通过光催化反应制备芳基磺酰基丙烯腈的方法与流程

本发明涉及由芳基磺酰基碘通过光催化反应制备芳基磺酰基丙烯腈的方法。该方法符合绿色化学原理，以便促进此类化合物的更加环境友好的制造工艺，是可规模化的，并且得到高产率的产品。

背景技术：

已发现含有乙烯基芳烃磺酰基部分的化合物作为抗帕金森氏病的潜在的神经保护剂，作为抗非洲昏睡病的抗锥虫剂，以及作为通过抑制分选酶srta亚型来抗金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)的手段(仅列举几种)在生物学上是令人感兴趣的。合成乙烯基芳烃磺酰基由于它们充当迈克尔受体的能力并且由于它们的多种环加成反应而令人感兴趣。

申请人最近还提交了一份公开了芳基磺酰基丙烯腈作为杀生物剂的多种用途的申请，这进一步增加了对大规模合成这类化合物的稳健方法的兴趣。

这些化合物的已知合成方法通常具有一个或多个缺点，这限制了它们在大规模合成所需化合物中的实用性。这些缺点包括导致低产率和延长的反应时间的低反应性、昂贵的起始原料、复杂的分离程序以及所用的有毒、挥发性和/或易燃溶剂。

为了能够进一步探索芳基磺酰基丙烯腈在许多应用领域中的有用性，需要适用于大规模合成这些化合物的简单且成本有效而又环境友好的方法。

技术实现要素：

根据本发明，令人惊讶地发现，由廉价的亚磺酸盐使用与合适的烯属化合物(诸如丙烯腈)的光催化自由基反应使用含有水的碳酸亚丙酯作为溶剂，可以很容易地合成芳基磺酰基丙烯腈。在该过程中不需要其他试剂，诸如金属催化剂，因此显著改善了整体原子经济性并减少了使用潜在环境有害的化学品。

本发明的一个方面是通过与合适的烯烃进行光催化自由基反应由芳基磺酰基碘制备根据通式(i)的化合物的方法，其中r1、r2和r3独立地代表氢原子；卤素原子；羟基；氨基；具有1至4个碳原子的卤代烷基或烷氧基；烷基氨基；烷基；羟烷基；或具有1至10个碳原子的酰胺基。在自由基反应中形成的中间体经过碱催化的碘化物的消除，以获得高产率的目标化合物。目标化合物的r-基团可以根据所述化合物(一种或多种)的所需用途而变化。

附图说明

图1示出了用于合成芳基磺酰基丙烯腈的反应方案。

图2示出了不同溶剂在以一锅法合成芳基磺酰基丙烯腈中的适用性的筛选结果。

图3示出了不同溶剂在合成(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈中的适用性的筛选结果。

图4示出了不同溶剂和反应温度在合成(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈中的适用性的筛选结果。

图5示出了在干燥和潮湿条件下合成(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈的筛选结果。

图6示出了在黑暗和环境光条件以及在可见光照射下合成(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈的筛选结果。

具体实施方式

如本文所用，可见光的表述是指波长在约390nm至约700nm之间的电磁辐射。

本文描述了用于制备芳基磺酰基丙烯腈的方法。该方法实现了将用作起始原料的芳基磺酰碘迅速转化为所需的芳基磺酰基丙烯腈。任选地，反应中使用的芳基磺酰基碘是分开合成的或原位产生的。令人惊奇地发现，通过使用可见光照射和向反应中使用的有机溶剂中添加水，大大提高了反应速度和转化率。

先前报道的乙烯基芳烃磺酰基化合物的合成均具有各种缺点，这限制了这些方法在将生产规模扩大到工业规模时的实用性。

一个主要问题在于由于多种原因而被禁止使用或不建议使用的溶剂。先前公开的乙烯基芳烃磺酰基化合物的合成中使用的溶剂包括二氯甲烷(对环境有害，易挥发)、二乙醚(有害，形成爆炸性过氧化物，易挥发，极易燃)、n,n-二甲基甲酰胺(有毒)、乙酸乙酯(有害，易挥发，易燃)和乙腈(轻微毒性，易挥发，可用性方面的间歇性问题，易燃，昂贵)。

在某些情况下，在已知方法中使用的某些起始原料要么不能以批量和/或实验室规模在商业上获得，要么太昂贵以至于无法实际使用。因此，需要开发一种简单、经济、可规模化且环境友好的方法来合成乙烯基芳烃磺酰基化合物。

在本公开中，示出了可以由相应的碘化物利用光催化有效地合成式(i)的芳基磺酰基丙烯腈。与传统的合成方法相比，这得到了短的反应时间，不需要施加外部加热，良好的转化率，改善的杂质分布以及使用环境友好溶剂的能力。

