本发明涉及新型的孢囊菌酰胺衍生物，以及其用于治疗或预防细菌感染的用途。
孢囊菌酰胺(cystobactamides)是一种从粘细菌深棕色孢囊杆菌(cystobactervelatus)(mcy8071；内部名称：深棕色孢囊杆菌(cystobacterferrugineus))中分离出的新天然产物。孢囊菌酰胺表现出良好的抗菌活性(特别是对于选定的革兰氏阴性菌，例如大肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等)，并且对革兰氏阳性菌具有广谱的活性。在wo2015/003816、wo2016/082934、德国应用化学国际版(angew.chem.int.ed.),2014,53,14605–14609(doi:10.1002/anie.201409964)、德国应用化学国际版,2017,56(doi:10.1002/anie.201705913)，以及在合成快报(synlett)2015,26(09),1175-1178(doi:10.1055/s-0034-1380509)中描述了孢囊菌酰胺类。
白纹黄单胞菌毒素(albicidin)是由具有抗菌活性的白纹黄单孢菌(xanthomonasalbilineans)生产的天然产物。wo2014/125075中描述了白纹黄单胞菌毒素和其衍生物。
本发明提供了式(ib)化合物：
其中，
r1为氢原子或式-c1-6烷基基团；
r2为氢原子、oh基团或式-o-c1-6烷基基团；
a为炔基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所述的所有基团可任选地被取代；
q为式-c(＝o)-nh-基团，其中，nh-基团键合至带有r2的苯基基团，或任选取代的含5个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团，或任选取代的含5个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团，或式-co-杂芳基基团，其中，所述杂芳基基团为任选取代且包含5个选自o、s、n和c的环原子；
ar为亚苯基基团，或亚萘基基团，或含5或6至10个选自o、s、n和c的环原子的杂亚芳基(heteroarylene)基团，或c3-7环烷基基团，或含3至7个选自c、o、s和n的环原子的杂环烷基基团，或c2-4炔基基团；所有所述基团可任选地被取代；
ar1为亚苯基基团，或亚萘基基团，或含5或6至10个选自o、s、n和c的环原子的杂亚芳基基团，或c3-7环烷基基团，或含3至7个选自c、o、s和n的环原子的杂环烷基基团，或c2-4炔基基团；所有所述基团可任选地被取代；
e为键或式-c≡c-基团，或含5个选自o、s、n和c(优选c和n)的环原子的杂亚芳基基团，或式-l-c(＝o)-nh-*、-c(＝o)-nh-(ch2)m-*、-so2-nh-(ch2)m-*、-l-so2-nh-*或-n＝n-基团，其中，*表示连接至ar基团的点，和其中，l为键，或-nh-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基，或含1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和n的杂原子的杂亚烷基基团，和其中，m为1至4的整数；
g为苯基基团，或含5或6至10个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团；所有所述基团可为未取代的或被1、2、3、4或5个基团r6所取代的；
所述基团r6各自独立地选自：卤素原子、no2、n3、oh、nh2、sh、cn或烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基基团，所有所述基团可任选地被取代；或两个基团r6通过亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接在一起，所述的所有基团可任选地被取代；
r7为氢原子、oh基团、nh2基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团或–o-c(＝o)-c1-6烷基基团；和
r8为oh基团、sh基团、cn基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团、–s-c1-6烷基基团、苯基基团、4-羟苯基基团或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团，或式–c(＝o)-n(r9)-r10基团；或
r7和r8以及与其键合的碳原子为任选取代的c3-7环烷基基团或任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
r9为氢原子或c1-6烷基基团；和
r10为氢原子、c1-6烷基基团或c3-7环烷基基团；或
r9和r10以及与其键合的氮原子为任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
较佳地，ar1为任选取代的亚苯基；更佳地，任选取代的1,4-亚苯基。
此外更佳地，ar1为未取代的。
根据一个较佳实施方案，本发明提供了式(i)化合物：
其中，
r1为氢原子或式-c1-6烷基基团；
r2为氢原子、oh基团或式-o-c1-6烷基基团；
a为炔基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所述的所有基团可任选地被取代；
q为式-c(＝o)-nh-基团，其中，nh基团键合至带有r2的苯基基团，或任选取代的含5个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团，或任选取代的含5个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团，或式-co-杂芳基基团，其中，所述杂芳基基团为任选取代且包含5个选自o、s、n和c的环原子；
ar为亚苯基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂亚芳基基团，或c3-7环烷基基团，或含3至7个选自c、o、s和n的环原子的杂环烷基基团，或c2-4炔基基团；所有所述基团可任选地被取代；
e为键或式-c≡c-基团，或含5个选自o、s、n和c(优选地为c和n)的环原子的杂亚芳基基团，或式-l-c(＝o)-nh-*、-c(＝o)-nh-(ch2)m-*、-so2-nh-(ch2)m-*、-l-so2-nh-*或-n＝n-基团，其中，*表示连接至基团ar的点，和其中，l为键，或-nh-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基，或含1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和n的杂原子的杂亚烷基基团，和其中，m为1至4的整数；
g为苯基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团；所有所述基团可为未取代的或被1、2、3、4或5个基团r6所取代的；
基团r6各自独立地选自：卤素原子、no2、n3、oh、nh2、sh、cn或烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基基团，所有所述基团可任选地被取代；或两个基团r6通过亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接在一起，所有所述基团可任选地被取代；
r7为氢原子、oh基团、nh2基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团或–o-c(＝o)-c1-6烷基基团；和
r8为oh基团、sh基团、cn基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团、–s-c1-6烷基基团、苯基基团、4-羟苯基基团，或式–c(＝o)-n(r9)-r10基团；或
r7和r8以及与其键合的碳原子为任选取代的c3-7环烷基基团或任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
r9为氢原子或c1-6烷基基团；和
r10为氢原子、c1-6烷基基团或c3-7环烷基基团；或
r9和r10以及与其键合的氮原子为任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
较佳地，e为-l-c(＝o)-nh-*、-c(＝o)-nh-(ch2)m-*、-so2-nh-(ch2)m-*、-l-so2-nh-*或-n＝n-基团，其中，*表示连接至基团ar的点，和其中，l为键，或-nh-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基，或含1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和n的杂原子的杂亚烷基基团，和其中，m为1至4的整数；
根据一个更佳实施方案中，本发明提供了式(i)化合物，其中，
r1为氢原子或式-c1-6烷基基团；
r2为氢原子、oh基团或式-o-c1-6烷基基团；
a为炔基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所有所述基团可任选地被取代；
q为式-c(＝o)-nh-基团，其中，nh-基团键合至带有r2的苯基基团，或任选取代的含5个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团，或任选取代的含5个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团；
ar为亚苯基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂亚芳基基团；所有所述基团可任选地被取代；
e为-l-c(＝o)-nh-*、-c(＝o)-nh-(ch2)m-*、-so2-nh-(ch2)m-*、-l-so2-nh-*或-n＝n-基团，其中，*表示连接至基团ar的点，和其中，l为键，或-nh-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基，或含1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和n的杂原子的杂亚烷基基团，和其中，m为1至4的整数；
g为苯基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团；所有所述基团可为未取代的或被1、2、3、4或5个基团r6所取代的；
基团r6各自独立地选自：卤素原子、no2、n3、oh、nh2、sh、cn或烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基基团，所有所述基团可任选地被取代；或两个基团r6通过亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接在一起，所有所述基团可任选地被取代；
r7为氢原子、oh基团、nh2基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团或–o-c(＝o)-c1-6烷基基团；和
r8为oh基团、sh基团、cn基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团、–s-c1-6烷基基团、苯基基团、4-羟苯基基团，或式–c(＝o)-n(r9)-r10基团；或
r7和r8以及与其键合的碳原子为任选取代的c3-7环烷基基团或任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
r9为氢原子或c1-6烷基基团；和
r10为氢原子、c1-6烷基基团或c3-7环烷基基团；或
r9和r10以及与其键合的氮原子为任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
较佳地，q为式-c(＝o)-nh-基团，其中，nh-基团键合至带有r2的苯基。
更佳地，q为任选取代的含5个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团。
此外更佳地，q选自下组：
其中，r11为氢原子或烷基基团(例如ch3和cf3)或芳基基团，和r12为氢原子或烷基基团(例如ch3和cf3)或芳基基团。较佳地，这些较佳基团q的氮原子键合至带有r2的苯基。
特别优选地，r11为氢原子。
根据一个较佳实施方案，本发明提供了式(ia)化合物：
其中，
r1为氢原子或式-c1-6烷基基团；
r2为氢原子、oh基团或式-o-c1-6烷基基团；
a为炔基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，所有所述基团可任选地被取代；
ar为亚苯基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂亚芳基基团；所有所述基团可任选地被取代；
e为式-l-c(＝o)-nh-*、-c(＝o)-nh-(ch2)m-*、-so2-nh-(ch2)m-*、-l-so2-nh-*或-n＝n-基团，其中，*表示连接至基团ar的点，和其中，l为键，或-nh-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基，或含1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和n的杂原子的杂亚烷基基团，和其中，m为1至4的整数；
g为苯基基团，或含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基基团；所有所述基团可为未取代的或被1、2、3、4或5个基团r6所取代的；
所述基团r6各自独立地选自：卤素原子、no2、n3、oh、nh2、sh、cn或烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基基团，所有所述基团可任选地被取代；或两个基团r6通过亚烷基、亚烯基或杂亚烷基连接在一起，所有所述基团可任选地被取代；
r7为氢原子、oh基团、nh2基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团或–o-c(＝o)-c1-6烷基基团；和
r8为oh基团、sh基团、cn基团、c1-6烷基基团、–o-c1-6烷基基团、–s-c1-6烷基基团、苯基基团、4-羟苯基基团，或式–c(＝o)-n(r9)-r10基团；或
r7和r8以及与其键合的碳原子为任选取代的c3-7环烷基基团或任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
r9为氢原子或c1-6烷基基团；和
r10为氢原子、c1-6烷基基团或c3-7环烷基基团；或
r9和r10以及与其键合的氮原子为任选取代的含3、4、5、6或7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基基团的一部分；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
较佳地，ar为亚苯基基团，或亚吡啶基基团，两者均可为取代的。
更佳地，ar为未取代的亚苯基基团，或未取代的亚吡啶基基团。
特别优选地，ar为未取代的亚苯基基团；特别优选地，为未取代的1,4-亚苯基基团。
此外更佳地，ar为亚环己基基团或式-ch2-c≡c-或-c≡c-ch2-基团。
更佳地，r7为氢原子。
此外更佳地，r7为-ome基团。
更佳地，r7为–o-c1-6烷基基团。
此外更佳地，r7为–o-c(＝o)-c1-6烷基基团。更佳地，r8为式–c(＝o)-nh2基团。
此外更佳地，r8为cn基团。
更佳地，r8为cn基团且r7为-ome基团。
此外更佳地，r8为含5个选自c和n的环原子的杂芳基基团。
更佳地，r7和r8以及与其键合的碳原子为任选取代的含5个选自o、n和c(其可被＝o基团所取代)的环原子的杂环烷基基团的一部分。
特别优选地，r7为氢原子且r8为式-conh2基团。
此外更佳地，如果r7为-ome基团，则g被-cn基团所取代。
特别优选地，r7为-ome基团且r8为式-conh2基团且g被-cn基团所取代。
较佳地，本发明提供了式(ii)化合物：
其中，r1、r2、a、e和g如上定义，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
较佳地，r1为c1-4烷基基团。
更佳地，r1为式-ch(ch3)2或-ch2ch(ch3)2基团；特别优选地，式-ch(ch3)2基团。
更佳地，r2为氢原子或oh基团；特别优选地，oh基团。
此外更佳地，a为任选取代的亚苯基；任选取代的含5或6个选自o、s、n和c的环原子的杂芳基；任选取代的含3至7个环原子的环烷基；或任选取代的含3至7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基；或任选取代的乙酰炔基(acetylenyl)基团(例如，式-c≡c-cooh基团)。
更佳地，a为式-ch2-a’或nh-a’基团，其中，a’为任选取代的亚苯基；任选取代的含5或6选自o、s、n和c的环原子的杂芳基；任选取代的含3至7个环原子的环烷基；或任选取代的含3至7个选自o、s、n和c的环原子的杂环烷基；或任选取代的乙酰炔基(acetylenyl)基团(例如，式-c≡c-cooh基团)。
特别优选地，a为任选取代的亚苯基。
较佳地，a被1、2或3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：卤素原子、cooh、so2nh2、oh、-b(oh)2、ch2cooh、-o-c1-6烷基、so3h和c1-6烷基或下式基团：
此外更佳地，a为下式基团：
其中，r3为氢原子、卤素原子、oh基团、c1-6烷基基团或式-o-c1-6烷基基团；r4为氢原子、卤素原子、oh基团、c1-6烷基基团或式-o-c1-6烷基基团；以及r5为oh基团或nh2基团；特别优选地，r3为氢原子或式-o-c1-4烷基基团(尤其是式-o-ch(ch3)2基团)，r4为氢原子或oh基团，以及r5为oh基团。
更佳地，a选自下组：
此外更佳地，a选自下组：
其中，hal为卤素原子。
更佳地，a选自下组：
特别优选地，a选自下组：
此外更佳地，e选自下组：-c(＝o)-nh-*、-ch＝c(ch3)-c(＝o)-nh-*、-o-ch(ch3)-c(＝o)-nh-*、-s-ch(ch3)-c(＝o)-nh-*、-ch2-c(＝o)-nh-*、ch2-ch2-c(＝o)-nh-*、-c(＝o)-nh-ch2-*、-c(＝o)-nh-ch2-ch2-*、-so2-nh-*或-n＝n-，其中，*表示连接至基团ar的点；特别优选地，e选自-c(＝o)-nh-*或-ch＝c(ch3)-c(＝o)-nh-*。
特别优选地，e为式：-c(＝o)-nh-*基团，其中，*表示连接至基团ar的点。
更佳地，g为任选取代的亚苯基或任选取代的含5或6个选自c、n、o和s的环原子的杂芳基。
此外更佳地，g为未取代的或被1、2或3个基团r6所取代的苯基。
特别优选地，g被-cn基团所取代。在基团g上，cn基团的存在具有扩大对于相关致病菌(如铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)dsm-46316、肺炎克雷伯菌(k.pneumoniae)dsm-30104和产气肠杆菌(e.aerogenes)dsm-30053)的谱系覆盖范围，并显着提高了对于相关致病菌(如粪肠球菌(e.faecalis)atcc-29212、表皮葡萄球菌(s.epidermidis)dsm-28765、肺炎链球菌(s.pneumoniae)dsm-20566、耐氟喹诺酮大肠杆菌(e.coli)wt-3[gyra(s83l,d87g)]和大肠杆菌wt-iii[marrδ74bp]、金黄色葡萄球菌(s.aureus))的效力。此外，硝基基团容易发生代谢不稳定，从而可能产生潜在毒性问题，而氰基基团则不太可能引起这些问题。(参见，例如：硝基芳香族化合物：环境毒性、致癌性、致突变性、治疗和机制(nitroaromaticcompounds:environmentaltoxicity,carcinogenicity,mutagenicity,therapyandmechanism),peterkovacica*和ratnasamysomanathana,应用毒理学杂志(j.appl.toxicol.)2014；34:810–824)。
更佳地，所述基团r6独立地选自：-f、-cl、-br、-no2、-oh、-o-c1-6烷基(尤其是–ome或-o-ch(ch3)2)、-nh2、-cn、-me、-n3、-cf3、nhac、-nhme、-nme2、-nhconh2和-so2me；或其中两个基团r6共同形成式-ch2-o-c(＝o)-、-nh-n＝n-或-ch＝ch-ch＝n-基团。
此外更佳地，g为下式基团：
其中，r6a为-h、-no2、-f、-nhac、-n3、-nme2、-cn、-oh、-nh2、-cf3、-nhconh2或-so2me；r6b为-h、-no2、-ome、-cl、-br、-nh2、-o-ch(ch3)2、-f或-me；以及r6c为-h、-f、-no2、-nh2-oh或-me；或其中，r6c为-h且r6a和rb共同形成式-ch2-o-c(＝o)-基团。
特别优选地，r6a为cn。
更佳地，r6a为cn且r6b和r6c都为氢原子。
更佳地，r6a为no2基团。
更佳地，r6a为no2且r6b和r6c都为氢原子。
更佳地，g-e一起选自下组：
此外更佳地，g-e一起选自下组：
特别优选地，g-e选自下组：
此外，特别优选地，g-e选自下组：
更加优选的为式(iii)化合物：
其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6和l如上定义，以及a为0、1、2、3、4或5，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
特别优选的为式(iii)化合物，其中
r1为氢原子或式-c1-6烷基基团；
r2为氢原子、oh基团或式-o-c1-6烷基基团；
r3为氢原子、oh基团或式-o-c1-6烷基基团；
r4为氢原子、oh基团或式-o-c1-6烷基基团；
r5为oh基团或nh2基团；
所述基团r6各自独立地选自：-f、-no2、-oh、-o-c1-6烷基(尤其是-o-ch(ch3)2)、-nh2、-cn、-me、-cf3、nhac、-nhconh2和-so2me；或其中，两个基团r6共同形成式-ch2-o-c(＝o)-基团。
n为0、1、2或3；和
l为键，或-nh-、c1-6亚烷基、c2-6亚烯基，或含1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和n的杂原子的亚杂烷基基团；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
更佳地，l为键或式-ch＝c(ch3)-、-o-ch(ch3)-、-s-c(ch3)-、-ch2-或-ch2-ch2-基团。
特别优选地，l为键或式-ch＝c(ch3)-基团。
更佳地，l为键。
此外更佳地，如果存在，其中一个r6在基团l的对位。
更加优选的为式(iv)化合物：
其中，
r1为c1-4烷基基团(尤其是式ch(ch3)2基团)；
r3为氢或-o-c1-4烷基基团(尤其是氢或式-o-ch(ch3)2基团)；
r4为氢或oh基团；和
g和e如上定义；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
更加优选的为式(v)化合物：
其中，
r1为c1-4烷基基团(尤其是式ch(ch3)2基团)；
r3为氢或-o-c1-4烷基基团(尤其是氢或式-o-ch(ch3)2基团)；
r4为氢或oh基团；和
g和e如上定义；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
特别优选的为式(iv)或(v)化合物，其中，r3和r4都为氢，或其中，r3为式-o-ch(ch3)2基团和r4为oh基团。
本发明最优选的化合物为实施例中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，或其药学上可接受的制剂。
所述烷基是指饱和的，它包含1至20个碳原子，优选1至15个碳原子，特别是1至10个(例如1、2、3或4)个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2,2-二甲基丁基或正辛基。
所述c1-6烷基是指饱和的，直链或支链烃基，其含1至6个碳原子。所述c1-4烷基是指饱和的，直链或支链烃基，其含1至4个碳原子。例子为甲基(me)、cf3、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基基团。
所述烯基和炔基指至少部分不饱和的，直链或支链烃基，包含2至20个碳原子，优选2至15个碳原子，特别是2至10个(例如2、3或4)个碳原子，例如次乙基(乙烯基)、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、乙酰炔基、炔丙基、异戊二烯基或己-2-烯基。优选地，烯基基团具有一个或两个(特别优选一个)双键，以及炔基基团具有一个或两个(特别优选一个)三键。
此外，术语烷基、烯基和炔基指其中一个或多个氢原子被诸如卤素原子(优选f或cl)替代，例如，2,2,2-三氯乙基或三氟甲基基团。
所述杂烷基是指烷基、烯基、或炔基基团，其中一个或多个(较佳地，1至8个；特别优选地，1、2、3或4个)碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子(较佳地被氧、硫或氮原子)或者被so或so2基团所替代。所述杂烷基进一步是指羧酸或如，由羧酸衍生的基团(例如，酰基、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺、或烷氧基羰基氧基)。
优选地，杂烷基基团含1至12个碳原子和1至8个选自氧、氮和硫(特别是氧和氮)的杂原子。特别优选地，杂烷基基团含有1至6个(例如，1、2、3或4)个碳原子和1、2、3或4个(特别是1、2或3)选自氧、氮和硫(特别是氧和氮)的杂原子。术语c1-c6杂烷基指具有1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和/或n(特别是o和/或n)的杂原子的杂烷基基团。术语c1-c4杂烷基指具有1至4个碳原子和1、2或3个选自o、s和/或n(特别是o和/或n)的杂原子的杂烷基基团。此外，术语杂烷基是指其中一个或多个氢原子被卤素原子(优选f或cl)所替换的基团。
特别优选的是，所述杂烷基是指如上所定义的的烷基基团(直链或支链)，其中一个或多个(优选1至6个；特别优选1、2、3或4个)碳原子被氧、硫或氮原子所替代；该基团优选含有1至6个(例如，1、2、3或4个)碳原子和1、2、3或4个(特别是1、2或3个)选自氧、氮和硫(特别是氧和氮)的杂原子；该基团可优选地被一个或多个(优选为1至6个；特别优选1、2、3或4个)氟、氯、溴或碘原子，或oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh、n3、cn或no2基团所取代。
