产物g的合成同实施例1。

实施例5：

中间体b和c的合成同实施例1；

称取1g的中间体c和0.134g的nh4cl和0.8g的tmsn3溶解在15ml无水dmf中，在加入0.1g的三乙胺，加热搅拌反应6h，反应温度为120℃。反应结束后，待反应液冷却到室温，加入30ml二氯甲烷混合均匀，饱和食盐水洗涤两次，干燥，蒸去二氯甲烷，石油醚:乙酸乙酯＝10：1柱层析分离，收率54％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.90(s,1h),3.82(s,1h),3.62(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.12(m,3h),2.03(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.67(s,3h).

中间体e-f合成以及终产物g的合成同实施例1。

实施例6：

中间体b和c的合成同实施例1；

称取1g的中间体c和0.2g的氯化铵铵和0.45g的nan3溶解在15ml叔丁醇中，在加入0.1g的四乙基溴化铵，加热搅拌反应12h，反应温度为65℃。反应结束后，待反应液冷却到室温，加入30ml二氯甲烷混合均匀，饱和食盐水洗涤两次，干燥，蒸去二氯甲烷，石油醚:乙酸乙酯＝10：1柱层析分离，收率74％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.90(s,1h),3.82(s,1h),3.62(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.12(m,3h),2.03(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.67(s,3h).

中间体e-f合成以及终产物g的合成同实施例1。

实施例7：

中间体b和c的合成同实施例1；

称取1g的中间体c和0.2g的n-甲基吡啶盐酸盐和0.45g的nan3溶解在15ml叔丁醇中，在加入0.1g的四乙基溴化铵，加热搅拌反应12h，反应温度为60℃。反应结束后，待反应液冷却到室温，加入30ml二氯甲烷混合均匀，饱和食盐水洗涤两次，干燥，蒸去二氯甲烷，石油醚:乙酸乙酯＝10：1柱层析分离，收率48％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ3.90(s,1h),3.82(s,1h),3.62(s,3h),3.40(t,j＝10.8hz,1h),2.34(ddd,j＝14.6,9.8,4.5hz,1h),2.26–2.12(m,3h),2.03(d,j＝8.5hz,1h),1.94–1.21(m,18h),1.09(ddd,j＝24.0,14.9,8.9hz,1h),0.95(d,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.67(s,3h).

中间体e-f合成以及终产物g的合成同实施例1。

实施例8：

中间体b合成同实施例1；

中间体c合成：取2gb(胆酸甲酯)溶解到20ml的吡啶中，并将所得溶液用盐水冰冰浴到零下，取1.9g间二甲基苯基磺酰氯溶解到7.5ml的吡啶溶液中，再将所得溶液缓慢滴加到b的吡啶溶液中，持续搅拌1h，撤去冰浴，50℃条件下反应4h。待反应结束后，调节ph，再用饱和食盐水洗涤三次，分液，干燥，蒸去溶剂，得白色固体，粗品用石油醚：乙酸乙酯＝3:1柱色谱分离，收率55％。

¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),4.37(ddd,j＝16.2,11.0,5.2hz,1h),3.97(s,1h),3.83(t,j＝13.2hz,1h),3.68(s,3h),2.54(dd,j＝25.2,13.1hz,2h),2.39(ddd,j＝16.0,14.8,11.0hz,2h),2.34(s,6h),2.31–2.12(m,3h).2.10–2.04(m,1h),1.97–1.25(m,22h),1.17–1.07(m,1h),0.97(t,j＝6.2hz,3h),0.87(s,3h),0.68(s,3h).

中间体d-f合成以及终产物g的合成同实施例1。