在本发明的一种实施方式中，r1、r2和r3独立地代表氢原子；卤素原子；羟基；氨基；具有1至4个碳原子的卤代烷基或烷氧基；烷基氨基；烷基；羟烷基；或具有1至10个碳原子的酰胺基。

在本发明的另一种实施方式中，r1代表甲基；乙基，丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；正丁氧基；或叔丁氧基；并且r2和r3独立地代表氢原子；甲基；乙基，丙基；丁基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；正丁氧基；叔丁氧基。

在本发明的优选实施方式中，r1代表在4-位的甲基，且r2和r3两者均代表氢。

在本发明的一种实施方式中，使用的有机溶剂是极性非质子溶剂，优选乙酸乙酯、丙酮、碳酸亚丙酯或2-甲基四氢呋喃，或其任何混合物，更优选2-甲基四氢呋喃、碳酸亚丙酯，或其任何混合物，并且最优选碳酸亚丙酯。

在本发明的另一种优选实施方式中，所使用的有机极性非质子溶剂是碳酸亚丙酯，向其中添加水的量为0.1至20％(v/v)，优选3至10％(v/v)，最优选5％(v/v)。

在本发明的一种实施方式中，反应是通过用外部光源，优选用可见光(大约390至700nm)进行照射来活化的。

本发明能够以短的反应时间完成反应。在本发明的一种实施方式中，形成芳基磺酰基丙烯腈化合物所需的反应时间小于24小时，优选小于4小时，最优选一小时或更短。

本发明能够在低反应温度下完成反应。在本发明的一种实施方式中，反应进行的温度为75℃或更低，优选50℃或更低，最优选温度为0至25℃。

在本发明的一种实施方式中，反应在间歇式反应器或连续流动反应器中进行。基于本文公开的方法的合成可以在间歇式反应器或连续流动式反应器中应用。流动反应器装置的使用增加了照射反应混合物的整个体积的能力，进一步加快了转化速度，相比于间歇式反应器，在其中由于光在溶液中的穿透有限，在任何给定时间点，只有小部分反应混合物被照射。为了至少部分地克服该限制，间歇式反应器需要对反应混合物进行强烈搅拌。

在反应的一种实施方式中，消除步骤是使用碱进行的，该碱优选地选自包括无机碱或有机碱的组。在另一种实施方式中，该碱是碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、三甲胺、二乙胺、乙酸钠、哌啶、吡啶或其混合物，优选三乙胺或碳酸氢钠。

当与先前使用的方法相比时，由可见光引发的自由基反应产生杂质分布改善的产物混合物，包括较高比例的(e)与(z)异构体。这既简化了纯化，又提高了所需产品的整体产率。在本发明的一种实施方式中，产物中存在的双键基本上为纯(e)取向。

在本发明的一种实施方式中，所用的芳基磺酰基碘是在原位有效产生的，得到了简化整个制备过程的用于制备芳基磺酰基丙烯腈的一锅法。

在图1所示的反应方案中概述的芳基磺酰基丙烯腈的合成包括两个可区分的反应步骤。第一步骤是将芳基磺酰基碘中的弱s-i键均裂以形成芳基磺酰基自由基和碘自由基，然后芳基磺酰基自由基进攻烯属化合物的β-位。该第一步骤是通过将碘自由基添加至来自先前步骤的亚乙烯基芳基磺酰自由基上而完成的，所产生的碘化物足够稳定，可以通过常规方法进行分离、纯化和分析。

通过用可见光照射以引发自由基反应，反应速度显著提高；附加的优势是，当被光激活时，该反应还会产生更高的最终转化率。通过向反应混合物中添加少量水也可以实现类似的增强。

该合成是通过消除来完成的，其中将先前形成的碘化物用合适的碱进行处理以产生所需的芳基磺酰基丙烯腈。该碱可以是有机碱或无机碱，诸如碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、三甲胺、二乙胺、乙酸钠、哌啶、吡啶或其混合物，优选三乙胺或碳酸氢钠。

在本发明的一种实施方式中，在均裂反应之前(例如8h之前)制备芳基磺酰基碘以防止芳基磺酰基碘分解。可以通过修改自由f.whitmore(jacs,1950,72(2),1017-1020)公开的方法，在含有约22％(w/w)水的乙醇中，由相应的芳基亚磺酸钠和元素碘制备芳基磺酰基碘。通过将一些碘(通常仅溶于非极性溶剂中)转移到水相中并且从而使其与亚磺酸盐(仅溶于水)反应，乙醇的添加有助于加快反应速度。如果添加的乙醇的量保持在相对较低的水平，则芳基磺酰基碘将从反应混合物中沉淀出来，并然后可以通过简单的过滤进行收集。过滤出产物后，然后可以将其在高真空下进行干燥。以这种方式制备的碘化物将在日光和大气条件的影响下分解，并因此需要尽快使用，以避免最终反应被分解产物和/或有害副产物污染。