杂烷基基团的例子是下式所示的基团：ra-o-ya-、ra-s-ya-、ra-so-ya-、ra-so2-ya-、ra-n(rb)-ya-、ra-co-ya-、ra-o-co-ya-、ra-co-o-ya-、ra-co-n(rb)-ya-、ra-n(rb)-co-ya-、ra-o-co-n(rb)-ya-、ra-n(rb)-co-o-ya-、ra-n(rb)-co-n(rc)-ya-、ra-o-co-o-ya-、ra-n(rb)-c(＝nrd)-n(rc)-ya-、ra-cs-ya-、ra-o-cs-ya-、ra-cs-o-ya-、ra-cs-n(rb)-ya-、ra-n(rb)-cs-ya-、ra-o-cs-n(rb)-ya-、ra-n(rb)-cs-o-ya-、ra-n(rb)-cs-n(rc)-ya-、ra-o-cs-o-ya-、ra-s-co-ya-、ra-co-s-ya-、ra-s-co-n(rb)-ya-、ra-n(rb)-co-s-ya-、ra-s-co-o-ya-、ra-o-co-s-ya-、ra-s-co-s-ya-、ra-s-cs-ya-、ra-cs-s-ya-、ra-s-cs-n(rb)-ya-、ra-n(rb)-cs-s-ya-、ra-s-cs-o-ya-、ra-o-cs-s-ya-，其中ra为氢原子、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基基团；rb为氢原子、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基基团；rc为氢原子、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基基团；rd为氢原子、c1-c6烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基基团以及ya为键、c1-c6亚烷基、c2-c6亚烯基或c2-c6亚炔基基团，其中，各杂烷基基团包含至少一个碳原子以及一个或多个氢原子可被氟或氯原子所替代。
杂烷基基团的具体例子是：甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、ch2ch2oh、ch2oh、so2me、-cooh、-nhconh2、-nhac、甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、异丙基乙基胺基、甲胺基甲基、乙基胺基甲基、二异丙基胺基乙基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、烯醇醚、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙酰氧基、乙酰胺基或丙酰胺基、羧甲基、羧乙基或羧丙基、n-乙基-n-甲基胺基甲酰基或n-甲基胺基甲酰基。杂烷基基团的进一步例子为腈(-cn)、异腈、氰酸酯、硫代氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基团。
所述亚烷基基团是指二价烷基基团；表述亚烯基基团是指二价烯基基团(如式-ch＝c(ch3)-基团)；以及表述杂亚烷基基团是指二价杂烷基基团(例如式-o-ch(ch3)-或-co-o-ch2-基团)。
所述环烷基指的是饱和或部分不饱和的(例如，环烯基基团)环状基团，它包含一个或多个(优选1或2)环，且含有3至14个环碳原子，优选为3至10(特别是3、4、5、6或7)个环碳原子。所述环烷基进一步指一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘原子替代，或被oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh、n3或no2基团替代，因此，诸如环酮(例如，环己酮、2-环己烯酮或环戊酮)。环烷基团的进一步具体的例子为环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸基、降冰片基(norbornyl)、环己基、环戊烯基、环己二烯基、十氢萘基、双环[4.3.0]壬基、四氢化萘、环己基环戊基、氟环己基或环己-2-烯基。
所述杂环烷基是指如前定义的环烷基基团，其中一个或多个(较佳地，1、2或3个)环碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(较佳地被氧、硫或氮原子)或者被so基团或so2基团所替代。杂环烷基基团具有优选1或2个含有3至10个(特别是3、4、5、6或7个)环原子(优选选自c、o、n和s的)的环。表述杂环烷基还指被氟、氯、溴或碘原子或被oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh,n3或no2基团所取代的基团。例子为哌啶、脯氨基(prolinyl)、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、乌洛托品基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基基团，以及内酰胺、内酯、环状酰亚胺和环状酸酐。
所述烷基环烷基是指含环烷基以及也含根据上述定义的烷基、烯基或炔基基团的基团，例如烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基基团。烷基环烷基基团优选含有包括一个或两个具有3至10个(特别是3、4、5、6或7个)环碳原子的环，和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基或炔基基团(特别是烷基基团)的环烷基基团。
所述杂烷基环烷基是指如前定义的烷基环烷基基团，其中一个或多个(较佳地，1、2或3个)碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(较佳地被氧、硫或氮原子)或者被so基团或so2基团所替代。杂烷基环烷基基团优选含有1或2个包括3至10个(特别是3、4、5、6或7个)环原子的环，和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基基团(特别是烷基或杂烷基基团)。这种基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基，环状基团是饱和的或单、二或三不饱和的。
所述芳基指包含一个或多个具有6至14个环碳原子，优选6至10(特别是6)个环碳原子的芳基。所述芳基还指被氟、氯、溴或碘原子或被oh、sh、nh2、n3或no2基团取代的基团。实例是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
所述杂芳基指的是包含一个或多个含有5至14个环原子(优选为5至10个(特别是5或6或9或10)个环原子)，且包含一个或多个(优选1、2、3或4个)氧、氮、磷或硫环原子(优选o、s或n)的环的芳族基团。所述杂芳基还指被氟、氯、溴或碘原子或被oh、sh、nh2、n3或no2基团取代的基团。例子为吡啶基(例如4-吡啶基)、咪唑基(例如2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如3-苯基吡咯基)、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4-羟基吡啶基(4-吡啶酮基(pyridonyl))、3,4-羟基吡啶基(3,4-吡啶酮基)、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基(indazolyl)、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑、苯并噻唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基(carbazolyl)、吖啶基(acridinyl)、嘧啶基、2,3’-二呋喃、吡唑基(例如3-吡唑基)和异喹啉基基团。
所述芳烷基是指含芳基以及也含根据上述定义的烷基、烯基、炔基和/或环烷基基团的基团，例如，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体例子是甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、邻氟甲苯、1h-茚、四氢化萘、二氢萘、茚满酮、苯基环戊基、枯烯、环己基苯基、芴和二氢化茚。芳烷基基团优选含有一个或两个芳香环系统(特别是1或2个环)，每一个含6至10个碳原子，以及含一个或两个含有1或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基基团和/或含5或6个环碳原子的环烷基基团。
所述杂芳烷基是指含芳基和/或杂芳基基团以及也含根据上述定义的的烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基基团的基团。杂芳烷基基团优选含有一个或两个芳香环系统(特别是1或2个环)，每一个含有5或6至9或10个环原子(较佳地选自c、n、o和s)，以及含一个或两个含1或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基基团，和/或一个或两个含1至6个碳原子和1、2或3个选自o、s和n的杂原子的杂烷基基团，和/或一个或两个分别含5或6个环碳原子的环烷基基团，和/或一个或两个含5或6个包括1、2、3或4个氧、硫或氮原子的环原子的杂环烷基基团。
例子为芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烷基和杂芳基杂烷基杂环烷基基团，所述环状基团是饱和的或单、二或三不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基、2或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶并、2-,3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-,3-或4-羧基苯基烷基基团。
如前文所述，所述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基还指被氟、氯、溴或碘原子或被oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh、n3或no2基团所取代的基团。
所述“任选取代的”特别是指任选地被氟、氯、溴或碘原子或被oh、＝o、sh、＝s、nh2、＝nh、-so3h、-so2nh2、-cooh、-conh2、-cn、-nhconh2、n3或no2基团取代的基团。该表述还尤其是指被一、二、三或更多个c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c1-c10杂烷基、c3-c18环烷基、c2-c17杂环烷基、c4-c20烷基环烷基、c2-c19杂烷基环烷基、c6-c18芳基、c1-c17杂芳基、c7-c20芳烷基或c2-c19杂芳烷基基团所取代(优选地未被取代)的基团。该表述还尤其是指被一、二、三或更多个c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6杂烷基、c3-c10环烷基、c2-c9杂环烷基、c7-c12烷基环烷基、c2-c11杂烷基环烷基、c6-c10芳基、c1-c9杂芳基、c7-c12芳烷基或c2-c11杂芳烷基基团所取代(优选地未被取代)的基团。
优选的取代基为：卤素原子(如f、cl、br)、式-oh、-o-c1-6烷基(如-ome、-oet、-o-npr、-o-ipr、-o-nbu、-o-ibu或-o-tbu)、-nh2、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-cooh、-so3h、＝o、-so2nh2、-conh2、-cn、-c1-6烷基(如-me、-et、-npr、-ipr、-nbu、-ibu、-tbuor-cf3)、sh、-s-c1-6烷基、nhac、-no2、-c≡ch、-nhconh2、-so2me、环丙基和如下式所示基团：
术语卤素指f、cl、br或i。
根据优选的实施方案，本文所述的所有烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳烷基和杂芳烷基可以彼此独立地被任选地取代。
当芳基、杂芳基、环烷基、烷基环烷基,杂烷基环烷基、杂环烷基、芳烷基或杂芳烷基基团含有多于一个环时，这些环可通过单键或双键互相连接的，或这些环可以是环合的(annulated)。
由于它们的取代，本发明的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，本发明既包括纯的对映异构体，也包括所有纯的非对映异构，及其以任意混合比例混合的混合物。此外，本发明还包括本发明的化合物的所有顺/反式异构体及其混合物。本发明还包括本发明的化合物的所有互变异构形式。
本发明还提供了含有本发明所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或水合物，以及任选的一种或多种载体物质和/或一种或多种佐剂的药物组合物。
本发明还提供了一种如本文所述的化合物或药物组合物用于治疗和/或预防细菌感染(特别是由大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌(a.baumannii)、其它革兰氏阴性菌，和革兰氏阳性菌导致)中的用途。
更加优选地，本发明提供了化合物在治疗和/或预防细菌感染，特别是由铜绿假单胞菌或其他革兰氏阴性菌导致的感染中的用途。
更加优选地，本发明提供了化合物在治疗和/或预防由肺炎克雷伯菌导致的细菌感染中的用途。
更加优选地，本发明提供了化合物在治疗和/或预防细菌感染，特别是由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、和粪肠球菌导致的感染中的用途。
本发明的另一目的是提供一种如本文所述的化合物或如本文所述的药物组合物用于制备治疗和/或预防细菌感染，特别是选定的革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌导致的感染的药物的用途，
具有足够的碱性的化合物的药理学上可接受的盐的实例为生理学上可接受的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的盐；或有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、马来酸和水杨酸的盐。此外，足够酸性的化合物可形成碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、锂、钙或镁盐；铵盐；或有机碱盐，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、胆碱氢氧化物、甲基葡胺、哌啶、吗啉，三(2-羟乙基)胺、赖氨酸或精氨酸盐；所有这些也都是本文所述的化合物的盐的进一步实例。优选的药理学上可接受的盐是铵盐。
本发明所述的化合物可以是溶剂合物，优选水合物。在生产的过程中，或由于最初无水的化合物的吸湿性质导致的结果，可能会发生的水合/水化。其溶剂合物和/或水合物可以以例如固体或液体形式存在。
本文所述的化合物，它们各自的药理学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，以及制剂和药物组合物的治疗用途也属于本发明的范围之内。
如本发明所述的药物组合物包含至少一种本文所述化合物和任选的一种或多种载体物质和/或佐剂。
如上所述，包含本发明所述的化合物的治疗有效量的化合物、其溶剂合物，盐或制剂也包括在本发明的范围内。在一般情况下，本发明所述的化合物将通过使用本领域已知的公知的和可接受的方式，单独或与任何其它治疗剂组合施用。
对于口服给药，所述的治疗有效的试剂可以通过下列途径之一施用：口服，例如作为片剂、锭剂、包衣片剂、丸剂、半固体、软或硬胶囊(例如软或硬明胶胶囊)、水性或油性溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂，肠胃外包括静脉内、肌内和皮下注射(例如作为可注射溶液或悬浮液，作为直肠中栓剂)，通过吸入或吹入(例如作为粉末制剂，作为微晶或作为喷雾剂(例如液体气雾剂))，经皮(例如通过透皮递送系统(tds)，如：包含活性成分的膏药)，或鼻内。为了生产这样的片剂、丸剂、半固体、包衣片剂、糖衣丸和硬胶囊例如明胶胶囊，治疗有效的产物可以与药学惰性的无机或有机赋形剂混合，其为例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、明胶、麦芽、硅胶、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂(stearinic)酸或其盐、脱脂奶粉，和类似物。为生产软胶囊，可以使用赋形剂，其为例如，植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇。用于生产液体溶液，乳剂或混悬剂或糖浆剂，可以用作为赋形剂的例如使用水、醇、含水盐水、葡萄糖水溶液、多元醇、甘油、脂质、磷脂、环糊精、植物油、石油、动物油或合成油。特别优选的为脂质，而更优选的是磷脂(优选天然来源的；特别优选具有300至350nm之间的颗粒大小)，优选在磷酸盐缓冲盐水中(ph值＝7至8，优选7.4)。用于栓剂，可以使用的赋形剂是例如，植物油、石油、动物油或合成油、蜡、脂肪和多元醇。用于气雾剂制剂，可以使用对于此目的合适的压缩气体，其为例如，氧气、氮气和二氧化碳。该药学上有效的制剂也可以含有用于保存、稳定的添加剂，如uv稳定剂、乳化剂、甜味剂、芳香剂、盐类以改变渗透压、缓冲剂、包衣添加剂和抗氧化剂。
通常，在口服或肠胃外给药于体重约80公斤的成人的情况下，合适的日剂量为约1mg至约10,000mg，优选为约5mg至约1,000mg，尽管在有需要时其上限可被超过。日剂量可以为单剂量或分剂量，或对于肠胃外给药，它可以通过连续输注或皮下注射给药。
实施例
1.通用
所有商业化学品和溶剂均为试剂级，无需进一步纯化即可使用。通过tlc在预涂硅胶的60f254板(merck)上监控反应进程，通过uv光(254nm)并用高锰酸钾染色溶液(溶解1.5gkmno4、10gk2co3，和1.25ml10％naoh于200ml水中)可视化，以及lcms采用下述仪器的：lc(安捷伦(agilent)科技1260无限ii)串联至ms安捷伦科技6130四极杆lc/ms)，采用安捷伦多孔层(poroshell)120sb-c182.7μm2.1x30mm柱，以及lcms(api150ex,应用生物系统公司(appliedbiosystems)，采用ymcpackj′sphereh80,33x2.1mmjh085040302qc柱。lcms分析，分析数据用lc(安捷伦科技1200系列)，串联至用双子-nx3uc18110a50x2.0mm柱的amazonsl记录。布鲁克(bruker)avanceiii500和700光谱仪上记录1h和13cnmr谱。化学位移报告为百万分率(ppm)的δ值，并以残留溶剂峰作为内部参照(cdcl3，dmso-d6)；j值以hz给出。给出峰多重性时，使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；；q，四重峰；hept，七重峰；m，多重峰；br，宽信号。将revelerisx2快速色谱系统用于纯化化合物(graceresolv套筒)，或者将硅胶60mmacherey-nagel(0.040-0.063mm；230-400目)用于柱色谱。使用赛默科技戴安(thermoscientificdionex)(ultimate3000hplc系统)，菲罗门lunac18(2)(250mm×21.2mm)柱，进行制备型反相(rp)hplc。对于微波辅助反应，使用了
溶剂和化学品缩写：
pet.et.＝石油醚
ea＝乙酸乙酯
dcm＝二氯甲烷
thf＝四氢呋喃
dmso＝二甲基亚砜
tea＝三甲胺
dipea＝二异丙基乙胺
ch3cn＝乙腈
tfa＝三氟乙酸
edc＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐
dcc＝二环己基碳二亚胺
hbtu＝2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
hoat＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
btc＝双(三氯甲基)碳酸酯
tips＝三异丙基硅烷
acoh＝乙酸
1.1marfey分析
将样品(5μmol)在110℃下用6n的hcl处理6h。通过冻干将样品干燥，残余物用nahco3饱和溶液(100μl)和1％的marfey试剂(fdaa)的丙酮(200μl)溶液处理。将反应在40℃下搅拌1h，并用1n的hcl(100μl)淬灭。通过lcms分析样品。(柱,双子(gemini)-nx3uc18110a50.0x2.0mm)
结果以衍生后形成的两种非对映异构体的％表示。该方法本身(大概水解步骤期间)需要进行部分消旋作用，量化后约为5％。
2.合成1
2.1逆合成切断
在上式a1中，基团x和y独立地代表h或r6。
2.2构建单元(buildingblock)合成
a.片段a1
合成羧酸：
合成：
4-(4-硝基苯甲酰胺)苯甲酸
将4-氨基苯基酸(800mg；5.84mmol)溶解于thf(4.0ml)和nahco3的饱和溶液(4.0ml)中，在0℃下向其中加入4-硝基苯甲酰氯(1.08g；5.84mmol)。将反应搅拌2小时，通过过滤收集沉淀,用水和thf洗涤，在高度真空下干燥，得到1.30g的固体(4.55mmol；y＝77％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.80(br,1h),10.83(s,1h),8.43–8.35(m,2h),8.25–8.14(m,2h),7.99–7.94(m,2h),7.94–7.90(m,2h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ166.9,164.3,149.3,142.8,140.3,130.3,129.4,126.0,123.6,119.7.
hrms(esi)计算值对于c14h9n2o5(m-h)285.0517,实测值285.0536.
(e)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-2-甲基丙烯酸
参见：德国应用化学国际版,2014,53,1–6
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.35(br,1h),7.54(d,j＝1.1hz,1h),7.46–7.42(m,2h),7.03–6.99(m,2h),6.05(ddt,j＝17.3,10.5,5.2hz,1h),5.40(dq,j＝17.3,1.7hz,1h),5.27(dq,j＝10.5,1.5hz,1h),4.61(dt,j＝5.3,1.5hz,2h),2.03(d,j＝1.5hz,3h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ169.6,158.3,137.4,133.5,131.4,128.1,126.2,117.6,114.7,68.2,13.9.
hrms(esi)计算值对于c13h13o3(m-h)217.0870,实测值217.0873.
4-乙酰氨基苯甲酸
参见：有机化学杂志(j.org.chem.),2013,78,11765–11771.
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.67(br,1h),10.23(s,1h),7.90–7.84(m,2h),7.68(d,j＝8.7hz,2h),2.08(s,3h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ168.8,166.9,143.3,130.4,124.9,118.1,24.1.
hrms(esi)计算值对于c9h8no3(m-h)178.0510,实测值178.0510.
2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸
参见构建块c1(第2.2c节)。
4-脲基苯甲酸甲酯
在0℃下，将4-氨基苯甲酸甲酯(500mg；3.31mmol)和dipea(0.86ml；4.97mmol)于dcm(10ml)中的溶液滴加至btc(328mg；1.10mmol)于dcm(20ml)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌2h。真空下使溶剂蒸发，将残余物溶解于5ml的dcm中并将其加入至冷却的浓nh4oh的溶液中。将混合物搅拌2小时，通过过滤收集固体，用水和用两次et2o洗涤，在高度真空下干燥，得到410mg的白色粉末(2.11mmol；y＝64％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ8.98(s,1h),7.87–7.79(m,2h),7.57–7.48(m,2h),6.05(s,2h),3.79(s,3h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ166.0,155.6,145.3,130.3,121.6,116.8,51.7.
hrms(esi)计算值对于c9h11n2o3(m+h)195.0764,实测值195.0766.
4-脲基苯甲酸
4-脲基苯甲酸甲酯(150mg；0.77mmol)悬浮于thf(4ml)和水(2ml)中。在0℃下，将lioh(185mg；7.7mmol)于水(2ml)中的溶液加入至悬浮液中。将反应搅拌过夜，将ph调节至1，通过过滤收集沉淀，用水和用三次et2o洗涤，在高度真空下干燥，以得到80mg的白色粉末(0.44mmol；y＝58％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.50(br,1h),8.90(s,1h),7.84–7.77(m,2h),7.54–7.45(m,2h),6.02(s,1h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ167.1,155.6,144.9,130.4,122.9,116.7.
hrms(esi)计算值对于c8h7n2o3(m-h)179.0462,实测值179.0470.
(e)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
将4-羟基苯甲醛(500mg；3.82mmol)在室温下溶解于dcm(3.0ml)中，加入2-(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))丙酸乙酯(1.06g；2.94mmol)。将混合物在37℃下搅拌过夜，之后在减压下浓缩。将粗品经硅胶纯化，梯度1-50％ea的pet.et.溶液，得到570mg白色固体(2.65mmol；y＝90％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70–7.66(m,2h),7.64(s,1h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),4.29(q,j＝7.1hz,2h),2.10(d,j＝1.5hz,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ167.9,140.6,136.4,132.1,131.8,130.0,118.6,111.7,61.3,14.3,14.2.
hrms(esi)计算值对于c13h14no2(m+h)216.1019,实测值216.1014.
(e)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸(35)
将(e)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(150mg；0.67mmol)溶解于thf(3.35ml)和水(1.68ml)中，将溶液冷却至0℃，向其中加入lioh(167mg；6.98mmol)于水(1.68ml)中的混合物。将反应在0℃下搅拌10min，之后至室温过夜。将反应淬灭并调节ph至1，之后用ea(20ml)和1nhcl(20ml)稀释，用盐水洗涤有机溶剂并经硫酸钠干燥。真空下使溶剂蒸发，得到125mg白色固体(0.67mmol；y＝q.)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.91–7.87(m,2h),7.65(d,j＝8.2hz,2h),7.61(s,1h),2.02(d,j＝1.5hz,3h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ168.9,140.4,135.8,132.3,130.3,127.6,118.7,110.6,14.0.
hrms(esi)计算值对于c11h10no2(m+h)188.0706,实测值188.0709.
