制备吗啡烷化合物的方法与流程

本发明属于制药领域。它涉及基于吗啡烷化合物的中间体或最终活性物质(api)的制备。本发明涉及根据以下方案通过3-甲氧基吗啡烷化合物的o-脱甲基化来合成3-羟基吗啡烷化合物：

这些衍生物影响中枢神经系统的受体，因此可用作治疗疼痛和减轻药物成瘾患者心理依赖的药物。该领域最常用的吗啡烷衍生物包括例如羟考酮、羟吗啡酮、纳洛酮、纳曲酮和纳布啡。

背景技术：

如文献中所述，用于制备3-羟基吗啡烷衍生物的最常用的o-脱甲基化剂包括氢溴酸、三溴化硼和甲磺酸/甲硫氨酸系统。取决于吗啡烷化合物本身，这些脱甲基化的产率为30-80％。在文献tetrahedron,61,2005,7833-7863和synthesis1983,249-283中总结了文献中使用的脱烷基化剂。

国际申请wo2013050748a2描述了丁丙诺啡的制备；作者在较高温度下使用硫醇和强有机碱的混合物进行o-脱甲基化。以这种方式，作者以70-85％的产率获得了脱甲基化产物。

专利us4667037描述了在加入硼酸或各种无机盐下，使用hbr、hcl和hi进行o-脱烷基化。以这种方式，作者以65-85％的产率获得了相应的羟基衍生物。

专利cn103113378描述了通过羟考酮的o-脱甲基化来制备盐酸羟吗啡酮。作者描述了在酸性环境中使用氨基酸进行o-脱甲基化，从而以70-80％的产率获得了高纯度产物。

专利us5071985描述了在硫化物(甲硫氨酸)存在下通过用甲磺酸或三氟甲磺酸对3-甲氧基衍生物进行o-脱甲基化来制备吗啡烷衍生物。取决于起始吗啡烷，作者以60-90％的产率获得了产物。

上述方法的共同特征是在进行中的o-脱甲基化期间起始底物降解程度不同，这导致产物的产率和质量下降。

在这方面，使用三溴化硼(bbr3)似乎更有利，因为o-脱甲基化发生得更具选择性，纯度更高，产率更高。其优点在于该试剂在温和条件下的高反应性，这也排除了在强酸性或碱性环境中以及在较高温度下的o-脱甲基化。bbr3选择性地使甲基醚脱甲基化，同时不影响分子中存在的双键或酯基。脱甲基化通常在室温下在非质子溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、甲苯、戊烷等)中进行。反应混合物的处理包括用水水解和在调节ph后以碱的形式沉淀产物，或者在调节ph后将产物萃取至合适的溶剂中。取决于条件，使用这种方法可以70-98％的产率获得高质量产物。

国际申请wo9902529a1描述了通过在二氯甲烷中使用bbr3对3-甲氧基衍生物进行o-脱甲基化来制备纳曲酮。作者以98％的产率获得了产物。

国际申请wo2007/137785a2描述了通过在非质子溶剂中使用bbr3进行o-脱甲基化来制备吗啡烷衍生物。作者以60-90％的产率获得了产物。

国际申请wo2009/111162描述了通过在二氯甲烷中用bbr3对羟考酮进行o-脱甲基化来制备羟吗啡酮。作者着重研究了ph对中间体水解的影响。作者分离出粗碱形式的产物，产率为78％。

目前，该方法开始普遍寻求减少或消除氯化溶剂的使用，因此有必要在非卤化溶剂中测试上述o-脱甲基化过程。由于bbr3具有高反应性，因此只能使用惰性溶剂例如甲苯作为反应介质。如果根据标准反应方案使羟考酮碱与3.3当量的bbr3在甲苯中反应，则在室温下在23小时后，约10％的未反应羟考酮仍保留在反应混合物中。

使用bbr3的催化o-脱甲基化在文献中尚不得而知。在添加相催化剂的情况下用hbr进行o-脱甲基化是众所周知的。(landini,d.；montanari,f.；rolla,f.synthesis1978,771-773；brindabanc.r.；sanjayb.org.prep.proced.int.28,(4),1996,371-409)。

技术实现要素：

三溴化硼(bbr3)是甲基醚o-脱甲基化的最有利试剂之一。除了毒性和试剂的不良处理之外，现有技术方法的另一个缺点是在卤化溶剂中进行。如果使用与bbr3相容的非卤化溶剂，例如甲苯，则观察到较长的反应时间(有时长达68小时)以获得低于5％的原材料转化率，尤其是在底物于反应介质中不能很好地溶解的情况下。由于羟考酮碱在甲苯中的溶解度低，以及在整个反应过程中反应混合物均保持不均一的事实，因此研究了催化剂对反应的影响。令人惊讶地发现，通过添加催化剂，在不负面影响产率和产物质量的情况下加速了反应。相反，分离的产物含有较少的未反应底物。