在本发明的另一种实施方式中，芳基磺酰基碘是在原位有效制备的，得到了用于合成芳基磺酰基丙烯腈的一锅法。在这种方法中，将起始原料在乙酸乙酯(etoac)中混合在一起并进行回流。在将反应混合物冷却后，添加合适的碱，并将所得混合物进行短暂回流。这允许在洗涤过程之后分离所需的产物。所需的产物((e)-烯烃)可以从etoac/己烷中结晶，而不需要的(z)-异构体保留在溶液中。

实验部分

下面借助于实施例描述本发明。给出实施例仅用于说明目的，并且它们不限制本发明的范围。

分析方法：

在brukeravancedpx400系统上在cdcl3中记录¹h-和¹³c-nmr谱。

hplc分析是在agilent1100系列hplc上以反相模式使用kinetexevoc185μm4.6×150mm柱进行的。所使用的流动相是h2o中0.1％v/v的h3po4和乙腈。

用于筛选反应条件的一般程序：

筛选反应是使用radleycarousel12plus反应站进行的。将溶剂(20ml)装入40ml管中，然后加入丙烯腈(5mmol，0.33ml)。

如果详细说明：将水添加到混合物中(有机溶剂的5体积％)。

在恒定搅拌下，添加对甲苯磺酰碘(1当量)。将反应混合物调整至目标温度。

如果详细说明：根据筛选规范进行混合物的照射。

除非另有说明，否则将反应混合物搅拌至少24h，并通过采集定期的hplc样品进行监测。

实施例

实施例1：一锅法途径

将对甲苯亚磺酸钠(1.3当量，24.05g)悬浮于etoac(300ml)中。添加丙烯腈(100mmol，6.55ml)和碘(1.3当量，33.00g)。将反应混合物回流1h。将混合物冷却至40℃，并添加naoac(1当量，8.20g)。将混合物回流15min，然后将其冷却至室温。通过添加na2s2o3(0.1当量，450ml)将反应淬灭。用饱和nahco3水溶液(100ml)和盐水(2×100ml)洗涤有机相。有机层经na2so4进行干燥并浓缩，得到8.65g略微黄色的白色固体(42％)。将粗混合物从etoac和己烷中重结晶几次，得到4.03g(20％)白色固体，被鉴定为目标产物的e-异构体。通过纯化上清液得到0.61g(3％)的白色固体，获得z-异构体。

(e)-3-(对甲苯基)磺酰基丙-2-烯腈：

¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ7.81–7.75(m,2h),7.44–7.37(m,2h),7.21(d,j＝15.7hz,1h),6.51(d,j＝15.7hz,1h),2.48(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ149.36,146.55,134.22,130.60,128.59,113.41,110.12,21.80。

(z)-3-(对甲苯基)磺酰基丙-2-烯腈：

¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ7.92–7.86(m,2h),7.45–7.38(m,2h),7.08(d,j＝11.3hz,1h),6.03(d,j＝11.3hz,1h),2.48(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ148.52,146.58,135.02,130.42,128.63,111.99,108.12,21.82。

对比例1：筛选用于一锅法反应的有机溶剂：

反应根据一般程序进行，在75℃下使用乙酸乙酯(etoac)、碳酸丙二酯(pc)、2-甲基四氢呋喃(me-thf)和乙腈(mecn)进行筛选，并且在将起始原料转化为产物之后进行hplc。

图2中示出的筛选结果表明，对于etoac(48％的转化率)、pc(45％)和me-thf(55％)的结果非常相似。丙酮(37％)明显比其他溶剂更差。

对比例2：使用水作为溶剂的一锅法合成

将对甲苯亚磺酸钠(1.2当量，1.07g)溶解于水(20ml)中。添加碘(1.2当量，1.52g)，未发生反应。添加丙烯腈(5mmol，0.33ml)，并将混合物在室温下快速搅拌。碘逐渐溶解并形成黄色沉淀。继续搅拌2小时。添加na2s2o3溶液(10w-％，20ml)，并使混合物脱色。通过使用布氏漏斗过滤来分离沉淀。通过¹hnmr分析该黄色固体，表明其为对甲苯亚磺酰碘。