4,5-双(烯丙氧基)吡啶甲酸
根据“wo2010070523和药物化学杂志(j.med.chem.),2013,56(13),pp5541–5552”报道的改进的实验步骤合成。用烯丙基溴替代苄基溴。
1hnmr(500mhz,meod)δ8.16(s,1h),7.82(s,1h),6.11(m,2h),5.54–5.44(m,2h),5.36(m,2h),4.86(dt,j＝5.3,1.5hz,2h),4.77(dt,j＝5.3,1.5hz,2h).
13cnmr(126mhz,meod)δ165.4,159.9,149.2,144.4,133.6,132.9,131.0,119.5,119.2,110.5,72.0,71.5.
hrms(esi)计算值对于c12h14no4(m+h)236.0917,实测值236.0922.
b.片段b1
合成：
(s)-4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基(trityl)氨基)丁酰胺基)苯甲酸甲酯
参见：有机化学杂志(2012),77,6948-6958
在0℃下，在n2氛围中，将pocl3(2.22ml；23.84mmol)加入至搅拌下的fmoc-asn(trt)oh(14.22g；23.84mmol)、tea(5.51ml；39.74mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(3.00g；19.87mmol)于dcm(330ml)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌2小时，用1nhcl和冰淬灭。用1nhcl(300ml)、盐水(330ml)洗涤有机相，并经硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，使由此获得的残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度0-10％ea的dcm溶液，得到13.97g的白色固体(19.16mmol；y＝96％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.44(s,1h),8.62(s,1h),7.91(dd,j＝15.9,8.2hz,4h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.78–7.72(m,4h),7.41(q,j＝7.6hz,2h),7.30(dt,j＝22.8,7.3hz,2h),7.23–7.15(m,15h),4.48–4.43(m,1h),4.36(dd,j＝10.6,7.1hz,1h),4.30(dd,j＝10.5,7.1hz,1h),4.23(t,j＝7.0hz,1h),2.75(dd,j＝14.6,9.8hz,1h),2.62(dd,j＝14.6,5.0hz,1h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ170.9,168.4,165.8,155.8,144.7,143.8,143.8,143.4,140.7,130.2,128.6,127.6,127.4,127.1,126.3,125.3,125.2,124.0,120.1,118.7,69.4,65.8,52.9,51.9,46.7,38.3,20.8.
hrms(esi)计算值对于c46h40n3o6(m+h+)730.2912,实测值730.2925.
marfey：96.5％s对映体，3.5％r对映体
(s)-4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸甲酯
将(s)-4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸甲酯(12.26g；16.82mmol)溶解于20％的二乙胺的乙腈溶液(195ml)中，将溶液搅拌30min。减压下除去溶剂，将残余物溶解于ch3cn中并蒸发两次。将浅黄色胶和4-硝基苯甲酸(3.09g；18.5mmol)悬浮于ch3cn(140ml)中，在0℃下加入hbtu(7.02g；18.5mmol)然后加入dipea(6.754ml,38.85mmol)。将反应混合搅拌3小时并用nahco3饱和溶液淬灭。减压下将溶剂部分蒸发，将残余物溶解于ea(300ml)中。用nahco3饱和溶液(300ml)、1nhcl(300ml)、盐水(300ml)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将由此获得的残余物用pet.et.研磨，并在硅胶上进行色谱分离，梯度0-10％ea的dcm溶液，得到8.64g的黄色固体(13.17mmol；y＝78％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.57(s,1h),9.20(d,j＝7.6hz,1h),8.68(s,1h),8.41–8.35(m,2h),8.18–8.13(m,2h),7.95–7.90(m,2h),7.80–7.75(m,2h),7.23–7.13(m,15h),4.93(m,1h),3.82(s,3h),2.98(dd,j＝14.9,10.5hz,1h),2.75(dd,j＝14.8,4.6hz,1h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ170.5,168.3,165.8,164.6,149.2,144.7,143.3,139.3,130.2,129.0,128.5,127.4,126.4,124.1,123.6,118.8,69.4,52.1,51.9,37.9.
hrms(esi)计算值对于c38h33n4o7(m+h+)657.2344,实测值657.2348.
marfey：94.2％s对映体，5.8％r对映体
(s)-4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸
参见:有机化学杂志(j.org.chem.),2016,81(3),pp1137–1150
将(s)-4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸甲酯(5.7g；8.69mmol)和碘化锂(9.32g；69.52mmol)在ea(80ml)中混和并加热至90℃经5天。冷却后，将混合物用ea(200ml)和1nhcl(200ml)稀释，将有机相用水(2x200ml)、盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度0-20％meoh的dcm溶液，得到5.39g的黄色固体(7.44mmol；y＝86％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.72(s,1h),10.52(s,1h),9.19(d,j＝7.6hz,1h),8.67(s,1h),8.40–8.36(m,2h),8.17–8.13(m,2h),7.91–7.88(m,2h),7.76–7.72(m,2h),7.22–7.14(m,15h),4.93(m,1h),2.98(dd,j＝14.9,10.6hz,1h),2.75(dd,j＝14.9,4.5hz,1h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ170.4,168.3,166.9,164.6,149.2,144.7,142.9,139.3,130.3,129.0,128.5,127.4,126.4,123.6,118.6,69.4,66.3,52.0,38.0.
13cnmr(176mhz,dmso)δ170.4,168.3,166.9,164.6,149.2,144.7,142.9,139.3,130.3,129.0,128.5,127.4,126.4,123.6,118.6,69.4,52.0,38.0.
hrms(esi)计算值对于c37h29n4o7(m-h)641.2041,实测值641.2045.
marfey：94.0％s对映体，6.0％r对映体
c.片段c1-4
-片段c1
合成：
2-羟基-3-异丙氧基苯甲醛
参见：德国应用化学国际版,2011,50,1101–1104
在用冰浴保持低温下，将2,3-二羟基苯甲醛(20g；145mmol)于dmso(100ml)中的溶液滴加至先前制备的nah(7.0g；292mmol)于dmso(250ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时，之后缓慢加入2-溴丙烷(13.6ml；145mmol)并保持低温。将反应混合物搅拌36小时，用hcl，随后用nh4cl淬灭直至达到ph5。分几部分逐步完成，如下所示：将300ml混合物进一步用h2o(1200ml)稀释，并用et2o(3x200ml)萃取。将有机相经na2so4干燥并在压力下蒸发，得到30g的深色油。将粗残留物在硅胶上进行色谱分离，等度(isocratic)条件(pet.et.dcm7:3)，得到9.78g黄色油(54mmol；y＝37％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.96(s,1h),9.92(s,1h),7.19(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.15(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.94(t,j＝7.9hz,1h),4.59(m,j＝6.1hz,1h),1.39(d,j＝6.1hz,1h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ196.4,153.0,146.4,125.3,122.7,121.3,119.5,72.1,22.0.
hrms(esi)计算值对于c10h13o3(m+h+)181.0859,实测值181.0858.
2-甲酰基-6-异丙氧基苯基乙酸酯
在0℃下，将乙酰氯(4.25ml；59.76mmol)滴加至搅拌下的2-羟基-3-异丙氧基苯甲醛(9.78g；54.33mmol)和吡啶(9.65ml；119.53mmol)于dcm(540ml)中的溶液中。在0℃下，将反应搅拌5min，之后将温度升高至室温。搅拌延长1h。将反应用1nhcl淬灭，在真空下将有机相部分蒸发，用1nhcl(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到12.2g黄色油，将其在硅胶上进行色谱分离，梯度2-10％ea的pet.et溶液，得到8.89g的浅黄色油(40.04mmol；y＝74％)。
1hnmr(700mhz,cdcl3)δ10.14(s,1h),7.44(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.30(t,j＝8.0hz,1h),7.21(dd,j＝8.3,1.3hz,1h),4.59–4.53(m,1h),2.39(s,3h),1.34(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,cdcl3)δ188.8,168.7,150.2,142.9,129.5,126.6,121.0,120.6,71.9,22.0,20.5.
hrms(esi)计算值对于c12h15o4(m+h+)223.0965,实测值223.0968.
6-甲酰基-2-异丙氧基-3-硝基苯基乙酸酯
在氮气氛围下，将发烟硝酸(17.5ml,420mmol)冷却至-40℃。在将混合物剧烈搅拌并保持在-40℃下，同时滴加2-甲酰基-6-异丙氧基苯基乙酸酯(6.50g,29.3mmol)于40ml干燥dcm中的溶液。在将溶液倒入150ml的冰水中之前，将其搅拌额外的1.5h。之后将混合物用dcm(4×50ml)萃取，并使合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。真空下除去溶剂以提高橙色油状的所需的化合物(7.59g,28.4mmol,y＝97％)，含约17％的脱乙酰基产物。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.10(d,j＝0.5hz,1h),8.00(dd,j＝8.5,0.4hz,1h),7.81(d,j＝8.5hz,1h),4.46(hept,j＝6.1hz,1h),2.44(s,3h),1.22(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ189.4,168.3,148.4,145.5,143.1,131.8,125.4,122.0,78.9,22.1,20.4.
hrms(esi)计算值对于c12h14no6(m+h+)268.0816,实测值268.0811.
2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲醛
将6-甲酰基-2-异丙氧基-3-硝基苯基乙酸酯(2.10g；7.9mmol)溶解于thf(40ml)和水(20ml)中，之后在0℃下加入溶解于水(20ml)中的lioh(1.89g；79.0mmol)，将反应搅拌过夜。早上，将ph调节至1，将溶剂在真空下部分蒸发，并将水相用chcl3(150ml)萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以得到黄色油，其不经进一步纯化用于下一步骤中。将残余物溶解于dmf(20ml)中，加入k2co3(2.18g；15.8mmol)，随后加入烯丙基溴(1.026ml；11.85mmol)，将反应在室温下搅拌24h。将反应用水(200ml)和ea(200ml)稀释，将水相用ea(150ml)萃取。将合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下缩减，以得到4g粗物质，将其在硅胶上进行色谱分离，梯度0-10％ea的pet.et溶液，得到1.69g的黄色油(6.37mmol；y＝81％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.39(d,j＝0.9hz,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),7.51(dd,j＝8.5,0.9hz,1h),6.05(m,j＝17.1,10.3,6.1hz,1h),5.40(假性dq,j＝17.1,1.4hz,1h),5.33(假性dq,j＝10.3,2.2,1.0hz,1h),4.74–4.72(m,1h),4.68(m,1h),1.32(d,j＝6.2hz,1h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ188.7,156.3,150.0,145.1,133.0,132.0,122.3,120.3,119.5,78.3,75.7,22.4.
hrms(esi)计算值对于c13h15no5na(m+na+)288.0842,实测值288.0839.
2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸
参见：美国化学会志(j.am.chem.soc.)2004,126,8396-8398和有机化学杂志,2015,80,6076-6082
将2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲醛(1.69g；6.38mmol)和2-甲基-2-丁烯(7.2ml；70mmol)溶解于t-buoh(48ml)中。之后将80％naclo2(0.87g；7.65mmol)的1n磷酸二氢钠单水合物溶液(7.2ml)中的溶液滴加至该溶液中。将反应搅拌1h，之后通过加入na2so3溶液(10ml中14.0mmol)来淬灭。将混合物真空下部分蒸发，用ea(100ml)和1nhcl(100ml)稀释，将水相用ea(50ml)再次萃取，将再合并的有机相用盐水(150ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，得到1.9g(6.38mmol；y＝q.)深色残余物，其不经进一步纯化用于下一步骤中。
4-硝基苯甲酸烯丙酯
将k2co3(2.5g,17.95mmol)加入至搅拌下的4-硝基苯甲酸(5.0g；30.0mmol)和烯丙基溴(2.9ml；33.0mmol)于dmf(50ml)中的混合物中。将反应搅拌24小时。加入et2o(500ml)和水(500ml)，之后将有机相用饱和的nahco3溶液(400ml)洗涤两次和用盐水(400ml)洗涤一次，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，获得6.1g(30.0mmol；y＝q.)的黄色油。产物不经进一步纯化用于下一步骤。
4-氨基苯甲酸烯丙酯
将锌粉(27g；541mmol)经30min加入至4-硝基苯甲酸烯丙酯(5.6g；27mmol)于乙酸(100ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。其用nahco3淬灭，将水相用ea萃取两次，再用nahco3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下缩减，得到4.5g粗物质，将其在硅胶上进行色谱分离，梯度5-30％ea的pet.et溶液，得到3.42g的黄色油(19mmol；y＝71％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.74–7.55(m,2h),6.62–6.51(m,2h),6.00(m,3h),5.34(假性dq,j＝17.2,1.7hz,1h),5.22(假性dq,j＝10.5,1.4hz,1h),4.68(dt,j＝5.3,1.5hz,2h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ165.5,153.6,133.3,131.1,117.2,115.6,112.6,64.0.
hrms(esi)计算值对于c10h12no2(m+h+)178.0863,实测值178.0867.
4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺)苯甲酸烯丙酯
在0℃下，在氮气中，将pocl3(0.68ml；7.32mmol)加入至搅拌下的2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸(7.32mmol,粗品)、tea(1.7ml；12.20mmol)和4-氨基苯甲酸烯丙酯(1.08g；6.10mmol)于dcm(100ml)中的溶液中。将反应搅拌3h，之后用nahco3饱和溶液淬灭，将溶剂在真空下部分地缩减，之后用ea(150ml)和水(150ml)稀释，水相再用ea(2x100ml)萃取两次，将再合并的有机相用1nhcl(300ml)和盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到粗物质，将其在硅胶上进行色谱分离，梯度5-30％，得到2.22g(5.04mmol；y＝83％)黄色油。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.17(s,1h),8.08(d,j＝8.7hz,3h),7.74(d,j＝8.6hz,2h),7.63(d,j＝8.8hz,1h),6.24–5.87(m,2h),5.55–5.22(m,4h),4.80(dd,j＝20.6,5.9hz,4h),4.64(hept,j＝12.4,6.3hz,1h),1.34(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,cdcl3)δ165.7,161.1,151.5,148.2,144.7,141.9,132.3,131.5,131.0,130.5,126.2,126.1,121.1,120.0,119.4,118.3,78.7,75.7,65.5,22.4.
hrms(esi)计算值对于c23h25n2o7(m+h+)441.1656,实测值441.1654
4-(2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
将无水氯化锡(ii)(4.3g；19.09mmol)、4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺)苯甲酸烯丙酯(1.4g；3.18mmol)溶解于etoh(32ml)中，将溶液在室温下搅拌过夜。真空下去除溶剂，向残余物加入nahco3饱和溶液(300ml)和ea(300ml)。将水相再用ea(200ml)萃取。将再合并的有机相用盐水(400ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗品在硅胶上用梯度为10-40％ea的pet.et.溶液进行色谱分离，获得1.22g(2.98mmol；95％)黄色油。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.26(s,1h),8.01–7.86(m,2h),7.86–7.74(m,2h),7.39(d,j＝8.6hz,1h),6.56(d,j＝8.6hz,1h),6.26–5.93(m,2h),5.59(s,2h),5.48-5.35(m,2h),5.30-5.20(m,2h)4.78(dt,j＝5.4,1.5hz,2h),4.61(dt,j＝5.6,1.4hz,2h),4.46(hept,j＝6.1hz,1h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ165.0,163.9,150.6,147.8,143.7,135.3,133.6,132.8,130.3,126.1,123.6,118.8,118.1,117.7,114.6,109.9,74.4,73.7,64.8,40.1,40.0,39.9,39.8,39.8,39.7,39.6,39.5,39.3,39.2,39.0,22.2.
hrms(esi)计算值对于c23h27n2o5(m+h+)411.1914,实测值411.1900
-片段c2
合成：
2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯
将6-甲酰基-2-异丙氧基-3-硝基苯基乙酸酯(0.9g；3.37mmol)溶解于thf(17ml)和水(8.5ml)中，之后在0℃下加入溶解于水(8.5ml)中的lioh(0.81g；33.70mmol)，将反应搅拌过夜。将ph调节至1，将溶剂在真空下部分蒸发，并将水相用chcl3(100ml)萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以得到黄色油。将其用2-甲基-2-丁烯(3.75ml；35.39mmol)的t-buoh(25ml)溶液溶解。之后将80％naclo2(0.46g；4.04mmol)的1n磷酸二氢钠单水合物溶液(3.75ml)中的溶液滴加至该溶液中。将反应搅拌1h，之后通过加入na2so3溶液(5ml中8.0mmol)来淬灭。将混合物真空下部分蒸发，用ea(100ml)和1nhcl(100ml)稀释，将水相用ea(50ml)再次萃取，将再合并的有机相用盐水(150ml)洗涤并经硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，将残余物溶解于dmf(9.0ml)中，加入k2co3(1.40g；10.11mmol)，随后加入烯丙基溴(0.73ml；8.43mmol)，将反应在室温下搅拌24h。将反应用水(100ml)和ea(100ml)稀释，将水相用ea(50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，将粗物质在硅胶上进行色谱分离，梯度0-10％ea的pet.et溶液，得到0.84g的黄色油(2.63mmol；y＝79％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.57(d,j＝8.5hz,1h),6.08–5.97(m,2h),5.40(m,2h),5.28(m,2h),4.81(dt,j＝5.6,1.4hz,2h),4.64(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.56(dt,j＝5.8,1.4hz,2h),1.20(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ164.1,151.7,147.8,143.8,133.2,132.1,130.4,124.8,119.1,118.7,118.5,77.2,74.8,66.0,22.0.
hrms(esi)计算值对于c16h19nnao6(m+na)344.1105,实测值344.1105.
2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯
将2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸烯丙酯700mg；2.17mmol)溶解于etoh(19.8ml)和acoh(2.2ml)中，将溶液冷却至0℃并向其中分批加入zn粉(1.42g；21.7mmol)。将反应在室温下搅拌4小时，之后将混合物经硅藻土垫过滤，以及在真空下使溶剂减少，将残余物在硅胶上用梯度为1-20％的ea的pet.et.溶液进行色谱分离，得到550mg所需化合物(1.89mmol；y＝87％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.33(d,j＝8.6hz,1h),6.46(d,j＝8.7hz,1h),6.10–5.94(m,2h),5.62(s,2h),5.34(m,2h),5.20(m,2h),4.66(dt,j＝5.4,1.5hz,2h),4.45–4.38(m,3h),1.21(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ164.6,153.1,148.5,136.2,134.6,133.2,127.2,117.5,116.8,111.0,109.2,74.1,73.6,64.2,40.0,39.9,39.8,39.8,39.7,39.5,39.3,39.2,39.0,22.1.
hrms(esi)计算值对于c16h22no4(m+h)292.1543,实测值292.1541.
2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯
在0℃下，将三甲吡啶(collidine)(1.44ml；11.00mmol)滴加至2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸(579mg；2.06mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(204mg；0.69mmol)于thf(13ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20min，之后加入至冷却的2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯(400mg；1.37mmol)和dipea(2.38ml；13.7mmol)于thf(13ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20小时，用水淬灭以及将溶剂在真空下部分蒸发，将混合物用et2o(50ml)和1nhcl(50ml)稀释，将水相再用et2o(50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗品在硅胶上进行色谱分离，梯度1-20％ea的pet.et.溶液，得到535mg所需产物(0.97mmol；y＝70％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.73(s,1h),8.42(d,j＝8.8hz,1h),8.02(d,j＝8.8hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),6.18–6.00(m,3h),5.45–5.35(m,2h),5.34–5.27(m,2h),5.26(m,2h),4.83–4.76(m,5h),4.65(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),4.58(dt,j＝5.9,1.3hz,2h),1.37(d,j＝6.2hz,6h),1.28(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.0,161.3,151.8,151.2,147.9,145.0,140.4,137.4,133.8,132.2,131.7,131.6,127.0,125.9,121.8,121.1,119.9,118.5,118.0,115.1,78.7,76.3,76.2,74.9,65.6,22.5,22.4.
hrms(esi)计算值对于c29h35n2o9(m+h)555.2337,实测值555.2335.
2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯
将2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯(250mg；0.45mmol)溶解于etoh(9.0ml)和acoh(1.0ml)中，将溶液冷却至0℃并向其中分批加入zn粉(295mg；4.50mmol)。将反应在室温下搅拌5小时，之后将混合物经硅藻土垫过滤，以及在真空下使溶剂蒸发，将残余物溶解于dcm(30ml)中，将有机相用nahco3饱和溶液洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在减压下除去，得到220mg的期望产物(0.42mmol；y＝93％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.75(s,1h),8.34(d,j＝8.8hz,1h),7.55(d,j＝8.7hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),6.58(d,j＝8.7hz,1h),6.12–5.98(m,3h),5.70(s,2h),5.43–5.36(m,2h),5.31(m,2h),5.27–5.19(m,2h),4.75(dt,j＝5.5,1.5hz,2h),4.67(d,j＝6.5hz,2h),4.61–4.55(m,1h),4.53(dt,j＝5.7,1.4hz,2h),4.45–4.39(m,1h),1.29(d,j＝6.2hz,6h),1.23(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ164.5,162.9,151.2,150.6,148.3,139.5,138.5,135.1,134.0,133.0,132.7,126.7,126.2,119.8,119.3,118.1,117.5,114.2,113.1,110.3,75.7,74.8,74.2,74.1,65.0,22.2,22.0.
hrms(esi)计算值对于c29h37n2o7(m+h)525.2595,实测值525.2591.
