本发明涉及4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术：
4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯（pubchemid:545357）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
技术实现要素：
本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，两步较高收率合成4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有快速高效制备方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法，本发明包括2步：第一步，以化合物1和顺丁烯二酸二甲酯在四丁基碘化铵和氟化钾的作用下，二甲基亚砜作溶剂，反应生成化合物2；第二步，化合物2在甲醇作溶剂的条件下，经雷尼镍/h2催化氢化得到化合物3，即4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。反应式如下：
上述工艺中，第一步反应温度为25-40℃，反应时间为22小时；第二步反应温度为50℃，氢气压力为50psi,反应时间为12小时。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料4-硝基哌啶-1-羧酸叔丁酯，通过两步合成了4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将化合物1(100g,434.29mol)溶于二甲基亚砜(500ml)中25℃搅拌，然后加入四丁基碘化铵（160.41g,434.29mmol）和氟化钾（126.15g,2.17mol）。10分钟之后再加入顺丁烯二酸二甲酯（312.96g,2.17mol,272.14ml,）并将温度升至40℃反应22小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应完毕。向反应体系中加入水(2.5l),然后用叔丁基二甲基醚(500mlx5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比=5:1~10:1）得到黄色的油状化合物2(140.2g,374.48mmol)，收率为86%。
1chloroform-d,400mhz
δ4.17-3.97(m,2h),3.79(s,1h),3.74(s,3h),3.67(s,3h),3.36(dd,j=3.2,11.6hz,1h),2.88(dd,j=11.7,17.1hz,2h),2.68-2.41(m,4h),2.03(s,1h),1.93-1.82(m,1h),1.74(ddd,j=4.8,12.3,14.4hz,1h),1.47-1.42(m,9h)。
第二步：在氢化反应瓶中，将化合物2(14g,37.39mmol)溶入到甲醇(150ml)，然后加入雷尼镍（raneyni）(7g,81.70mmol)在50℃，50psi反应12小时。tlc(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1)显示反应完毕。将反应液加硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品，所得粗品用叔丁基二甲基醚打浆，过滤，滤饼干燥即可得到白色固体化合物3(9.92g,31.76mmol)，收率为84.9%。
1dmso-d6400mhz
δ8.44(s,1h),3.64(s,5h),3.06(brt,j=8.3hz,3h),2.71-2.58(m,1h),2.44-2.32(m,1h),1.85-1.72(m,1h),1.59-1.22(m,12h)。