实施例2：筛选用于合成(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈的溶剂：

筛选如用于一锅法反应的相同的溶剂。所使用的反应温度为75℃，并且通过hplc进行结果分析。

溶剂筛选的结果在图3中示出。在该筛选中，发现pc和me-thf的转化率最佳，分别为约93％和88％。etoac和丙酮显示出明显较低的转化率(分别为约58％和36％)。还值得注意的是，尤其是在pc和me-thf中的反应显示出比相应的一锅法反应明显更低量的(z)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈。

实施例3：筛选用于合成(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈的反应温度：

在75℃、50℃和25℃下，在pc和me-thf(根据对比例3的两种最佳溶剂)中筛选反应温度对转化率和反应速度的影响。在图4中总结了筛选温度的结果。

另外，在5℃下在pc中对反应进行了研究，表明在该温度下反应极其缓慢。

反应温度的筛选表明，当在pc中于25℃进行反应时，反应速度和最终转化率均最高。完整的筛选结果在图4中示出。

实施例4：筛选水分对(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈合成的影响：

通过在完全干燥的条件下以及向溶剂中添加5％(v/v)的水进行反应来研究水分对反应速率和总转化率的影响。对于干燥条件下的实验，在反应之前将pc经分子筛进行干燥。

图5示出了干燥反应和潮湿反应的结果。从这些结果可以看出，添加的水分提高了反应速度和获得的最终转化率两者。

实施例5：使用活化光合成(e)-2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈

为了研究光对均裂反应的影响，在完全黑暗、环境光和可见光照射下对反应条件进行筛选。所有实验均在25℃下在添加了5％(v/v)水的碳酸亚丙酯中进行。

图6示出了使用可见光照射来活化反应的明显优势。当使用可见光活化时，反应在大约1h内完成，环境光条件导致反应明显减慢，而黑暗导致反应速度相当缓慢。

实施例6：对甲苯磺酰碘的合成

将对甲苯亚磺酸钠(1.05当量)溶解在250ml蒸馏水中。在2分钟内将50ml碘(25mmol)的乙醇溶液缓慢添加到剧烈搅拌的对甲苯亚磺酸钠溶液中。在添加后立即开始形成沉淀。将得到的浆料搅拌额外3分钟，并真空过滤到布氏漏斗中。在过滤过程中用蒸馏水洗涤沉淀，并在空气流下在滤纸上干燥。如果需要，在箔密封的瓶子中通过高真空除去残留的水，得到6.83g(97％)黄色粉末。该产物在uv-可见光辐射下并甚至在室温下歧化，并且应尽可能快地用于后续合成。

表征：¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ7.78–7.73(m,1h),7.36–7.32(m,1h),1.57(s,1h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ147.56,146.30,129.71,125.46,21.82.mp87-92℃(分解)(lit.90℃(分解))。

实施例7：2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈的合成：

将丙烯腈(5mmol，0.33ml)溶解在20ml碳酸亚丙酯中，添加5％(v/v)的水，并将混合物在25℃下搅拌。添加1当量(1.41g)对甲苯亚磺酰碘，并将反应在来自基于20wled管芯的光源以5min间隔脉冲的可见光下于25℃下保持1小时。

将反应混合物用硫代硫酸钠溶液(10w-％，20ml)和大量的水洗涤，以沉淀出产物为白色固体。将固体收集在布氏漏斗中，用过量的空气流进行干燥，并在高真空下除去残留的水，得到白色粉末，平均分离产率为0.91g(88％)。

表征：hrms(esi,m/z):[m+k]⁺＝373.9140,[m+mecn+na]⁺＝398.9670,[2m+na]⁺＝692.8896.¹hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ7.86–7.81(m,2h),7.44–7.40(m,2h),4.62(dd,j＝11.0,4.1hz,1h),3.90(dd,j＝14.5,11.0hz,1h),3.69(dd,j＝14.5,4.1hz,1h),2.48(s,3h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ146.45,134.61,130.49,128.57,116.84,62.14,21.82.mp144-146℃(分解)(lit.150-152℃(分解))。

实施例8：消除碘化物以形成(e)-3-甲苯磺酰基丙烯腈

根据实施例7进行2-碘-3-甲苯磺酰基丙腈的形成。当丙烯腈与对甲苯亚磺酰碘之间的反应完成时，添加2当量三乙胺，并将混合物搅拌15min。通过添加na2s2o3水溶液(10摩尔％，25ml)淬灭反应。用水(3×30ml)洗涤有机相以沉淀产物。将固体收集在布氏漏斗中，用过量的空气流进行干燥，并在高真空下除去残留的水，得到灰白色粉末，平均分离产率为80％。