-片段c3
合成：
2-羟基-3-异丁氧基苯甲醛
在用冰浴保持低温下，将2,3-二羟基苯甲醛(15g；109mmol)于dmso(75ml)中的溶液滴加至先前制备的nah(8.72g；218mmol)于dmso(180ml)中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时，之后缓慢加入异丁基溴(11.9ml；109mmol)并保持低温。将反应混合物搅拌42小时，用hcl，随后用nh4cl淬灭直至达到ph5。分几部分逐步完成，如下所示：将300ml混合物进一步用h2o(1200ml)稀释，并用et2o(3x200ml)萃取。将有机相经na2so4干燥并减压浓缩，得到30g的深色油。将粗残留物在硅胶上进行色谱分离，等度(isocratic)条件(pet.et.dcm7:3)，得到8.04g黄色油(41mmol；y＝38％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.98(s,1h),9.92(s,1h),7.17(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.11(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.93(t,j＝7.9hz,1h),3.81(d,j＝6.7hz,2h),2.17(dp,j＝13.3,6.7hz,1h),1.05(d,j＝6.7hz,6h).
2-甲酰基-6-异丁氧基苯基乙酸酯
在0℃下，将乙酰氯(5.93ml；55.2mmol)滴加至搅拌下的2-羟基-3-异丁氧基苯甲醛(7.15g；36.8mmol)和吡啶(8.90ml；110.0mmol)于dcm(340ml)中的溶液中。在0℃下，将反应搅拌5min，之后将温度升高至室温。搅拌延长1h。将反应用1nhcl淬灭，将有机相在真空下部分蒸发，用1nhcl(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗品在硅胶上进行色谱分离，梯度2-10％ea的pet.et.溶液，得到8.46g浅黄色油(35.85mmol；y＝97％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.12(s,1h),7.46(dd,j＝7.2,2.5hz,1h),7.42–7.37(m,2h),3.82(d,j＝6.3hz,2h),2.34(s,3h),2.00(dp,j＝13.2,6.6hz,1h),0.96(d,j＝6.8hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ190.0,168.5,150.9,141.1,128.9,127.0,120.4,119.4,74.6,27.7,20.2,18.8.
hrms(esi)计算值对于c13h16nao4(m+na)259.0941,实测值259.0943.
6-甲酰基-2-异丁氧基-3-硝基苯基乙酸酯
在氮气氛围下，将发烟硝酸(5.0ml,118.4mmol)冷却至-40℃。在将混合物剧烈搅拌并保持在-40℃下同时，滴加2-甲酰基-6-异丁氧基苯基乙酸酯(3.50g,14.8mmol)于8.0ml干燥dcm中的溶液。在将溶液倒入100ml的冰水中之前，将其搅拌额外的1.5h。之后将混合物用dcm(4×50ml)萃取，并使合并的有机萃取物经硫酸钠干燥。真空下除去溶剂，将由此获得的粗品在硅胶上进行色谱分离，梯度5-40％ea的pet.et.溶液，得到2.45g的所需化合物(8.73mmol；y＝97％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.13–10.09(s1h),8.03–8.00(m,1h),7.83(d,j＝8.5hz,1h),3.84(d,j＝6.2hz,2h),2.44(s,3h),2.01–1.93(m,1h),0.94(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ189.4,168.5,147.5,145.2,144.7,132.0,125.5,122.3,81.5,28.5,20.4,18.5.
hrms(esi)计算值对于c13h15nnao6(m+na)304.0792,实测值304.0792.
2-(烯丙氧基)-3-异丁氧基-4-硝基苯甲酸
将6-甲酰基-2-异丁氧基-3-硝基苯基乙酸酯(4.10g；14.6mmol)溶解于thf(70ml)和水(35ml)中，之后在0℃下加入溶解于水(35ml)中的lioh(3.50g；146.0mmol)，将反应搅拌过夜。早上，将ph调节至1，将溶剂在真空下部分蒸发，并将水相用chcl3(150ml)萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以得到黄色油，其不经进一步纯化用于下一步骤中。将残余物溶解于dmf(30ml)中，加入k2co3(4.03g；29.2mmol)，随后加入烯丙基溴(1.89ml；21.9mmol)，将反应在室温下搅拌24h。将反应用水(200ml)和ea(200ml)稀释，将水相用ea(150ml)萃取。将合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到粗物质，将粗物质用2-甲基-2-丁烯(15.5ml；146mmol)的t-buoh(100ml)溶液溶解。之后将80％naclo2(1.98g；17.52mmol)的1n磷酸二氢钠单水合物溶液(16.2ml)中的溶液滴加至该溶液中。将反应搅拌1h，之后通过加入na2so3溶液(10ml中34.0mmol)来淬灭。将混合物真空下部分蒸发，用ea(200ml)和1nhcl(200ml)稀释，将水相用ea(100ml)再次萃取，将再合并的有机相用盐水(250ml)洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂在真空下蒸发，将粗品在硅胶上进行色谱分离，梯度0-10％meoh的dcm溶液，得到3.01g的所需的化合物(10.22mmol；y＝70％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.7hz,1h),7.57(d,j＝8.7hz,1h),6.08(m,1h),5.44(dq,j＝17.1,1.3hz,1h),5.39(ddd,j＝10.3,1.9,0.9hz,1h),4.81–4.77(m,2h),3.93(d,j＝6.5hz,2h),2.12(dp,j＝13.3,6.7hz,1h),1.03(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.0,152.7,148.2,146.4,131.1,127.5,126.8,121.7,119.8,82.0,76.5,29.0,19.0.
hrms(esi)计算值对于c14h16no6(m-h)294.0983,实测值294.0995.
4-(2-(烯丙氧基)-3-异丁氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
向搅拌下的2-(烯丙氧基)-3-异丁氧基-4-硝基苯甲酸(500mg；1.69mmol)、4-氨基苯甲酸烯丙酯(250mg；1.41mmol)和tea(0.38ml；2.82mmol)于干燥的dcm(28ml)中的溶液中在0℃下滴加pocl3(0.16ml；1.69mmol)。将反应搅拌4小时，之后通过加入nahco3饱和溶液来淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发，并将残余物溶解于ea(50ml)中。将有机相用nahco3饱和溶液(50ml)、1nhcl(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将由此获得的粗品在硅胶上进行色谱分离，梯度2-20％ea的pet.et.溶液，得到400mg所需产物(0.88mmol；y＝62％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.13(s,1h),8.09(m,3h),7.79–7.73(m,2h),7.64(d,j＝8.8hz,1h),6.08(m,2h),5.48(dq,j＝17.1,1.3hz,1h),5.45–5.39(m,2h),5.30(dq,j＝10.5,1.3hz,1h),4.83(dt,j＝5.7,1.4hz,2h),4.76(dt,j＝6.1,1.0hz,2h),3.97(d,j＝6.5hz,2h),2.20–2.11(m,1h),1.06(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.6,161.1,151.3,147.3,146.5,141.8,132.3,131.5,131.0,130.8,126.3,126.1,121.2,120.1,119.4,118.3,82.0,76.2,65.5,29.1,19.0.
hrms(esi)计算值对于c24h27n2o7(m+h)455.1813,实测值455.1806.
4-(2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丁氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
将4-(2-(烯丙氧基)-3-异丁氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(350mg；0.77mmol)溶解于etoh(13.5ml)和acoh(1.5ml)中，将溶液冷却至0℃并向其中分批加入zn粉(500mg；7.70mmol)。将反应在室温下搅拌4小时，之后将混合物经硅藻土垫过滤，以及在真空下使溶剂蒸发，得到295mg所需化合物(0.70mmol；y＝90％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.24(s,1h),7.98–7.90(m,2h),7.84–7.78(m,2h),7.41–7.36(m,1h),6.58(d,j＝8.6hz,1h),6.05(m,2h),5.54(s,2h),5.41(ddq,j＝17.1,15.3,1.6hz,2h),5.27(m,2h),4.78(dt,j＝5.4,1.5hz,2h),4.61(dt,j＝5.6,1.3hz,2h),3.67(d,j＝6.5hz,2h),2.11(tt,j＝13.6,6.8hz,1h),1.01(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ165.0,163.9,150.4,146.6,143.6,137.2,133.5,132.8,130.3,126.2,123.7,118.8,118.3,117.8,114.8,110.2,78.5,74.4,64.8,28.5,19.2.
hrms(esi)计算值对于c24h27n2o5(m-h)423.1925,实测值423.1933.
-片段c4
合成：
3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-硝基苯甲酸(2.5g；13.66mmol)溶解于meoh(35.0ml)中，在0℃下滴加亚硫酰氯(2.5ml；34.15mmol)，将溶液温热之室温，之后加热至70℃经1小时。将溶剂在减压下蒸发，将残余物用水(90ml)和ea(90ml)稀释，再用ea(2x90ml)将水萃取两次。用盐水(150ml)洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得到2.64g的黄色固体。
1hnmr(700mhz,cdcl3)δ10.50(s,1h),8.18(d,j＝8.8hz,1h),7.83(d,j＝1.8hz,1h),7.62(dd,j＝8.8,1.8hz,1h),3.97(s,3h).
13cnmr(176mhz,cdcl3)δ164.9,154.7,138.0,135.8,125.3,121.7,120.6,53.0.
hrms(esi)计算值对于c8h6no5(m-h)196.0251,实测值196.0249.
3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.94g,9.85mmol)和k2co3(1.72g,11.82mmol)在dmf(32ml)中混和。加入2-溴丙烷(1.55ml,15.76mmol)，并将反应混合物加热至70℃过夜。将反应物用et2o(320ml)和水(320ml)稀释。将有机相用盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到2.25g的黄色油。
1hnmr(700mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.3hz,1h),7.74(d,j＝1.6hz,1h),7.64(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),4.77(七重峰,j＝6.1hz,1h),3.96(s,3h),1.41(dd,j＝6.0,2.5hz,6h).
13cnmr(176mhz,cdcl3)δ165.4,150.8,143.8,134.5,125.1,121.1,117.0,73.0,52.8,21.8.
3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸
将3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.45g；6.07mmol)溶解于于thf(33ml)和水(15ml)中。向该混合物中加入lioh(1.45g；60.70mmol)的水(18ml)溶液。将反应在室温下搅拌3h，将ph调节至1，并将溶剂在真空下部分蒸发。通过过滤收集由此形成的沉淀并用pet.et.洗涤两次，得到1.36g浅黄色固体。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82–7.77(m,2h),7.73(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),4.79(hept,j＝6.1hz,1h),1.43(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ169.4,150.8,133.3,125.2,121.8,117.4,73.2,21.8.
hrms(esi)计算值对于c10h10no5(m-h)224.0564,实测值224.0565.
4-(3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
在dmf(1.2ml)中，将4-氨基苯甲酸甲酯(79mg；0.52mmol)、3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸(100mg；0.44)和hoat(91；0.67mmol)混和在一起。向该黄色溶液中加入edc(102mg；0.53mmol)，随后加入二甲基砒啶(0.258ml；2.22mmol)。将反应搅拌过夜，用ea(20ml)和1nhcl(20ml)稀释，将水相再用ea(20ml)萃取。将在合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，将由此获得的残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度3-40％ea的pet.et溶液，得到112mg(0.31mmol；y＝60％)浅黄色固体。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.11–8.06(m,2h),7.98(s,1h),7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.76–7.72(m,2h),7.67(d,j＝1.6hz,1h),7.36(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),4.85–4.74(m,1h),3.92(s,3h),1.42(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ166.5,163.9,151.7,143.1,141.4,139.2,131.0,126.6,125.7,119.5,117.2,115.8,73.3,52.2,21.8.
4-(4-氨基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将4-(3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(800mg,2.23mmol)溶于meoh(24ml)中。将溶液用氩气脱气10min。加入pd(80mg)，将反应在h2氛围下搅拌过夜。经硅藻土垫滤出pd，并将溶液在真空下蒸发。将由此获得的油在硅胶上进行色谱分离，梯度10-40％ea的pet.et.溶液，得到790mg(2.40mmol；93％)白色固体。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.08–8.03(m,1h),8.03–7.98(m,2h),7.78–7.71(m,2h),7.46(d,j＝1.8hz,1h),7.28(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),6.80(d,j＝8.1hz,1h),4.71–4.62(m,1h),3.91(s,3h),1.37(d,j＝6.0hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ166.8,165.5,145.7,142.7,130.9,125.4,119.7,119.0,114.6,112.9,71.2,52.1,22.2.
hrms(esi)计算值对于c18h21n2o4(m+h)329.1496,实测值329.1495.
2.3组装
a.描述了合成最终步骤的通用流程：
在上式中，基团x和y独立地代表h或r6。
b.通用流程
偶联：
固定最后一个芳香环，可通过以下方法将羧酸活化为酰氯或活化的酯：
-a；btc三甲吡啶
-b；cocl通过草酰氯
-c；edc,hoat
a.在0℃下，将三甲吡啶(8当量)滴加至所需的羧酸(3.5当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(1.05当量)于thf(m＝0.02)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20min，之后加入至(s)-2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(2-(4-氨基苯甲酰胺基)-3-氰基丙酰胺基)苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸烯丙酯(1当量)和dipea(10当量)于thf(m＝0.02)中的溶液中。将反应搅拌数小时，之后用1n的hcl和冰淬灭。将溶剂在真空下部分蒸发，加入ea和1nhcl，将有机相用nahco3饱和溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，将残余物经硅胶纯化或不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
b.羧酸活化：将所需的羧酸(1.0当量)悬浮于dcm(m＝0.5)中，在0℃下加入草酰氯(1.5当量),随后加入催化dmf。搅拌反应直至所有羧酸反应，通过tlc监测反应。将溶剂在真空下蒸发，将残余物再溶解于dcm中并蒸发2次。
在0℃下，将所需的羰基氯(1.5当量)(以thf(m＝0.08)中溶液的方式)加入至搅拌下的(s)-2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(2-(4-氨基苯甲酰胺基)-3-氰基丙酰胺基)苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸烯丙酯(1.0当量)和dipea(5当量)于thf(0.027当量)中的溶液中，将反应在0℃下搅拌10min之后温热至室温，搅拌延长1h。将反应用1nhcl/冰淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发，将混合物用ea和1nhcl稀释，将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。由此获得残余物可经硅胶纯化或不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
c.在dmf(m＝0.2)中，将羧酸(3.0当量)、edc(3.0当量)、hoat(3.5当量)混和在一起，向该溶液中，加入三甲吡啶(8.0当量)，将反应搅拌20min，之后加入至(s)-2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(2-(4-氨基苯甲酰胺基)-3-氰基丙酰胺基)苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸烯丙酯(1.0当量)于dmf(m＝0.02)中的溶液中。将反应加热至50℃经数小时直至不再有胺起始原料存在。将反应用ea和1nhcl稀释，将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，将溶剂在真空下蒸发，残余物不经进一步纯化用于下一步骤中。
最终脱保护
将苯基硅烷(4.0当量)，随后钯四(三苯基膦)(0.25当量)加入至烯丙基保护的孢囊菌酰胺衍生物(1.0当量)于thf(m＝0.01)中的溶液中。将反应搅拌过夜并通过制备型hplc用条件a或条件b纯化。
条件a：梯度20-95％ch3cn+0.1％hcooh于水中+0.1％hcooh，40min内。
条件b：梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内。
c.a1+b1+c1
合成：
(s)-4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-(4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
在0℃下，将pocl3(3.20mmol)(以dcm(1:9)中的溶液的方式)滴加至4-(2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(0.53g；1.28mmol)和(s)-4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸(2.05g,3.20mmol)于thf(13ml)中的溶液中，然后加入dipea(1.78ml；10.24mmol)(以dcm(1:1)中的溶液的方式)。将反应在室温下搅拌6h，用1nhcl和冰淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发并将残余物用ea(250ml)和1nhcl(250ml)稀释，将有机相用盐水(250ml)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度ea20-75％在pet.et中，得到940mg橙色残余物(0.95mmol；54％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.20(s,1h),9.63(s,1h),8.74(s,1h),8.50(d,j＝8.9hz,1h),8.47(d,j＝6.2hz,1h),8.29(d,j＝8.8hz,2h),8.07(dd,j＝8.8,4.9hz,3h),7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.88(d,j＝8.7hz,2h),7.77(d,j＝8.7hz,2h),7.59(d,j＝8.7hz,2h),7.33–7.24(m,15h),7.15(s,1h),6.15(m,1h),6.05(m,1h),5.50(dd,j＝17.1,1.2hz,1h),5.43(m,2h),5.30(dd,j＝10.4,1.1hz,1h),5.07(m,1h),4.82(d,j＝5.6hz,2h),4.76(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),4.71(d,j＝5.9hz,2h),3.31(dd,j＝15.6,2.7hz,1h),2.76(dd,j＝15.6,7.3hz,1h),1.39(dd,j＝6.1,3.9hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ168.3,166.9,165.0,164.6,164.3,149.5,149.2,144.7,143.5,142.6,142.2,139.3,135.6,133.7,132.8,130.6,130.3,129.0,128.5,128.4,128.0,127.4,127.2,126.4,124.2,123.6,119.0,118.9,118.7,117.8,117.8,76.3,74.3,69.4,64.8,52.1,38.0,22.3.
hrms(esi)计算值对于c60h55n6o11(m+h+)1035.3923,实测值1035.3943.
(s)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(4-氨基-2-(4-氨基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
经几分钟将zn粉(0.95g；15.5mmol)分批加入至搅拌下的(s)-4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-(4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(1.30g；1.26mmol)于thf(6.0ml)、etoh(4.8ml)和acoh(1.2ml)中的溶液中。将反应搅拌5小时，将混合物通过硅藻土过滤，使溶剂在真空下减少。粗品不经进一步纯化用于下一步骤中。
将残余物溶解于dcm(18.7ml)中，在0℃下加入tips(0.775ml；3.78mmol)，然后加入tfa(6.3ml)。将反应在室温下搅拌2h，之后真空下除去溶剂，取残余物并用dcm(15ml)蒸发两次，之后用冰冷的pet.et.研磨3次。将由此获得的粗品在硅胶上纯化，梯度0-10％meoh的dcm溶液，得到1.02g的黄色固体(1.18mmol；y＝94％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.59(s,1h),10.38(s,1h),9.52(s,1h),8.23(d,j＝7.3hz,1h),7.98(t,j＝9.4hz,4h),7.88(d,j＝8.8hz,2h),7.80(dd,j＝11.0,8.7hz,3h),7.62(d,j＝8.7hz,2h),7.40(d,j＝8.5hz,2h),6.97(s,1h),6.56(d,j＝8.7hz,2h),6.11–5.97(m,2h),5.68(s,2h),5.44–5.35(m,2h),5.31-5-18(m,2h),4.85(dd,j＝14.1,7.1hz,1h),4.80(d,j＝5.3hz,2h),4.61(d,j＝5.5hz,2h),4.53–4.44(m,1h),2.65(d,j＝7.0hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ171.5,171.1,166.4,165.0,164.7,164.3,151.9,149.5,143.5,142.6,142.5,135.7,133.7,132.8,130.4,129.1,128.4,128.2,127.1,124.2,123.6,120.4,119.0,118.8,117.8,117.8,116.0,112.5,76.3,74.3,64.9,51.5,40.1,40.0,39.9,39.8,39.8,39.7,39.6,39.5,39.3,39.2,39.0,36.9,22.3,20.8.
hrms(esi)计算值对于c41h43n6o9(m+h+)763.3086,实测值763.3085.