本发明涉及在添加催化剂的情况下使用bbr3对吗啡烷化合物进行o-脱甲基化以及催化剂对反应速率的影响。

具体实施方式

本发明在所附权利要求书中定义。

由吗啡烷化合物(1)或其盐制备吗啡烷化合物(2)的方法按照以下方案进行：

其中吗啡烷化合物1和2中的r是氢、烃基或取代的烃基，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基，其中吗啡烷化合物1可以是下列化合物：4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基吗啡烷-6-酮(去甲羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟考酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳洛酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳曲酮)或4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(3-甲氧基纳布酮)，并且吗啡烷化合物2是4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮(去甲羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-甲基吗啡烷-6-酮(羟吗啡酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-乙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-丙基吗啡烷-6-酮或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-烯丙基吗啡烷-6-酮(纳洛酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丙基甲基吗啡烷-6-酮(纳曲酮)或4,5α-环氧-3,14-二羟基-17-环丁基甲基吗啡烷-6-酮(纳布酮)。式1的吗啡烷化合物或其盐与三溴化硼(bbr3)的反应在催化剂存在下，在非质子溶剂中进行，该非质子溶剂选自由以下各项组成的组：苯、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或其混合物。bbr3通常在5-15℃的降低温度下相对于吗啡烷化合物1过量加入混合物中，然后使反应混合物升温至室温。通常，将bbr3缓慢加入由吗啡烷化合物1和催化剂组成的反应混合物中。在某些情况下，可以在降低的温度下将化合物1和催化剂在非质子溶剂中的溶液加入bbr3在该溶剂中的溶液中。通常，使用相对于吗啡烷化合物1过量的试剂，该过量大于1摩尔当量，优选3-4摩尔当量。

所用的催化剂是无机碘化物或者具有下式的季亚胺或化合物：

所用的催化剂可以是例如碘化锂、碘化钠、碘化钾或者亚胺或化合物，其中y是n、p，并且r1是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，r2是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，r3是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，r4是氢、烃基或取代的烃基、芳基、环烷基，并且x是f、cl、br、i、硫酸根、亚硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸氢根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根。

相对于吗啡烷化合物1，催化剂的用量为0.1-1摩尔当量，优选0.3-0.5摩尔当量，其中优选使用四丁基氯化铵、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基碘化铵(tbai)、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵(teba)、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基碘化铵、十六烷基三乙基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵(ctab)、十六烷基三乙基碘化铵。

该反应在15-25℃的温度下进行4-15小时，然后通过在水性环境中水解进行处理。随后，在调节ph后，通过萃取至合适的溶剂中或通过使用无机碱(nh4oh、naoh或koh)从混合物沉淀粗碱，从水相分离产物2。

表1：羟吗啡酮(om)的制备、添加催化剂对羟考酮(oc)的o-脱甲基化速率的影响的比较

^*a5小时后转化率<1面积％

然后，通过向获得的吗啡烷化合物2的粗碱中加入相应的酸，可以将粗碱转化成相应的盐。为此，可以使用盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸等。

附图说明

图1显示了催化剂对通过bbr3的作用的羟考酮o-脱甲基化为羟吗啡酮的速率的影响。

实施例

所提供的实施例旨在说明本发明。

实施例1：通过在nai存在下羟考酮的o-脱甲基化来制备羟吗啡酮

称量羟考酮碱(5.0g)和碘化钠(0.5当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。23小时后，反应混合物中保留有2.0面积％的原材料。

将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。

实施例2：通过在ki存在下羟考酮的o-脱甲基化来制备羟吗啡酮

称量羟考酮碱(5.0g)和碘化钾(0.5当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。23小时后，反应混合物中保留有4.1面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。

实施例3：通过在tbai存在下羟考酮的o-脱甲基化来制备羟吗啡酮

称量羟考酮碱(5.0g)和tbai(0.5当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。8小时后，反应混合物中保留有3.8面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。

实施例4：通过在tbab存在下羟考酮的o-脱甲基化来制备羟吗啡酮

称量羟考酮碱(5.0g)和tbab(0.5当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.6当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。5小时后，反应混合物中保留有<1面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。

实施例5：通过在ctab存在下o-脱甲基化来制备羟吗啡酮

称量羟考酮碱(5.0g)和ctab(0.1当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.3当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。23小时后，反应混合物中保留有5.9面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。

实施例6：通过在teba存在下o-脱甲基化来制备羟吗啡酮

称量羟考酮碱(5.0g)和teba(0.3当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.6当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。8小时后，反应混合物中保留有小于5面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。

实施例7：通过在三丁基十六烷基溴化(thpb)存在下羟考酮的o-脱甲基化来制备羟吗啡酮

称量羟考酮碱(5.0g)和thpb(0.1当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(4.0当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。5小时后，反应混合物中保留有<1面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离羟吗啡酮。

实施例8：通过在四丁基溴化(tpb-br)存在下去甲羟考酮的o-脱甲基化来制备去甲羟吗啡酮

称量去甲羟考酮(5.0g)和tpb-br(0.8当量)，并加入氯苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.8当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。6小时后，反应混合物中保留有小于2面积％的原材料。将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离去甲羟吗啡酮。

实施例9：通过在tbab存在下3-甲氧基纳曲酮的o-脱甲基化来制备纳曲酮

称量3-甲氧基纳曲酮(5.0g)和tbab(0.1当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.1当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。3小时后，反应混合物中保留有小于1面积％的原材料。

将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离纳曲酮。

实施例10：通过在tbab存在下3-甲氧基纳洛酮的o-脱甲基化来制备纳洛酮

称量3-甲氧基纳洛酮(5.0g)和tbab(0.2当量)，并加入甲苯(75ml)，将悬浮的混合物冷却至0℃。在连续搅拌下，通过滴液漏斗在15分钟内滴加bbr3(3.2当量)。在添加期间，温度保持在5-15℃。添加后，使反应混合物升温至室温，并继续搅拌。3小时后，反应混合物中保留有小于1面积％的原材料。

将反应混合物用水水解，并在将ph调节至>7后，通过沉淀或萃取至有机溶剂中来分离纳洛酮。