marfey：94.0％s对映体，6.0％r对映体
(s)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
参见：德国应用化学国际版,2014,53,1–6
在0℃下，将三甲吡啶(0.166ml；1.26mmol)滴加至4-硝基苯甲酸(92mg；0.551mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(49mg；0.165mmol)于thf(10ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20min，之后加入至(s)-2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(2-(4-氨基苯甲酰胺基)-3-氰基丙酰胺基)苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基苯甲酸烯丙酯(120mg；0.157mmol)和dipea(0.273ml；1.57mmol)于thf(10ml)中的溶液中。将反应搅拌数小时，之后用1n的hcl和冰淬灭。在真空下将溶剂部分地缩减，加入ea(40ml)和1nhcl(40ml)，用nahco3饱和溶液(30ml)、盐水(30ml)洗涤有机相并经硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，将残余物经硅胶纯化，梯度0-10％meoh的dcm溶液，得到114mg的黄色残余物(0.125mmol；y＝80％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.79(s,1h),10.58(s,1h),10.45(s,1h),9.52(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.41–8.36(m,2h),8.23–8.19(m,2h),8.00–7.95(m,4h),7.94(m,2h),7.91(m,2h),7.87(d,j＝8.6hz,2h),7.81(m,3h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.99(s,1h),6.04(m,2h),5.39(m,2h),5.28(ddd,j＝10.5,2.9,1.4hz,1h),5.20(ddd,j＝10.5,2.9,1.3hz,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.79(d,j＝5.3hz,2h),4.61(d,j＝5.5hz,2h),4.49(tt,j＝12.2,6.1hz,1h),2.69(d,j＝7.9hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,165.8,164.9,164.7,164.3,164.2,149.5,149.3,143.5,142.6,142.4,141.5,140.3,135.7,133.7,132.8,130.3,129.3,129.2,128.4,128.3,128.3,127.1,124.2,123.6,119.5,119.0,119.0,118.8,117.8,117.8,76.2,74.3,64.8,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c48h46n7o12(m+h+)912.3199,实测值912.3196.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(28)
将苯基硅烷(0.012ml；0.099mmol)随后钯四(三苯基膦)(6.3mg；0.0055mmol)加入至(s)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(4-氨基-2-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(20mg；0.022mmol)于thf(2.75ml)中的溶液中。将反应搅拌过夜并通过制备型hplc纯化，得到3.8mg白色物质(0.0046mmol；y＝21％)。
根据所用的纯化方法，可以以质子化形式或铵盐形式获得所需的结构。
条件a：梯度20-95％ch3cn+0.1％hcooh于水中+0.1％hcooh，40min内。
条件b：梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内。
条件a：
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.82(s,1h),12.29(s,1h),10.79(s,1h),10.60(s,1h),10.46(s,1h),9.40(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.41–8.35(m,2h),8.24–8.18(m,2h),7.99–7.92(m,6h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),7.85(m,3h),7.82(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.8hz,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.57–4.51(m,1h),2.69(d,j＝7.6hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸的铵盐
条件b：
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.41(br,1h),10.80(s,1h),10.46(s,1h),8.87(s,1h),8.72(d,j＝7.3hz,1h),8.41–8.35(m,2h),8.23–8.18(m,2h),7.96–7.92(m,2h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),7.84(d,j＝8.9hz,2h),7.81(d,j＝8.9hz,2h),7.76(d,j＝7.8hz,2h),7.59(br,2h),7.44(d,j＝8.7hz,1h),7.42(s,1h),7.09(d,j＝8.7hz,1h),6.98(s,1h),5.06–4.99(m,1h),4.93(q,j＝7.1hz,1h),2.69(d,j＝7.4hz,2h),1.19(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.6,166.9,165.7,165.3,164.2,163.1,149.3,142.0,141.5,140.3,137.5,129.5,129.3,129.3,128.3,127.6,124.2,123.7,123.6,119.5,119.0,117.7,70.3,51.6,36.8,22.7.
hrms(esi)计算值对于c42h38n7o12(m+h+)832.2573,实测值832.2580.
marfey：91.2％s对映体，8.8％r对映体
d.合成修饰了构建单元a1的类似物
片段a1的修饰可获得一系列衍生物，其通用合成流程如下：
在上述式中，x和y独立地代表h或r6。
在上述式中，r代表h或r6。
从胺26开始合成一系列最终化合物：
第2.3b节的通用流程中描述了偶联步骤、最终脱保护和纯化条件。购买或根据第2.2a节描述的通用步骤合成在与胺26的偶联步骤中所采用的羧酸。
所有根据条件b(制备型hplc梯度10-95％ch3cn在水中，10mmnh4hco3，40min内)纯化的化合物以铵盐的形式获得。
(s)-4-(4-(4-(2-(4-(4-乙酰胺基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氨基-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件c将胺26(15mg,0.016mmol)与羧酸31偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件a纯化，获得1.1mg白色固体状的所需的产物(0.0013mmol,y＝8％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.78(br,1h),12.29(s,1h),10.60(s,1h),10.45(s,1h),10.33(s,1h),10.23(s,1h),9.40(s,1h),8.63(d,j＝7.3hz,1h),7.95(m,6h),7.92–7.87(m,3h),7.85(m,3h),7.82(d,j＝8.7hz,2h),7.71(m,3h),7.39(s,1h),7.35(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.54(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),2.69(d,j＝8.1hz,2h),2.09(s,3h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.8,168.8,168.5,166.9,165.8,165.2,164.2,154.1,142.5,142.5,142.2,142.0,137.0,136.3,133.9,133.7,130.2,129.7,128.7,128.7,128.5,128.3,128.2,127.3,126.3,122.8,120.7,119.3,119.0,118.1,112.4,112.2,74.9,51.6,36.8,24.1,22.3.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-4-氧代-2-(4-(4-(3-(三氟甲基)-3h-双吖丙啶(diazirin)-3-基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(28mg,0.037mmol)与4-(3-(三氟甲基)-3h-双吖丙啶-3-基)苯甲酸偶联，然后进行最后的脱保护。将中间体在硅胶上用梯度为0-10％的meoh的dcm溶液纯化，得到25mg(0.027mmol,y＝70％)烯丙基保护的孢囊菌酰胺衍生物。进行最终脱保护之后，所需的化合物通过制备型hplc条件a纯化，获得8.0mg所需的产物(0.009mmol,y＝31％)。
烯丙基保护的中间体
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.61(s,1h),10.57(s,1h),10.44(s,1h),9.52(s,1h),8.66(d,j＝7.3hz,1h),8.11–8.06(m,2h),7.98(dd,j＝8.7,6.8hz,4h),7.92(d,j＝8.9hz,2h),7.90–7.85(m,4h),7.81(dd,j＝8.6,6.6hz,3h),7.47(d,j＝8.1hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.99(s,1h),6.10–5.98(m,2h),5.39(m,2h),5.30–5.18(m,2h),4.92(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),4.79(d,j＝5.3hz,2h),4.61(d,j＝5.5hz,2h),4.52–4.45(m,1h),2.71–2.67(m,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,165.8,165.0,164.8,164.7,164.3,149.5,143.5,142.6,142.4,141.7,136.3,135.7,133.7,132.8,130.7,130.3,129.0,128.7,128.4,128.3,127.1,126.5,124.2,123.6,122.5,121.0,119.4,119.0,119.0,118.8,117.8,117.8,76.2,74.3,64.8,51.6,36.8,22.3.
最终化合物(37)：
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.81(br,1h),12.29(s,1h),10.61(s,2h),10.46(s,1h),9.39(s,1h),8.66(d,j＝7.3hz,1h),8.09(d,j＝8.5hz,2h),7.96(dd,j＝12.4,8.8hz,3h),7.90(dd,j＝26.1,8.8hz,4h),7.87–7.83(m,3h),7.82(d,j＝8.8hz,2h),7.70(d,j＝8.7hz,2h),7.47(d,j＝8.1hz,2h),7.39(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.58–4.51(m,1h),2.69(d,j＝7.6hz,2h),1.26(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.5,166.9,165.8,164.8,164.2,142.5,141.7,137.0,136.3,136.3,130.7,130.2,129.6,129.0,128.7,128.3,126.5,122.8,122.5,121.0,120.7,119.4,118.9,112.4,74.8,51.6,36.8,22.1.
19fnmr(471mhz,dmso)δ-64.40.
hrms(esi)计算值对于c44h36f3n8o10(m-h)893.2512,实测值893.2506.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-苯甲酰胺基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(40mg,0.052mmol)与苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得13.8mg白色固体状的所需的产物(0.018mmol,y＝34％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.74(br,1h),12.30(br,1h),10.48(s,1h),10.45(s,1h),9.33(br,1h),8.65(d,j＝7.3hz,1h),7.99–7.96(m,2h),7.94(dd,j＝15.6,6.5hz,4h),7.92–7.89(m,4h),7.83(dd,j＝17.1,8.7hz,4h),7.79(s,1h),7.61(dd,j＝11.6,4.2hz,2h),7.55(t,j＝7.6hz,2h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.61(s,1h),2.69(d,j＝7.9hz,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.3,168.3,166.9,165.8,164.0,142.4,142.1,136.5,134.7,131.8,130.2,128.7,128.4,128.3,128.2,127.7,127.4,123.0,120.4,119.3,118.9,51.6,36.8,22.4.
hrms(esi)计算值对于c42h37n6o10(m-h)785.2577,实测值785.2577.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氟苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(40mg,0.052mmol)与4-氟苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得3.2mg白色固体状的所需的产物(0.004mmol,y＝8％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.80(br,1h),12.29(br,1h),10.62(br,1h),10.49(s,1h),10.46(s,1h),9.39(s,1h),8.65(d,j＝7.3hz,1h),8.09–8.03(m,2h),7.96(t,j＝8.4hz,4h),7.90(q,j＝9.0hz,4h),7.84(dd,j＝17.4,8.8hz,5h),7.68(d,j＝8.6hz,1h),7.43–7.35(m,3h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.1hz,1h),4.59–4.51(m,1h),2.69(d,j＝7.2hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ171.3,170.8,168.4,166.9,165.8,164.7,164.2,163.2,142.5,142.0,136.4,131.1,130.6,130.5,130.2,128.8,128.3,122.8,120.6,119.4,118.9,115.5,115.3,112.5,74.8,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c42h36fn6o10(m-h)803.2482,实测值803.2498.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氨基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
将化合物40作为合成28的副产物分离，获得了0.7mg。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.31(s,1h),10.46(s,1h),9.98(s,1h),8.87(s,1h),8.68(d,j＝7.0hz,1h),7.86(d,j＝9.9hz,4h),7.82(dd,j＝19.7,8.8hz,4h),7.75(dd,j＝11.3,8.6hz,4h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),7.44(d,j＝8.7hz,2h),7.08(d,j＝8.7hz,1h),6.98(s,1h),6.60(d,j＝8.6hz,2h),5.80(s,2h),5.02(dt,j＝12.4,6.1hz,1h),4.91(dd,j＝14.2,7.2hz,1h),2.69(d,j＝7.0hz,2h),1.19(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,169.8,166.8,165.9,165.5,165.3,163.1,152.4,142.7,142.0,141.5,137.5,134.0,129.6,129.5,128.2,127.9,127.5,123.7,120.7,119.0,119.0,117.5,116.1,112.5,100.6,70.3,51.7,36.9,22.7.
hrms(esi)计算值对于c42h38n7o10(m-h)800.2686,实测值800.2733.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(40mg,0.052mmol)与3-硝基苯甲酸偶联，然后进行最后的脱保护。将中间体在硅胶上用梯度为0-10％的meoh的dcm溶液纯化，得到45mg(0.049mmol,y＝95％)烯丙基保护的孢囊菌酰胺衍生物。对20mg中间体(0.022mmol)的最终脱保护之后，所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得6.8mg所需的产物(0.008mmol,y＝31％)和作为反应副产物形成的2.2mg化合物42。
烯丙基保护的中间体：
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.80(s,1h),10.58(s,1h),10.45(s,1h),9.52(s,1h),8.82(t,j＝2.0hz,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.46(ddd,j＝8.2,2.3,1.0hz,1h),8.44–8.41(m,1h),8.00–7.96(m,4h),7.96–7.93(m,2h),7.93–7.89(m,2h),7.86(t,j＝8.0hz,3h),7.83–7.79(m,3h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.99(s,1h),6.08–5.99(m,2h),5.39(m,2h),5.24(m,2h),4.93(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),4.79(dd,j＝3.9,1.4hz,2h),4.61(d,j＝5.5hz,2h),4.52–4.46(m,1h),2.71–2.68(m,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,165.8,164.9,164.7,164.3,163.6,149.5,147.8,143.5,142.6,142.4,141.5,136.0,135.7,134.3,133.7,132.8,130.3,130.3,129.2,128.4,128.3,127.1,126.4,124.2,123.6,122.5,119.6,119.0,118.8,117.8,117.8,76.2,74.3,64.8,51.6,36.8,22.3.
最终化合物41：
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.79(br,1h),12.29(br,1h),10.80(s,1h),10.62(br,1h),10.46(s,1h),9.36(s,1h),8.82(t,j＝1.8hz,1h),8.68(d,j＝7.2hz,1h),8.46(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),8.43(d,j＝7.9hz,1h),7.98–7.89(m,8h),7.86(dd,j＝15.4,7.9hz,3h),7.82(d,j＝8.7hz,3h),7.66(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.93(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.58(s,1h),2.70(d,j＝7.5hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.4,166.9,165.8,164.1,163.6,147.8,142.5,141.5,136.4,136.0,134.3,130.3,130.2,129.2,128.3,128.3,126.4,122.9,122.5,120.6,119.6,118.9,74.5,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c42h38n7o12(m+h)832.2573,实测值832.2565.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-氨基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.86(br,1h),12.45(br,1h),10.43(s,1h),10.30(s,1h),8.94(br,1h),8.62(d,j＝7.3hz,1h),7.91–7.83(m,9h),7.79(dd,j＝20.6,8.7hz,4h),7.49(br,1h),7.40(s,1h),7.16(t,j＝7.8hz,1h),7.10(d,j＝1.8hz,1h),7.08(d,j＝7.8hz,1h),6.98(s,1h),6.76(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),5.33(s,2h),4.95(br,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),2.71–2.66(m,2h),1.20(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,167.5,167.2,166.6,165.9,163.3,148.8,142.3,142.1,135.6,130.4,128.8,128.5,128.2,127.7,123.6,119.2,119.0,117.0,114.8,113.0,51.6,36.8,22.6.
hrms(esi)计算值对于c42h38n7o10(m-h)800.2686,实测值800.2691.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(2-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件b将胺26(20mg,0.026mmol)与2-硝基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得2.4mg白色固体状的所需的产物(0.003mmol,y＝11％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.72(br,1h),12.30(br,1h),10.91(s,1h),10.45(s,1h),9.29(br,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.17(dd,j＝8.2,0.8hz,1h),7.93(t,j＝8.8hz,6h),7.89(td,j＝7.5,0.9hz,1h),7.85–7.80(m,6h),7.80–7.75(m,4h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),4.64(br,1h),2.69(dd,j＝6.8,3.4hz,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.2,166.9,165.7,164.4,164.0,146.4,142.4,141.6,136.6,134.2,132.4,131.1,130.3,129.3,129.0,128.5,128.1,124.3,123.0,118.9,118.7,51.6,36.8,22.4.
hrms(esi)计算值对于c42h36n7o12(m-h)830.2427,实测值830.2439.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与4-氰基苯甲酸偶联，然后进行最后的脱保护。将中间体在硅胶上用梯度为0-10％的meoh的dcm溶液纯化，得到18mg(0.02mmol,y＝61％)烯丙基保护的孢囊菌酰胺衍生物。
最终脱保护得到所需的化合物，该化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得3.3mg所需产物(0.004mmol,y＝20％)。
烯丙基保护的中间体：
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.70(s,1h),10.57(s,1h),10.45(s,1h),9.52(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,2h),8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.98(dd,j＝8.7,6.9hz,4h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),7.88(dd,j＝15.2,8.7hz,4h),7.81(dd,j＝8.6,5.6hz,3h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.99(s,1h),6.09–5.98(m,2h),5.43–5.34(m,2h),5.30–5.18(m,2h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.79(d,j＝5.3hz,2h),4.61(d,j＝5.4hz,2h),4.49(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),2.69(d,j＝7.5hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,165.8,165.0,164.7,164.5,164.3,149.5,143.5,142.6,142.4,141.6,138.7,135.7,133.7,132.8,132.5,130.3,129.1,128.6,128.4,128.3,127.1,124.2,123.6,119.5,119.0,118.8,117.8,117.8,114.0,76.3,74.3,64.8,51.6,36.8,22.3.
最终化合物44：
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.81(br,1h),12.29(br,1h),10.70(s,1h),10.61(br,1h),10.46(s,1h),9.37(br,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.15–8.10(m,2h),8.07–8.03(m,2h),7.98-7.93(m,4h),7.93–7.87(m,4h),7.83(dd,j＝16.0,8.8hz,5h),7.67(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(q,j＝7.1hz,1h),4.56(br,1h),2.69(d,j＝7.2hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.4,166.9,165.8,164.5,164.1,142.5,141.6,138.7,136.4,132.5,130.2,129.1,128.6,128.3,128.3,122.9,120.6,119.5,118.9,118.3,114.0,74.8,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c43h36n7o10(m-h)810.2529,实测值810.2538.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-4-氧代-2-(4-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(15mg,0.020mmol)与4-三氟甲基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得5.3mg白色固体状的所需的产物(0.0062mmol,y＝31％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.80(br,1h),12.29(br,1h),10.69(s,1h),10.62(br,1h),10.46(s,1h),9.37(br,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.17(d,j＝8.1hz,2h),7.98–7.92(m,8h),7.90(d,j＝8.9hz,2h),7.85(d,j＝8.7hz,2h),7.82(d,j＝8.8hz,3h),7.67(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(q,j＝7.2hz,1h),4.57(br,1h),2.69(d,j＝7.6hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.4,166.9,165.8,164.7,164.1,142.5,141.7,138.5,136.9,136.4,131.6,131.4,130.2,129.1,128.7,128.3,128.3,125.4,125.4,124.7,123.1,122.9,120.6,119.5,118.9,74.7,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c43h36f3n6o10(m-h)853.2450,实测值853.2438.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-4-氧代-2-(4-(4-脲基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件c将胺26(20mg,0.026mmol)与羧酸32偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得6.2mg白色固体状的所需的产物(0.0073mmol,y＝28％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.55(br,1h),10.44(s,1h),10.26(s,1h),9.15(br,1h),8.89(s,1h),8.63(d,j＝7.3hz,1h),7.93–7.87(m,10h),7.81(d,j＝8.8hz,4h),7.66(br,1h),7.56–7.52(m,2h),7.39(s,1h),6.99(s,1h),6.01(s,2h),4.92(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),4.77(br,1h),2.69(d,j＝8.2hz,2h),1.23(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,167.9,167.0,165.9,165.3,163.8,155.7,144.0,142.3,142.3,130.3,128.8,128.4,128.2,128.0,126.6,123.2,119.2,119.0,116.6,51.6,36.8,22.5.
hrms(esi)计算值对于c43h39n8o11(m-h)843.2744,实测值843.2759.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件c将胺26(15mg,0.020mmol)与羧酸29偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得3.9mg白色固体状的所需的产物(0.0041mmol,y＝20％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.61(br,1h),12.32(br,1h),10.84(s,1h),10.44(s,1h),10.41(s,1h),9.16(br,1h),8.65(d,j＝7.2hz,1h),8.42–8.37(m,2h),8.25–8.19(m,2h),8.04(d,j＝8.7hz,2h),7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.94–7.86(m,9h),7.82(d,j＝8.7hz,4h),7.67(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.93(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.76(br,1h),2.69(d,j＝7.7hz,2h),1.23(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,167.0,165.8,165.1,164.3,163.7,149.3,142.3,142.1,141.9,140.3,130.3,129.8,129.3,128.7,128.6,128.3,128.0,123.6,123.2,119.6,119.3,119.0,51.6,36.8,22.5.
hrms(esi)计算值对于c49h41n8o13(m-h)949.2799,实测值949.2848.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(2-羟基-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(40mg,0.052mmol)与羧酸(参见第2.2c节)偶联，将中间体在硅胶上用梯度为0-10％的meoh的dcm溶液纯化，以得到40mg(0.095mmol,y＝87％)烯丙基保护的孢囊菌酰胺衍生物。
对15mg中间体(0.015mmol)的最终脱保护之后，所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得2.5mg所需的产物(0.0028mmol,y＝18％)和作为反应副产物形成的1.2mg化合物49。
烯丙基保护的中间体：
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.66(s,1h),10.58(s,1h),10.44(s,1h),9.52(s,1h),8.66(d,j＝7.3hz,1h),7.98(dd,j＝8.7,6.6hz,4h),7.92(d,j＝8.8hz,2h),7.87(d,j＝8.6hz,2h),7.83–7.76(m,5h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),6.99(s,1h),6.09–5.93(m,3h),5.43-5.36(m,2h),5.36-5.26(m,2h),5.22–5.16(m,2h),4.92(dd,j＝13.9,7.4hz,1h),4.81–4.78(m,2h),4.70–4.65(m,1h),4.62–4.59(m,4h),4.52–4.46(m,1h),2.71–2.67(m,1h),1.26(d,j＝6.1hz,6h),1.24(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,165.7,164.9,164.7,164.3,163.7,149.9,149.5,146.8,143.5,143.4,142.6,142.4,141.4,136.1,135.7,133.7,133.1,132.8,130.3,129.1,128.5,128.4,128.3,127.1,124.2,123.6,123.2,119.2,119.0,118.8,118.8,118.3,117.8,117.8,77.2,76.2,74.6,74.3,64.8,51.6,36.8,22.3,22.1.
最终化合物48：
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.82(br,1h),12.29(br,1h),10.61(br,1h),10.43(s,1h),9.40(s,1h),8.60(d,j＝7.2hz,1h),7.96(dd,j＝14.7,8.7hz,4h),7.91-7.75(m,9h),7.69(d,j＝8.7hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.40(s,1h),6.98(s,1h),6.48(br,1h),5.10(br,1h),4.91(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),4.54(dt,j＝11.9,5.9hz,1h),2.69(dd,j＝6.7,3.2hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h),1.14(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.8,168.5,166.3,166.0,164.2,154.1,147.2,142.5,137.0,136.4,130.2,128.5,128.3,123.4,122.8,120.9,120.7,118.9,118.8,112.5,112.2,74.8,51.6,36.8,22.3,22.2.
hrms(esi)计算值对于c45h44n7o14(m+h)906.2941,实测值906.2940.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.82(br,1h),12.63(s,1h),12.28(br,1h),10.61(br,1h),10.45(s,1h),10.11(s,1h),9.39(s,1h),8.65(d,j＝7.3hz,1h),7.95(dd,j＝12.0,8.7hz,4h),7.89(d,j＝8.7hz,2h),7.83(dd,j＝24.7,8.7hz,4h),7.78(d,j＝8.8hz,2h),7.68(br,2h),7.59(d,j＝9.0hz,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),6.26(d,j＝8.8hz,1h),5.63(s,2h),4.92(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),4.55(br,1h),4.46(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),2.70–2.67(m,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h),1.22(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,169.4,168.4,166.9,165.9,164.2,155.7,148.1,142.5,142.0,141.3,137.0,136.4,130.2,129.6,128.8,128.3,128.3,128.2,123.6,122.9,120.6,120.3,118.9,105.3,103.4,72.8,51.6,36.8,22.3,22.2.
hrms(esi)计算值对于c45h46n7o12(m+h)876.3199,实测值876.3200.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基-2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(20mg,0.026mmol)与4-氰基-2-甲基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得4.5mg白色固体状的所需的产物(0.005mmol,y＝21％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.75(br,1h),12.29(br,1h),10.73(s,1h),10.46(s,1h),9.31(br,1h),8.66(d,j＝7.3hz,1h),7.93(m,6h),7.82(m,7h),7.78(br,1h),7.69(d,j＝7.9hz,1h),7.65–7.55(br,2h),7.39(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.63(br,1h),2.69(d,j＝8.1hz,2h),2.42(s,3h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.3,166.9,166.6,165.7,164.0,142.4,141.6,141.1,136.8,136.5,134.0,130.2,129.7,129.0,128.4,128.2,123.0,120.3,118.9,118.9,118.4,112.3,51.6,36.8,22.4,18.8.
hrms(esi)计算值对于c44h38n7o10(m-h)824.2686,实测值824.2705.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基-3-氟苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(20mg,0.026mmol)与4-氰基-3-氟苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得5.7mg白色固体状的所需的产物(0.007mmol,y＝27％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.78(br,1h),12.29(br,1h),10.74(s,1h),10.46(s,1h),9.35(br,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.15(dd,j＝8.0,6.7hz,1h),8.08(dd,j＝10.1,1.5hz,1h),7.97(m,2h),7.94(d,j＝8.7hz,5h),7.88(d,j＝8.9hz,2h),7.83(dd,j＝15.2,8.8hz,5h),7.64(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.1hz,1h),4.59(br,1h),2.69(d,j＝7.2hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.7,168.4,166.9,165.7,164.1,161.5,142.5,141.5,141.5,141.3,136.4,134.3,129.3,128.4,128.2,124.7,124.7,122.9,120.5,119.6,118.9,115.8,115.7,113.6,102.9,102.8,51.6,36.8,22.3.
19fnmr(471mhz,dmso)δ-107.68(dd,j＝9.8,6.8hz).
hrms(esi)计算值对于c43h35fn7o10(m-h)828.2435,实测值28.2447.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基-3-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(20mg,0.026mmol)与4-氰基-3-甲基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得5.2mg白色固体状的所需的产物(0.006mmol,y＝24％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.77(br,1h),12.29(br,1h),10.66(s,1h),10.46(s,1h),9.34(br,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.02(s,1h),7.98–7.90(m,8h),7.90–7.87(m,2h),7.87–7.76(m,5h),7.67–7.58(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.60(br,1h),2.69(d,j＝7.5hz,2h),2.59(s,3h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.3,166.9,165.8,164.6,164.1,142.4,141.9,141.6,138.6,136.5,132.8,132.6,130.2,129.4,129.2,129.1,128.3,128.2,125.8,125.4,122.9,120.4,119.5,118.9,117.5,114.4,51.6,36.8,22.3,20.0.
hrms(esi)计算值对于c44h38n7o10(m-h)824.2686,实测值824.2694.
(s,e)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-(4-羟基苯基)-2-甲基丙烯酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(40mg,0.052mmol)与羧酸30偶联，将中间体在硅胶上用梯度为0-10％的meoh的dcm溶液纯化，得到50mg(0.052mmol,y＝q.)烯丙基保护的孢囊菌酰胺衍生物。
对15mg中间体(0.016mmol)的最终脱保护之后，所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，以获得1.0mg所需的产物(0.0012mmol,y＝7％)。
烯丙基保护的中间体：
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.58(s,1h),10.44(s,1h),10.12(s,1h),9.52(s,1h),8.62(d,j＝7.3hz,1h),7.98(dd,j＝8.8,7.0hz,4h),7.90–7.85(m,4h),7.85–7.79(m,5h),7.45(d,j＝8.8hz,2h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.30(s,1h),7.06–7.01(m,2h),6.99(s,1h),6.09-5.98(m,3h),5.44–5.35(m,3h),5.28(dq,j＝10.5,1.4hz,2h),5.20(ddd,j＝10.5,2.9,1.3hz,1h),4.91(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.79(dd,j＝4.0,1.4hz,2h),4.63-4.60(m,4h),4.49(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),3.85–3.73(m,1h),2.69(d,j＝7.8hz,2h),2.12(d,j＝1.3hz,3h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.8,168.7,165.9,165.0,164.7,164.3,158.0,149.5,143.5,142.6,142.4,142.3,135.7,133.7,133.6,133.3,132.8,131.1,130.7,130.3,128.4,128.3,128.2,127.1,124.2,123.6,119.1,119.0,118.8,117.8,117.8,117.6,114.7,107.0,97.2,76.3,74.3,68.2,64.8,51.6,36.8,22.3,14.5.
最终化合物53：
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.79(br,1h),12.29(br,1h),10.60(br,1h),10.45(s,1h),10.08(s,1h),9.76(s,1h),9.38(br,1h),8.61(d,j＝7.2hz,1h),7.98–7.90(m,4h),7.90–7.76(m,10h),7.39(s,1h),7.35(d,j＝8.7hz,2h),7.26(s,1h),6.99(s,1h),6.84(d,j＝8.6hz,2h),4.91(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.56(br,1h),2.68(d,j＝7.5hz,2h),2.11(d,j＝1.2hz,3h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.8,168.8,166.9,165.9,164.1,162.3,162.2,157.5,142.4,133.8,131.3,130.2,129.5,128.2,127.3,126.6,122.8,120.6,119.0,118.9,115.4,51.6,36.8,22.3,14.5.
hrms(esi)计算值对于c45h41n6o11(m-h)841,2839,实测值841,2844.
4-(4-(4-((2s)-4-氨基-4-氧代-2-(4-(2-苯氧基丙烷酰胺基)苯甲酰胺基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(40mg,0.052mmol)与苯氧基丙酸偶联，将中间体在硅胶上用梯度为0-10％的meoh的dcm溶液纯化，得到30mg(0.033mmol,y＝63％)烯丙基保护的孢囊菌酰胺衍生物。
对15mg中间体(0.016mmol)的最终脱保护之后，所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得7.5mg所需的产物(0.009mmol,y＝56％)。
烯丙基保护的中间体：
1hnmr(500mhz,丙酮)δ10.25(s,1h),10.02(s,1h),9.52(s,1h),8.99(s,1h),8.40(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),8.37(d,j＝7.5hz,1h),8.08–8.03(m,2h),8.00–7.96(m,2h),7.94–7.88(m,4h),7.88–7.82(m,5h),7.34–7.29(m,2h),7.15(s,1h),7.05–7.01(m,2h),6.99(tt,j＝7.4,1.0hz,1h),6.54(s,1h),6.27-6.17(m,1h),6.14–6.04(m,1h),5.50(m,2h),5.32(m,2h),5.10–5.05(m,1h),4.89(q,j＝6.7hz,1h),4.83–4.76(m,5h),2.93(qd,j＝15.9,6.0hz,2h),1.61(d,j＝6.7hz,3h),1.39(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,丙酮)δ173.7,171.5,171.0,167.2,166.0,165.0,163.9,158.3,150.7,144.4,143.6,142.6,140.8,138.6,138.3,134.1,133.9,131.5,130.6,130.4,130.2,130.1,129.2,126.9,126.2,123.8,122.7,122.0,120.2,120.1,120.0,119.6,118.1,116.7,116.6,116.6,115.9,77.5,75.9,75.6,65.9,52.5,37.1,22.9,18.8.
最终化合物54：
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.76(br,1h),12.29(br,1h),10.71(br,1h),10.44(s,1h),10.36(s,1h),9.33(br,1h),8.62(d,j＝7.3hz,1h),7.94(dd,j＝15.5,8.6hz,4h),7.85(dd,j＝16.2,8.7hz,4h),7.80(d,j＝8.7hz,3h),7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.62(br,1h),7.38(s,1h),7.30(dd,j＝8.6,7.4hz,2h),6.96(dd,j＝13.2,7.6hz,4h),4.93–4.87(m,2h),4.60(br,1h),2.69–2.65(m,2h),1.56(d,j＝6.6hz,3h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ170.9,170.3,170.1,168.0,166.6,165.3,163.7,156.8,142.1,140.9,136.1,129.9,129.2,128.4,128.0,127.8,122.6,120.9,120.0,118.5,118.4,114.7,73.3,51.2,36.4,22.0,18.2.
hrms(esi)计算值对于c44h41n6o11(m-h)829.2839,实测值829.2830.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(异烟酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.032mmol)与异烟酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得5.5mg白色固体状的所需的产物(0.007mmol,y＝22％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.70(br,1h),12.48(br,1h),10.73(s,1h),10.46(s,1h),8.88(s,1h),8.80(d,j＝5.8hz,2h),8.73(d,j＝7.0hz,1h),7.94(d,j＝8.7hz,2h),7.91–7.86(m,4h),7.86–7.77(m,6h),7.70(br,2h),7.45(d,j＝8.7hz,1h),7.42(s,1h),7.10(d,j＝8.7hz,1h),6.98(s,1h),5.01(dt,j＝12.2,6.0hz,1h),4.92(q,j＝7.1hz,1h),2.69(d,j＝7.0hz,2h),1.20(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,167.1,165.7,165.3,164.3,163.2,150.3,142.0,141.7,141.4,137.5,134.2,130.0,129.5,129.3,128.3,127.6,124.2,123.7,121.6,119.5,119.0,117.9,115.7,100.9,70.4,51.7,36.8,22.7.
hrms(esi)计算值对于c41h38n7o10(m-h)788.2675,实测值788.2659.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-(甲磺酰基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.032mmol)与4-(甲磺酰基)苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得8.6mg白色固体状的所需的产物(0.010mmol,y＝31％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.35(s,1h),10.76(s,1h),10.57(s,1h),8.90(s,1h),8.87(s,1h),8.21(d,j＝8.1hz,2h),8.09(d,j＝8.1hz,2h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.90(d,j＝8.4hz,2h),7.83(s,4h),7.79(d,j＝8.0hz,2h),7.58(d,j＝8.0hz,2h),7.51(s,1h),7.45(d,j＝8.7hz,1h),7.08(d,j＝8.7hz,1h),6.98(s,1h),5.02(dt,j＝12.0,5.9hz,1h),4.92(dd,j＝13.4,7.2hz,1h),3.30(s,3h),2.73(dd,j＝14.8,8.7hz,1h),2.68(dd,j＝14.8,5.1hz,1h),1.20(d,j＝5.7hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,166.9,165.7,165.3,164.6,163.1,143.3,142.0,141.8,141.6,139.2,137.5,134.0,133.4,129.7,129.5,129.2,128.8,128.4,128.3,127.6,127.1,127.0,126.8,123.7,119.5,119.0,117.6,116.0,100.6,70.3,51.9,43.3,36.9,22.7.
hrms(esi)计算值对于c43h39n6o12s(m-h)863.2352,实测值863.2364.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-4-氧代-2-(4-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酰胺基)苯甲酰胺基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.032mmol)与1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得4.9mg白色固体状的所需的产物(0.0058mmol,y＝18％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.33(s,1h),10.81(s,1h),10.56(s,1h),8.87(s,2h),8.23(s,1h),8.14(d,j＝8.1hz,1h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.95(d,j＝8.8hz,2h),7.91(d,j＝8.7hz,2h),7.83(q,j＝9.1hz,4h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.56(d,j＝8.5hz,2h),7.51(s,1h),7.44(d,j＝8.7hz,1h),7.08(d,j＝8.7hz,1h),6.98(s,1h),5.51(s,2h),5.05–5.00(m,1h),4.92(dd,j＝13.9,7.6hz,1h),2.73(dd,j＝15.1,8.6hz,1h),2.68(dd,j＝15.1,5.5hz,1h),1.19(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,170.0,166.8,165.7,165.3,165.0,163.1,147.4,142.0,141.6,140.0,137.5,134.0,133.4,131.2,129.7,129.5,129.1,128.5,128.3,128.1,127.5,127.4,127.1,125.0,124.2,123.7,122.5,120.0,119.5,119.0,117.5,116.0,100.6,70.3,70.1,51.9,36.9,22.7.
hrms(esi)计算值对于c44h37n6o12(m-h)841.2475,实测值841.2478.
(s,e)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.032mmol)与羧酸35偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得6.4mg白色固体状的所需的产物(0.0075mmol,y＝24％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.80(br,1h),12.29(br,1h),10.65(br,1h),10.47(s,1h),10.26(s,1h),9.37(s,1h),8.64(d,j＝7.2hz,1h),7.95(dd,j＝11.5,8.8hz,4h),7.91(dd,j＝10.4,8.6hz,4h),7.88–7.80(m,7h),7.67(d,j＝8.3hz,3h),7.40(s,1h),7.37(s,1h),6.99(s,1h),4.92(q,j＝7.1hz,1h),4.59–4.53(m,1h),2.69(d,j＝7.0hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.8,168.4,168.1,166.9,165.8,164.1,142.5,142.1,142.0,140.6,136.9,136.4,135.8,132.4,132.0,131.7,130.2,130.1,128.6,128.3,126.9,126.1,122.9,120.6,119.2,118.9,118.7,112.5,110.3,74.7,51.6,36.8,22.3,14.6.
hrms(esi)计算值对于c46h41n7nao10(m+na+)874.2807,实测值874.2814.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(6-氰基烟酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与6-氰基烟酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得4.6mg所需的产物(0.0057mmol,y＝17％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.76(br,1h),12.31(br,1h),10.87(s,1h),10.47(s,1h),9.34(br,1h),9.26–9.22(m,1h),8.69(d,j＝7.2hz,1h),8.54(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),8.26(d,j＝8.1hz,1h),7.95(dt,j＝6.7,3.2hz,6h),7.91–7.74(m,7h),7.63(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.1hz,1h),4.60(s,1h),2.69(d,j＝7.0hz,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.7,168.3,166.9,165.7,164.1,163.0,150.2,142.4,141.3,137.3,136.5,134.5,133.4,130.2,129.4,128.8,128.4,128.2,122.9,120.4,119.5,118.9,117.1,74.4,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c42h35n8o10(m-h)811.2482,实测值811.2480.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(5-氰基吡啶甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与5-氰基吡啶甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得2.5mg所需的产物(0.0031mmol,y＝9％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.76(br,1h),12.30(br,1h),11.03(s,1h),10.46(s,1h),9.33(br,1h),9.22(d,j＝1.3hz,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.60(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),8.31(d,j＝8.1hz,1h),8.05(d,j＝8.8hz,2h),8.00–7.89(m,6h),7.83(dd,j＝13.2,8.8hz,5h),7.62(s,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.60(br,1h),2.69(d,j＝7.3hz,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.3,166.9,165.8,164.0,161.6,152.3,151.5,142.4,142.3,140.9,136.5,130.2,129.4,128.3,128.2,122.9,122.5,120.3,119.7,118.9,116.6,111.7,51.6,36.8,22.4.
hrms(esi)计算值对于c42h35n8o10(m-h)811.2482,实测值811.2461.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-氯-4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与3-氯-4-氰基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得4.5mg所需的产物(0.0053mmol,y＝16％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.78(br,1h),12.30(br,1h),10.76(s,1h),10.46(s,1h),9.36(br,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.29(d,j＝1.6hz,1h),8.19(d,j＝8.1hz,1h),8.07(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),7.98–7.91(m,5h),7.91–7.78(m,6h),7.65(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(q,j＝7.1hz,1h),4.57(br,1h),2.69(d,j＝7.1hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.7,168.4,166.9,165.7,164.1,163.1,142.5,141.3,140.3,136.4,135.6,134.9,130.2,129.3,128.9,128.4,128.2,127.3,122.9,120.5,119.5,118.9,115.6,114.5,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c43h37cln7o10(m+h)846.2285,实测值846.2297.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(5-氰基噻吩-2-酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与5-氰基噻吩-2-羧酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得6.6mg所需的产物(0.0053mmol,y＝24％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.71(br,1h),12.35(br,1h),10.79(s,1h),10.46(s,1h),9.34(br,1h),8.70(d,j＝7.3hz,1h),8.15(d,j＝4.1hz,1h),8.08(d,j＝4.1hz,1h),7.98-7.92(m,6h),7.87-7.77(m,7h),7.64(br,1h),7.40(s,1h),7.00(s,1h),4.93(dd,j＝14.1,7.1hz,1h),4.61(br,1h),2.70(d,j＝7.3hz,2h),1.26(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.7,168.3,166.9,165.7,164.1,158.5,146.8,142.4,140.8,139.7,136.7,136.5,130.2,129.5,129.2,128.4,128.2,125.8,122.9,120.4,119.7,118.9,113.8,112.8,112.5,74.3,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c41h36n7o10s(m+h)818.2239,实测值818.2237.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基-3-甲氧基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与4-氰基-3-甲氧基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得4.8mg所需的产物(0.0057mmol,y＝17％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.80(br,1h),12.29(br,1h),10.66(s,1h),10.47(s,1h),9.38(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),7.98–7.92(m,7h),7.91–7.79(m,7h),7.72(d,j＝1.3hz,1h),7.69–7.63(m,2h),7.40(s,1h),7.00(s,1h),4.92(q,j＝7.1hz,1h),4.61–4.53(m,1h),4.03(s,3h),2.69(d,j＝7.1hz,2h),1.25(t,j＝8.4hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.7,168.4,166.9,165.7,164.4,164.1,160.8,142.5,142.1,141.5,140.7,136.9,136.4,133.9,130.2,129.2,128.3,128.3,126.1,122.9,120.6,120.1,119.6,118.9,115.9,112.6,111.4,103.0,74.6,56.6,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c44h40n7o11(m+h)842.2780,实测值842.2784.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-(4-氰基苯基)丙烷酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与3-(4-氰基苯基)丙酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得4.7mg所需的产物(0.0057mmol,y＝17％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.80(br,1h),12.29(br,1h),10.63(br,1h),10.44(s,1h),10.19(s,1h),9.39(s,1h),8.60(d,j＝7.3hz,1h),8.00–7.91(m,4h),7.89–7.78(m,7h),7.78–7.74(m,2h),7.72–7.64(m,3h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.38(s,1h),6.98(s,1h),4.90(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.55(dt,j＝12.1,6.0hz,1h),3.01(t,j＝7.6hz,2h),2.71(t,j＝7.6hz,2h),2.67(d,j＝7.6hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,170.4,168.4,166.9,165.8,164.2,147.3,142.5,142.0,141.9,137.0,136.3,132.2,130.2,129.4,128.4,128.3,128.2,126.2,122.8,120.6,119.0,118.9,118.1,112.5,112.2,108.9,74.8,51.6,37.1,36.8,30.6,22.3.
hrms(esi)计算值对于c45h42n7o10(m+h)840.2988,实测值840.2971.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与2-(4-氰基苯基)乙酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得6.4mg所需的产物(0.0078mmol,y＝24％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.74(br,1h),12.30(br,1h),10.49(s,1h),10.44(s,1h),9.35(br,1h),8.62(d,j＝7.3hz,1h),7.94(dd,j＝11.1,8.9hz,4h),7.90–7.74(m,9h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.65(br,1h),7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.39(s,1h),6.98(s,1h),4.90(q,j＝7.1hz,1h),4.58(s,1h),3.82(s,2h),2.67(d,j＝7.0hz,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.5,168.4,166.9,165.7,164.1,142.4,141.8,141.5,136.4,132.2,132.1,131.9,130.5,130.2,128.4,128.2,122.9,122.5,120.5,118.9,118.2,109.5,74.4,51.6,43.0,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c44h38n7o10(m-h)824.2686,实测值824.2689.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基-1-甲基-1h-吡咯-2-酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件c将胺26(20mg,0.033mmol)与4-氰基-1-甲基-1h-吡咯-2-羧酸偶联，将中间体在硅胶上纯化，梯度0-10％meoh于dcm中。
最终脱保护得到所需的化合物，该化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得1.4mg所需产物(0.002mmol,y＝8％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.51(br,1h),10.43(s,1h),10.24(s,1h),8.99(br,1h),8.64(d,j＝7.3hz,1h),7.92–7.88(m,2h),7.88–7.83(m,5h),7.83–7.75(m,6h),7.53(br,1h),7.45(d,j＝1.8hz,1h),7.39(s,1h),7.23(br,1h),6.98(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.1hz,2h),3.92(s,3h),2.68(d,j＝7.2hz,2h),1.21(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,167.6,167.1,165.7,163.4,158.6,142.1,141.6,135.0,130.4,129.2,128.7,128.3,127.8,126.9,123.5,119.1,119.0,116.4,115.9,90.0,51.6,37.1,36.8,22.6.
hrms(esi)计算值对于c42h39n8o10(m+h)815.2784,实测值815.2777.
4-(4-(4-((2s)-4-氨基-2-(4-(2-(4-氰基苯氧基)丙烷酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与2-(4-氰基苯氧基)丙酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得6.9mg所需的产物(0.0081mmol,y＝24％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.61(br,2h),10.45(s,2h),9.27(br,1h),8.64(d,j＝7.3hz,1h),7.97–7.85(m,6h),7.85–7.77(m,6h),7.75(br,1h),7.71(d,j＝8.8hz,2h),7.55(br,1h),7.39(s,1h),7.15–7.08(m,2h),6.98(s,1h),5.07(q,j＝6.6hz,1h),4.90(q,j＝7.1hz,1h),4.66(br,1h),2.70–2.65(m,2h),1.59(d,j＝6.6hz,3h),1.24(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,171.0,169.4,168.2,167.0,165.7,163.9,160.7,142.4,141.1,136.6,134.3,130.3,128.9,128.6,128.4,128.1,123.0,120.1,119.0,118.9,118.9,116.0,103.5,73.7,51.6,36.8,22.4,18.3.
hrms(esi)计算值对于c45h42n7o11(m+h)856.2937,实测值856.2938.
4-(4-(4-((2s)-4-氨基-2-(4-(2-((4-氰基苯基)硫代)丙烷酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与2-((4-氰基苯基)硫代)丙酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得6.0mg所需的产物(0.0069mmol,y＝21％)。
hrms(esi)计算值对于c45h42n7o10s(m+h)872.2708,实测值872.2715.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(5-硝基喹啉-8-酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与5-硝基喹啉-8-羧酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得2.1mg所需的产物(0.0024mmol,y＝7％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.83(br,1h),12.29(br,1h),12.08(s,1h),10.62(br,1h),10.48(s,1h),9.40(s,1h),9.25(dd,j＝4.2,1.5hz,1h),8.93(dd,j＝8.9,1.6hz,1h),8.71(d,j＝7.3hz,1h),8.56(d,j＝8.0hz,1h),8.45(d,j＝8.0hz,1h),8.02–7.90(m,8h),7.84(dd,j＝13.5,8.7hz,5h),7.69(d,j＝8.7hz,1h),7.41(s,1h),7.01(s,1h),4.94(dd,j＝14.1,7.0hz,1h),4.59–4.51(m,1h),2.74–2.67(m,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
hrms(esi)计算值对于c45h39n8o12(m+h)883.2682,实测值883.2682.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与4-叠氮基-2,3,5,6-四氟苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
通过制备型hplc遵循条件b进行纯化，获得4.3mg作为所需叠氮化物的降解副产物的胺xx(0.0069mmol，y＝15％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.64(br,2h),10.83(s,1h),10.45(s,1h),9.23(br,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),7.96–7.88(m,6h),7.82(dd,j＝8.7,7.1hz,4h),7.76(d,j＝8.7hz,2h),7.72(br,1h),7.51(br,1h),7.39(s,1h),6.99(s,1h),6.49(s,2h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.70(br,1h),2.70–2.66(m,2h),1.24(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.1,167.0,165.7,163.9,157.2,144.4,143.0,142.3,141.2,136.7,135.8,134.3,130.3,129.2,128.6,128.1,123.1,119.9,118.9,118.6,100.95(t,j＝19.5hz,c),51.6,36.8,22.4.
19fnmr(471mhz,dmso)δ-145.12(d,j＝16.0hz),-161.56(d,j＝16.1hz).
hrms(esi)计算值对于c42h36f4n7o10(m+h)874.2454,实测值874.2458.
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.033mmol)与4,5-双(烯丙氧基)吡啶甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
通过制备型hplc遵循条件b进行纯化，获得11.5mg所需的化合物(0.0136mmol，y＝41％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.83(br,1h),10.51(s,1h),10.41(s,1h),8.88(s,1h),8.62(d,j＝7.4hz,1h),8.49(s,1h),7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.88(d,j＝8.8hz,2h),7.83(t,j＝8.0hz,5h),7.80(d,j＝8.8hz,2h),7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.45(d,j＝8.7hz,1h),7.39(s,1h),7.32(br,1h),7.11(d,j＝8.7hz,1h),6.97(s,1h),5.03–4.98(m,1h),4.91(dd,j＝14.1,7.3hz,1h),2.68(d,j＝8.1hz,2h),1.19(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.4,170.7,170.3,166.9,165.9,165.3,164.6,163.1,142.0,141.7,137.5,134.0,131.1,129.7,129.5,128.3,128.1,127.6,127.5,127.0,124.2,123.7,119.1,118.0,117.6,116.0,107.7,100.7,70.4,51.7,36.9,22.7.
hrms(esi)计算值对于c41h38n7o12(m+h)820.2573,实测值820.2571.
描述了化合物109的合成的合成流程:
按照doi:10.1002/anie.201705913r1报道的实验步骤合成胺108。
4-(4-(4-((2s,3r)-4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
采用偶联条件a将胺108(12mg,0.015mmol)与4-氰基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
通过制备型hplc用条件b的纯化得到5.2mg所需的化合物(0.0062mmol，y＝41％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.70(br,1h),12.28(br,1h),10.72(s,1h),10.57(s,1h),9.34(br,1h),8.46(d,j＝8.1hz,1h),8.14–8.11(m,2h),8.04(d,j＝8.4hz,2h),7.95(dd,j＝8.2,5.4hz,4h),7.92–7.86(m,4h),7.84(d,j＝8.6hz,4h),7.80(br,1h),7.62(br,1h),7.54(s,1h),7.47(s,1h),4.92(t,j＝8.1hz,1h),4.60(br,1h),4.09(d,j＝8.1hz,1h),3.31(s,3h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ170.9,168.7,168.3,166.9,165.5,164.5,164.1,142.2,141.8,138.7,136.5,132.5,130.2,128.9,128.6,128.3,122.9,120.4,119.6,119.0,118.3,114.0,107.0,80.0,57.7,55.8,45.8,22.4.
hrms(esi)计算值对于c44h40n7o11(m+h)842.2780,实测值842.2771.
用不同的构建单元c(c2-4)继续相同的合成流程
e.a1+b1+c2
合成：
(s)-2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-(4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯
在0℃下，将pocl3(1.42mmol)(以dcm(1:9)中的溶液的方式)滴加至2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯(0.300g；0.57mmol)和(s)-4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸(0.914g,1.42mmol)于thf(7.2ml)和dcm(5.0ml)中的溶液中，然后加入dipea(0.79ml；4.56mmol)(以dcm(1:1)中的溶液的方式)。将反应在室温下搅拌5h，用1nhcl和冰淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发并将残余物用ea(200ml)和1nhcl(200ml)稀释，将有机相用盐水(200ml)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度ea20-90％在pet.et中，得到407mg橙色残余物(0.35mmol；62％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.73(s,1h),9.63(s,1h),8.74(s,1h),8.47(d,j＝2.3hz,1h),8.45(d,j＝2.4hz,1h),8.44(s,1h),8.27–8.24(m,2h),8.00(d,j＝8.9hz,1h),7.97–7.93(m,3h),7.86(d,j＝8.8hz,2h),7.67(d,j＝8.8hz,1h),7.60–7.57(m,2h),7.30–7.22(m,15h),6.20–6.00(m,3h),5.40(tq,j＝17.2,1.5hz,2h),5.33–5.25(m,2h),5.25–5.21(m,2h),5.12–5.06(m,1h),4.80(dt,j＝5.7,1.3hz,2h),4.79–4.72(m,2h),4.70(d,j＝6.7hz,2h),4.59(dt,j＝5.9,1.3hz,2h),3.34–3.22(m,1h),2.78(dd,j＝15.6,7.2hz,1h),1.41(dd,j＝6.1,3.3hz,6h),1.29(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ171.1,168.8,165.6,165.1,164.1,162.8,151.9,149.9,149.0,143.9,141.1,140.2,139.2,138.3,138.2,137.2,133.9,132.9,132.3,128.6,128.1,128.0,127.3,127.2,127.0,123.8,122.6,120.7,120.3,119.8,119.4,119.2,118.4,117.8,115.5,115.0,76.6,76.0,75.7,74.8,71.2,65.5,51.2,37.6,22.8,22.5.
hrms(esi)计算值对于c66h65n6o13(m+h)1149.4604,实测值1149.4593.
(s)-2-(烯丙氧基)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(4-氨基-2-(4-氨基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸烯丙酯
经几分钟将zn粉(0.56g；8.6mmol)分批加入至搅拌下的(s)-4-(2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-(4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(0.49g；0.43mmol)于thf(2.7ml)、etoh(2.4ml)和acoh(0.27ml)中的溶液中。将反应搅拌5小时，将混合物通过硅藻土过滤，使溶剂在真空下减少。粗品不经进一步纯化用于下一步骤中。
将残余物溶解于dcm(16.5ml)中，在0℃下加入tips(0.264ml；1.29mmol)，然后加入tfa(5.5ml)。将反应在室温下搅拌2h，之后真空下除去溶剂，取残余物并用dcm(10ml)蒸发两次，之后用冰冷的pet.et.研磨3次。将由此获得的粗品在硅胶上纯化，梯度0-10％meoh的dcm溶液，得到263mg的黄色固体(0.30mmol；y＝70％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.89–10.54(m,1h),10.39(t,j＝7.9hz,1h),9.58–9.53(m,1h),8.35(d,j＝8.8hz,1h),8.22(d,j＝7.4hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,2h),7.92(d,j＝8.8hz,1h),7.84–7.77(m,3h),7.63–7.59(m,2h),7.56(dd,j＝11.9,8.7hz,1h),7.38(s,1h),6.97(s,1h),6.58–6.53(m,2h),6.13–5.86(m,3h),5.67(br,2h),5.46–5.22(m,5h),5.10–5.01(m,1h),4.86(m,2h),4.81–4.71(m,2h),4.68(d,j＝5.4hz,1h),4.62(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.54(d,j＝5.7hz,1h),4.46(m,2h),2.64(d,j＝7.1hz,2h),1.29(dd,j＝12.4,7.4hz,3h),1.24(m,6h),1.19(d,j＝6.1hz,3h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ171.5,171.1,168.7,166.4,164.5,164.4,152.9,151.9,149.8,142.4,141.3,139.9,137.7,137.4,136.6,136.3,134.0,132.7,132.2,129.1,128.5,126.2,125.5,123.5,120.4,118.8,118.5,118.1,117.7,116.5,114.6,112.5,76.6,75.4,74.2,65.7,65.1,51.5,36.9,22.3,22.1.
hrms(esi)计算值对于c47h53n6o11(m+h)877.3767,实测值877.3780.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸
在0℃下，将三甲吡啶(0.036ml；0.272mmol)滴加至4-硝基苯甲酸(20mg；0.12mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(11.6mg；0.039mmol)于thf(1.75ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20min，之后加入至冷却的胺60(30mg；0.034mmol)和dipea(0.060ml；0.34mmol)于thf(1.75ml)中的溶液中。将反应搅拌3h，之后用1n的hcl和冰淬灭。将溶剂在真空下部分蒸发，加入ea(25ml)和1nhcl(25ml)，用nahco3饱和溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤有机相并经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，由此获得的残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
将苯基硅烷(0.026ml；0.21mmol)，随后钯四(三苯基膦)(9.8mg；0.0085mmol)加入至粗残余物(0.034mmol)于thf(3.5ml)中的溶液中。将反应搅拌过夜，并通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到1.7mg所需的产物(0.0046mmol；y＝6％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ11.26(s,1h),10.90(s,1h),10.79(s,1h),10.45(s,1h),9.60(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.42–8.35(m,2h),8.24–8.18(m,2h),7.99–7.88(m,8h),7.80(dd,j＝8.7,5.3hz,4h),7.54–7.48(m,2h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.69(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.31(dt,j＝12.2,6.1hz,1h),2.71–2.65(m,2h),1.31–1.23(m,12h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,165.8,164.3,164.2,163.6,162.3,150.4,149.3,142.4,141.5,140.3,138.4,136.3,134.0,129.3,129.2,128.4,128.3,125.0,124.8,123.6,119.5,118.8,116.4,115.3,112.5,109.9,75.7,74.0,51.6,36.8,22.0,21.9.
hrms(esi)计算值对于c45h42n7o14(m-h)904.2795,实测值904.2786.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸
使用与合成化合物61所用相同的实验步骤，从胺60(30mg；0.034mmol)和4-氰基苯甲酸(18mg；0.12mmol)开始合成化合物62。
制备型hplc(梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内)得到8.7mg所需的产物(0.010mmol；y＝29％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ11.25(s,1h),10.93(s,1h),10.70(s,1h),10.44(s,1h),9.60(s,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,2h),8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.96(t,j＝8.9hz,3h),7.91(dd,j＝26.2,8.8hz,4h),7.80(m,3h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),4.69(dp,j＝12.3,6.1hz,1h),4.30(td,j＝12.1,6.0hz,1h),2.71–2.67(m,2h),1.27(dd,j＝7.5,6.3hz,12h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ172.0,171.3,170.7,165.8,164.5,164.3,163.6,150.4,142.4,141.6,138.7,138.4,136.3,133.9,132.5,129.1,128.6,128.4,128.3,125.0,124.9,119.5,118.8,118.3,116.4,115.4,114.0,110.1,75.7,74.1,51.6,40.0,39.9,39.8,39.6,39.5,39.4,39.3,39.2,36.8,22.0,21.9.
hrms(esi)计算值对于c46h42n7o12(m-h)884.2897,实测值884.2917.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(5-氰基吡啶甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸
使用与合成化合物61所用相同的实验步骤，从胺60(20mg；0.023mmol)和5-氰基吡啶甲酸(12mg；0.08mmol)开始合成化合物120。
制备型hplc(梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内)得到5.6mg所需的产物(0.0063mmol；y＝27％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ11.26(s,1h),11.03(s,1h),10.89(s,1h),10.43(s,1h),9.59(s,1h),9.22(dd,j＝1.9,0.7hz,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.60(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),8.35–8.27(m,1h),8.04(d,j＝8.8hz,2h),7.97(d,j＝8.8hz,2h),7.93(d,j＝8.7hz,3h),7.80(dd,j＝8.7,4.8hz,3h),7.51(t,j＝9.5hz,2h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝13.9,7.4hz,1h),4.72–4.66(m,1h),4.31(dt,j＝12.2,6.1hz,1h),2.73–2.65(m,2h),1.27(dd,j＝5.8,5.1hz,12h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.9,171.3,170.7,165.8,164.3,163.6,161.6,152.3,151.5,150.4,142.4,142.3,140.9,138.4,136.3,134.0,129.4,128.4,128.3,124.9,124.8,122.5,119.7,118.8,116.6,116.4,115.3,111.7,109.9,75.7,74.0,51.6,36.8,22.0,21.9.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(5-氰基噻吩-2-酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸
使用与合成化合物61所用相同的实验步骤，从胺60(20mg；0.023mmol)和5-氰基噻吩-2-羧酸(12mg；0.08mmol)开始合成化合物121。
制备型hplc(梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内)得到4.7mg所需的产物(0.0053mmol；y＝23％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ11.27(br,1h),10.88(br,1h),10.78(s,1h),10.44(s,1h),9.59(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.14(d,j＝4.1hz,1h),8.08(d,j＝4.0hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,2h),7.94(d,j＝8.7hz,2h),7.92(br,1h),7.84(d,j＝8.7hz,2h),7.80(m,3h),7.51(t,j＝7.8hz,2h),7.39(s,1h),6.98(s,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.69(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.31(dt,j＝12.2,6.1hz,1h),2.73–2.65(m,2h),1.27(m,12h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.9,171.3,170.7,165.7,164.3,163.6,158.5,150.4,146.8,142.4,140.8,139.7,138.4,136.2,134.0,129.5,129.2,128.4,124.9,124.7,119.7,118.8,116.4,115.3,113.8,112.5,109.9,75.7,73.9,51.6,36.8,22.0,21.9.
f.a1+b1+c3
合成：
(s)-4-(2-(烯丙氧基)-3-异丁氧基-4-(4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
在0℃下，将pocl3(2.3mmol)(以dcm(1:9)中的溶液的方式)滴加至4-(2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丁氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(0.390g；0.92mmol)和(s)-4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸(1.48g,2.3mmol)于thf(9.2ml)和dcm(7.0ml)中的溶液中，然后加入dipea(1.28ml；7.36mmol)(以dcm(1:1)中的溶液的方式)。将反应在室温下搅拌4h，用1nhcl和冰淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发并将残余物用ea(200ml)和1nhcl(200ml)稀释，将有机相用盐水(200ml)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度ea20-90％在pet.et中，得到626mg橙色残余物(0.60mmol；65％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.58(s,1h),10.52(s,1h),9.58(s,1h),9.21(d,j＝7.6hz,1h),8.70(s,1h),8.41–8.37(m,2h),8.19–8.15(m,2h),7.99(dd,j＝8.8,2.0hz,4h),7.87(d,j＝8.7hz,2h),7.78(d,j＝8.8hz,2h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.23–7.14(m,15h),6.10–5.96(m,2h),5.44–5.38(m,1h),5.36(ddd,j＝17.2,3.1,1.6hz,1h),5.28(ddd,j＝10.5,2.6,1.3hz,1h),5.19(dd,j＝10.5,1.3hz,1h),4.97–4.91(m,1h),4.79(d,j＝5.3hz,2h),4.60(d,j＝5.5hz,2h),3.82(d,j＝6.2hz,2h),3.00(dd,j＝14.8,10.3hz,1h),2.77(dd,j＝14.8,4.5hz,1h),1.99(tt,j＝13.4,6.7hz,1h),0.94(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ168.3,164.9,164.6,164.5,149.4,149.2,144.8,144.7,143.5,142.2,139.3,134.8,133.6,132.8,130.3,129.0,128.5,128.5,127.6,127.4,126.4,124.2,123.6,119.9,119.0,118.7,117.8,79.4,74.6,69.4,64.8,52.1,38.0,28.6,19.0.
hrms(esi)计算值对于c61h57n6o11(m+h)1049.4080,实测值1049.4096.
(s)-4-(2-(烯丙氧基)-4-(4-(4-氨基-2-(4-氨基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丁氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
将zn粉(0.314g；4.8mmol)分批经数分钟加入至搅拌下的中间体63(0.25g；0.24mmol)于thf(1.5ml)、etoh(1.4ml)和acoh(0.15ml)的溶液中。将反应搅拌5小时，将混合物通过硅藻土过滤，使溶剂在真空下减少。粗品不经进一步纯化用于下一步骤中。
将残余物溶解于dcm(9.0ml)中，在0℃下加入tips(0.148ml；0.72mmol)，然后加入tfa(3.0ml)。将反应在室温下搅拌2h，之后真空下除去溶剂，取残余物并用dcm(5ml)蒸发两次，之后用冰冷的pet.et.研磨3次。将由此获得的粗品在硅胶上纯化，梯度0-10％meoh的dcm溶液，得到140mg的黄色固体(0.18mmol；y＝76％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.58(s,1h),10.36(s,1h),9.56(s,1h),8.22(d,j＝7.4hz,1h),7.98(dd,j＝11.9,5.0hz,4h),7.87(d,j＝8.8hz,2h),7.77(d,j＝8.9hz,2h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.63–7.59(m,2h),7.39(d,j＝8.4hz,2h),6.97(s,1h),6.58–6.54(m,2h),6.10–5.96(m,2h),5.70(br,2h),5.41(dq,j＝17.2,1.7hz,1h),5.36(dq,j＝17.2,1.7hz,1h),5.28(ddd,j＝10.5,3.0,1.4hz,1h),5.19(ddd,j＝10.5,3.0,1.3hz,1h),4.84(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.79(dt,j＝5.3,1.4hz,2h),4.60(d,j＝5.5hz,2h),3.81(d,j＝6.2hz,2h),2.66–2.62(m,2h),1.99(dp,j＝13.2,6.6hz,1h),0.94(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ171.5,171.0,166.4,165.0,164.6,164.5,151.8,149.4,144.7,143.5,142.4,134.8,133.6,132.8,130.4,129.1,128.4,128.3,127.6,124.2,123.5,120.4,119.9,119.0,118.6,117.8,112.5,79.4,74.6,64.9,51.5,36.8,28.6,19.0.
hrms(esi)计算值对于c42h45n6o9(m+h)777.3243,实测值777.3225.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丁氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
在0℃下，将三甲吡啶(0.048ml；0.36mmol)滴加至4-硝基苯甲酸(26mg；0.16mmol)和双(三氯甲基)碳酸酯(14.0mg；0.047mmol)于thf(2.3ml)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20min，之后加入至冷却的胺64(35mg；0.045mmol)和dipea(0.078ml；0.45mmol)于thf(2.3ml)中的溶液中。将反应搅拌3h，之后用1n的hcl和冰淬灭。将溶剂在真空下部分蒸发，加入ea(25ml)和1nhcl(25ml)，用nahco3饱和溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤有机相并经硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂，由此获得的残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
将苯基硅烷(0.022ml；0.18mmol)，随后钯四(三苯基膦)(13.0mg；0.011mmol)加入至粗残余物(0.045mmol)于thf(4.5ml)中的溶液中。将反应搅拌3小时，并通过制备型hplc用梯度10-95％的ch3cn于10mmnh4hco3水中在40min内纯化，得到3.0mg所需的产物(0.0036mmol；y＝8％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.78(br,1h),12.27(br,1h),10.79(s,1h),10.61(br,1h),10.44(s,1h),9.36(br,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.41–8.36(m,2h),8.24–8.19(m,2h),7.99–7.92(m,6h),7.90(d,j＝8.8hz,2h),7.85(d,j＝8.6hz,2h),7.79(d,j＝8.8hz,3h),7.53(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),3.83(d,j＝6.4hz,2h),2.69(dd,j＝6.9,2.9hz,2h),2.01(dp,j＝13.3,6.6hz,1h),0.95(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.3,166.9,165.7,164.3,164.2,149.3,142.4,141.5,140.3,130.2,129.3,129.2,128.3,128.3,123.6,122.9,120.4,119.5,118.7,78.5,51.6,36.8,28.6,19.1.
hrms(esi)计算值对于c43h38n7o12(m-h)844.2584,实测值844.2593.
g.a1+b1+c4
合成：
通过通用合成流程(第2.3a节)的微小修改完成合成。
(s)-4-(3-异丙氧基-4-(4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将(s)-4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸(325mg；0.506mmol)、4-(4-氨基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(194mg；0.592mmol)、hoat(103mg；0.759mmol)在dmf(1.25ml)中混和。向该溶液中加入edc(116mg；0.607mmol)，随后加入二甲基砒啶(0.295ml；2.530mmol)。将反应在室温下搅拌6天,将反应用ea(75ml)和1nhcl(75ml)稀释，将有机相用nahco3饱和溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到橙色物质，将其在硅胶上进行色谱分离，梯度0-3％meoh的dcm溶液，得到220mg的所需产物(0.23mmol；y＝46％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.61(s,1h),8.80(s,1h),8.69(d,j＝8.4hz,1h),8.48(d,j＝6.3hz,1h),8.31–8.26(m,2h),8.09–8.05(m,2h),7.99(s,1h),7.98–7.94(m,2h),7.88–7.84(m,2h),7.78–7.74(m,2h),7.61(d,j＝1.9hz,1h),7.60–7.55(m,2h),7.41(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.32–7.24(m,15h),7.14(s,1h),5.09–5.04(m,1h),4.88–4.76(m,1h),3.92(s,3h),3.31(dd,j＝15.7,2.7hz,1h),2.75(dd,j＝15.6,7.3hz,1h),1.47(dd,j＝6.0,2.9hz,6h).
13cnmr(176mhz,cdcl3)δ171.2,168.8,166.6,165.7,165.1,164.5,150.1,146.6,143.9,142.2,141.0,138.3,132.4,131.0,130.4,129.4,128.6,128.6,128.2,128.2,127.4,125.8,124.0,119.8,119.2,118.9,118.8,112.1,72.0,71.4,52.1,51.2,37.5,22.3.
hrms(esi)计算值对于c55h49n6o10(m+h)953.3505,实测值953.3483.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-氨基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将(s)-4-(3-异丙氧基-4-(4-(2-(4-硝基苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(238mg；0.25mmol)溶解于dcm(7.5ml)中，在0℃下加入tips(0.154ml；0.75mmol)，然后加入tfa(2.5ml)。将反应在室温下搅拌2h，之后真空下除去溶剂，取残余物并用dcm(10ml)蒸发两次，之后用冰冷的pet.et.研磨3次。
将无水氯化锡(ii)(338mg；1.50mmol)与来自之前步骤的粗残余物(0.25mmol)的etoh(5ml)溶液混和，将溶液在室温下搅拌过夜。
真空下将溶剂蒸发，将残余物溶解于ea(50ml)中，用nahco3(50ml)饱和溶液洗涤，将其再用ea(2x30ml)萃取2次。将再合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度0-10％meoh的dcm溶液，得到50mg所需产物(0.082mmol；y＝33％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.47(s,1h),10.38(s,1h),9.25(s,1h),8.22(d,j＝7.4hz,1h),8.20(d,j＝8.9hz,1h),7.99–7.90(m,6h),7.82–7.78(m,2h),7.64(dd,j＝6.9,1.8hz,2h),7.62–7.59(m,2h),7.37(s,1h),6.97(s,1h),6.57–6.54(m,2h),5.67(s,2h),4.85(q,j＝7.1hz,1h),4.79(hept,j＝6.0hz,1h),3.84(s,3h),2.64(d,j＝7.1hz,2h),1.37(d,j＝6.0hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.4,171.1,166.4,165.8,165.3,164.2,151.9,147.8,143.7,142.5,131.7,130.4,130.1,129.1,128.4,128.3,124.2,121.3,120.5,120.4,119.7,118.8,113.1,112.4,71.5,51.9,51.5,36.9,21.8.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-氨基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
将(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-氨基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯(20mg,0.029mmol)混和至thf(1.4ml)和水(1.4ml)中。在0℃下，将0.1mlioh(0.59ml；0.059mmol)的溶液加入至该混合物中。将反应搅拌2.5天。将反应用乙酸淬灭，将溶剂在真空下浓缩，并通过制备型hplc纯化残余物(梯度20-90％ch3cn于水中，两相均+0.1％tfa)得到4.8mg所需的产物(0.0073mmol；y＝25％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.78(br,1h),10.45(s,1h),10.40(s,1h),9.26(s,1h),8.24(d,j＝7.2hz,1h),8.19(d,j＝8.9hz,1h),7.92(m,6h),7.80(d,j＝8.8hz,2h),7.66–7.59(m,4h),7.38(s,1h),6.98(s,1h),6.57(d,j＝8.6hz,2h),5.72(br,1h),4.85(q,j＝7.0hz,1h),4.79(dt,j＝12.1,6.0hz,1h),2.67–2.60(m,2h),1.37(d,j＝6.0hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.4,171.0,166.9,166.4,165.2,164.2,147.8,143.3,142.5,131.7,130.4,130.2,129.1,128.5,128.3,125.4,121.3,120.5,119.6,118.8,113.1,112.6,71.6,51.5,36.9,21.8.
hrms(esi)计算值对于c35h35n6o8(m+h)667.2511,实测值667.2512.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(69)
向(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-氨基苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(4.8mg；0.0072mmol)于thf(0.25ml)和nahco3饱和溶液(0.25ml)中的悬浮液中，在0℃下加入4-硝基苯甲酰氯(2.6mg；0.014mmol)。将反应搅拌2.5小时，之后用acoh淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发，将残余物溶解于dmso中，滤出盐，并通过制备型hplc纯化，梯度20-90％ch3cn于水中，两相均+0.1％tfa，得到1mg所需的产物(0.0012mmol；y＝16％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.75(br,1h),10.79(s,1h),10.46(s,1h),10.44(s,1h),9.26(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.40–8.37(m,2h),8.21(dt,j＝17.0,6.2hz,3h),7.96–7.89(m,10h),7.82(d,j＝8.8hz,2h),7.65–7.63(m,2h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.93(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.79(hept,j＝6.1hz,1h),2.69(d,j＝7.8hz,2h),1.37(d,j＝6.0hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,166.9,165.8,165.2,164.2,149.3,147.8,143.3,141.5,140.3,131.7,130.5,130.2,129.3,129.2,128.6,128.3,128.3,125.4,123.6,121.4,120.5,119.6,118.9,113.1,71.6,51.6,36.8,21.8.
hrms(esi)计算值对于c42h38n7o11(m+h+)816.2624,实测值816.2633.3.合成2
3.1逆合成切断
在上式a2中，n代表0或m以及y代表h或r6。
3.2构建单元合成
a.片段a2
参见第2.2节中的化合物29的合成。
用相同的逆合成方法，还制备了以下构建单元：
4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酸
将4-氨基苯基酸(213mg；1.56mmol)溶解于thf(1.2ml)和nahco3的饱和溶液(1.2ml)中，在0℃下向其中加入4-氰基苯甲酰氯(285mg；1.73mmol)。将反应搅拌2小时，通过过滤收集沉淀,用水洗涤，用et2o研磨，在高度真空下干燥，得到300mg固体(1.13mmol；y＝72％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.81(br,1h),10.77(s,1h),8.14–8.11(m,2h),8.07–8.03(m,2h),7.98–7.94(m,2h),7.94–7.90(m,2h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ167.4,165.1,143.3,139.1,133.0,130.8,129.1,126.4,120.1,118.8,114.6.
hrms(esi)计算值对于c15h9n2o3(m-h)265.0619,实测值265.0622.
3-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酸
将3-氨基苯基酸(230mg；1.68mmol)溶解于thf(1.2ml)和nahco3的饱和溶液(1.2ml)中，在0℃下向其中加入4-氰基苯甲酰氯(277mg；1.68mmol)。将反应搅拌2小时，将ph调节至1，通过过滤收集沉淀，用1n的hcl洗涤，用et2o研磨，在高度真空下干燥，以得到280mg固体(1.05mmol；y＝63％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ13.02(br,1h),10.67(s,1h),8.42(t,j＝1.8hz,1h),8.14(d,j＝8.4hz,2h),8.04(d,j＝8.4hz,3h),7.71(d,j＝7.8hz,1h),7.50(t,j＝7.9hz,1h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ167.1,164.3,139.0,138.6,132.5,131.3,129.0,128.6,124.8,124.5,121.2,118.3,114.0.
hrms(esi)计算值对于c15h9n2o3(m-h)265.0619,实测值265.0606.
4-((4-氰基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
将4-(氨基甲基)苯甲酸(287mg；1.9mmol)溶解于thf(2.0ml)和1n的naoh(5.7ml)中，在0℃下向其中加入4-氰基苯甲酰氯(314mg；1.9mmol)。将反应搅拌2小时，将ph调节至1，用ea(50ml)萃取化合物，用盐水(50ml)洗涤有机相经硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩，将粗品在硅胶上用梯度0-10％的meoh的dcm溶液进行色谱分离，得到100mg白色固体(0.36mmol；y＝19％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.87(br,1h),9.37(t,j＝5.9hz,1h),8.08–8.02(m,2h),8.01–7.96(m,2h),7.94–7.88(m,2h),7.43(d,j＝8.5hz,2h),4.56(d,j＝5.9hz,2h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ167.2,165.0,144.3,138.1,132.5,129.4,128.1,127.2,118.3,113.7,42.6.
hrms(esi)计算值对于c16h11n2o3(m-h)279.0775,实测值279.0794.
4-(2-(4-氰基苯甲酰胺基)乙基)苯甲酸
将4-(2-氨基乙基)苯甲酸(165mg；0.82mmol)溶解于thf(3.0ml)和1n的naoh(3.5ml)中，在0℃下向其中加入4-氰基苯甲酰氯(108mg；0.66mmol)。将反应搅拌1.5小时，将ph调节至1，用ea(30ml)萃取化合物，用盐水(30ml)洗涤有机相经硫酸钠干燥，以及在真空下浓缩，将粗品在硅胶上用梯度0-10％的meoh的dcm溶液进行色谱分离，得到45mg白色固体(0.14mmol；y＝21％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.82(br,1h),8.83(t,j＝5.6hz,1h),7.98–7.92(m,4h),7.88–7.84(m,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),3.53(dd,j＝13.0,7.1hz,2h),2.93(t,j＝7.2hz,2h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ167.2,164.8,144.7,138.5,132.4,129.4,128.9,128.0,118.3,113.5,40.5,34.8.
hrms(esi)计算值对于c17h13n2o3(m-h)293.0932,实测值293.0951.
4-((4-氰基苯基)磺酰氨基)苯甲酸
将4-氨基苯甲酸叔丁酯(140mg；0.725mmol)和吡啶(0.58ml；7.25mmol)溶解于thf(10ml)中，在室温下向该溶液中加入4-氰基苯磺酰氯(146mg；0.725mmol)的thf(2ml)溶液。将反应搅拌过夜，用1nhcl和冰淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发，将残余物用ea(30ml)和水(30ml)稀释，将有机相用nahco3饱和溶液(30ml)、盐水(30ml)洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且粗品不经进一步纯化直接用于下一步骤中。
将粗残余物溶解于dcm(6.0ml)和tfa(1.2ml)中并在0℃下加入。将反应搅拌1.5小时，在真空下除去溶剂，将残余物溶解于ea(40ml)中，用1n的hcl(40ml)、盐水(40ml)洗涤，并经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，得到160mg的纯产物(0.52；y＝72％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.81(br,1h),11.05(s,1h),8.10–8.04(m,2h),8.00–7.95(m,2h),7.86–7.80(m,2h),7.23–7.18(m,2h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ167.1,143.7,141.7,134.1,131.3,127.9,126.7,119.2,118.0,116.2.
hrms(esi)计算值对于c14h9n2o4s(m-h)301.0289,实测值301.0301.
b.片段b2
合成：
(s)-4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸
将(s)-4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸甲酯(1.0g；1.37mmol)、碘化锂(1.8g；13.72mmol)在ea(14ml)中混和，以及在微波合成器中在110℃下加热12h。将混合物用ea(100ml)和1nhcl(100ml)稀释，将有机相用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度0-5％meoh的dcm溶液，得到0.74g白色固体(1.03mmol；y＝75％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.70(s,1h),10.41(s,1h),8.62(s,1h),7.90(dd,j＝8.1,3.9hz,4h),7.80(d,j＝7.9hz,1h),7.77–7.70(m,4h),7.42(dd,j＝13.7,7.0hz,2h),7.34–7.26(m,2h),7.25–7.14(m,15h),4.49–4.41(m,1h),4.36(dd,j＝10.4,7.0hz,1h),4.30(dd,j＝10.4,7.0hz,1h),4.23(t,j＝6.9hz,1h),2.75(dd,j＝14.6,9.8hz,1h),2.66–2.58(dd,j＝14.0,4.4hz,1h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ170.8,168.4,166.9,155.8,144.7,143.8,143.0,140.7,130.3,128.6,127.6,127.4,127.1,126.3,125.3,125.2,120.1,118.6,69.4,65.8,52.8,46.7,38.4.
hrms(esi)计算值对于c45h38n3o6(m+h+)716.2755,实测值716.2745.
marfey：93.9％s对映体，6.1％r对映体
片段c1的合成参见第2.2c节。
3.3组装
a.通用流程
在上述流程中，n代表0或m以及y代表h或r6。
b.通用流程
三苯甲基脱保护
将化合物溶解于dcm(m＝0.1)中，在0℃下加入tips(3当量)，然后加入tfa(20％)。将反应在室温下搅拌2h，之后真空下除去溶剂，将残余物悬浮并用dcm蒸发两次，最后之后用冰冷的pet.et.研磨3次。
fmoc脱保护
将化合物溶解于20％的二乙基胺的乙腈溶液中(m＝0.05-0.1)，将反应搅拌30min。在减压下除去溶剂，将残余物溶解于ch3cn中并蒸发2次。
c.a2+b2+c1
合成：
(s)-4-(4-(4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯
在0℃下，将pocl3(1.92mmol)(以dcm(1:9)中的溶液的方式)滴加至4-(2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(0.315g；0.77mmol)和(s)-4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸(1.37g,1.92mmol)于thf(8ml)和dcm(4ml)中的溶液中，然后加入dipea(1.78ml；10.24mmol)(以dcm(1:1)中的溶液的方式)。将反应在室温下搅拌6h，用1nhcl和冰淬灭，将溶剂在真空下部分蒸发并将残余物用ea(200ml)和1nhcl(200ml)稀释，将有机相用盐水(200ml)洗涤并经硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，将粗残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度ea20-75％在pet.et中，得到750mg橙色残余物(0.68mmol；76％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.58(s,1h),10.42(s,1h),9.53(s,1h),8.64(s,1h),7.99(d,j＝8.6hz,2h),7.93–7.85(m,4h),7.81(m,4h),7.78–7.72(m,3h),7.42(m,3h),7.35–7.26(m,3h),7.26–7.14(m,15h),6.04(m,2h),5.39(m,2h),5.24(m,2h),4.80(d,j＝5.3hz,2h),4.62(d,j＝5.5hz,2h),4.52–4.44(m,2h),4.37(m,1h),4.31(m,1h),4.24(dd,j＝14.3,7.1hz,1h),2.77(td,j＝14.1,9.9hz,1h),2.64(td,j＝15.1,5.0hz,1h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ170.8,168.5,166.9,165.0,164.7,164.3,155.8,149.5,144.7,143.8,143.5,143.0,142.6,142.3,140.7,135.7,133.7,132.8,130.3,128.6,127.4,127.1,126.3,125.3,125.2,124.2,123.6,120.1,119.0,118.8,118.6,117.8,117.8,76.3,74.3,69.4,65.8,64.8,52.9,46.7,30.4,22.3.
hrms(esi)计算值对于c68h62n5o10(m+h+)1108.4491,实测值1108.4514.
(s)-4-(4-(4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
将苯基硅烷(0.25ml；2.02mmol)，随后钯四(三苯基膦)(138mg；0.12mmol)加入至(s)-4-(4-(4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸烯丙酯(530mg；0.48mmol)于thf(19.0ml)中的溶液中。将反应搅拌3h，通过加入几滴乙酸淬灭，并通过硅藻土过滤。减压下除去溶剂，将粗残余物经硅胶纯化，梯度0-10％的meoh于dcm+1％乙酸中的溶液，得到285mg的黄色固体(0.28mmol；y＝58％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.36(br,1h),12.30(s,1h),10.61(s,1h),10.43(s,1h),9.41(s,1h),8.64(s,1h),8.00–7.93(m,3h),7.90(d,j＝7.6hz,2h),7.86(m,3h),7.81(dd,j＝8.0,4.8hz,3h),7.75(dd,j＝7.4,3.8hz,2h),7.71(d,j＝8.9hz,1h),7.42(dd,j＝12.6,7.4hz,2h),7.35–7.27(m,3h),7.27–7.15(m,15h),4.58–4.51(m,1h),4.48(dd,j＝14.2,8.4hz,1h),4.38(dd,j＝10.4,7.1hz,1h),4.31(dd,j＝10.5,7.0hz,1h),4.24(t,j＝6.8hz,1h),2.78(dd,j＝14.5,9.7hz,1h),2.64(dd,j＝14.2,5.2hz,1h),1.27(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ172.0,170.8,168.5,168.5,166.9,164.2,155.8,154.1,144.7,143.8,142.4,142.0,140.7,137.0,136.3,130.2,128.6,128.3,127.7,127.4,127.1,126.3,126.3,125.3,125.2,124.9,122.8,120.7,120.1,118.9,112.4,112.2,74.9,69.4,65.8,52.9,46.7,30.4,22.3.
hrms(esi)计算值对于c62h52n5o10(m-h)1026.3720,实测值1026.3716.
marfey：96.2％s对映体，3.8％r对映体
4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰氟
在0℃下将三氟化二乙氨基硫(13μl；0.095mmol)加入至4-(4-硝基苯甲酰胺)苯甲酸(50mg；0.17mmol)于dcm(1.5ml)中的混合物中。将反应搅拌20分钟，用dcm稀释并用冰水洗涤，将有机相经硫酸钠干燥并在真空下缩减，得到4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰氟。
(s)-n1-(4-((4-((4-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)-3-羟基-2-异丙氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)-2-(4-(4-硝基苯甲酰胺基)硝基苯甲酰胺基)琥珀酰胺(78)
在0℃下，将三氟化二乙氨基硫(13ml；0.095mmol)加入至(s)-4-(4-(4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(65mg；0.063mmol)于dcm(0.7ml)中的混合物中。将反应搅拌20分钟，用dcm(20ml)稀释并用冰水(20ml)洗涤，将有机相经硫酸钠干燥并在真空下缩减。
将残余物溶解于thf(0.5ml)中，在0℃下将溶液加入至nh3的meoh(7n)溶液中。将反应搅拌15min，之后真空下除去溶剂。将化合物溶解于dcm(2ml)中，在0℃下，加入tips(0.1ml)，随后加入tfa(0.5ml)。将反应搅拌2h，将溶剂在真空下浓缩，将残余物再次溶解于dcm中并蒸发两次。将由此获得的粗品溶解于20％的二乙基胺的乙腈溶液中(2ml)，将溶液搅拌30min。在减压下除去溶剂，将残余物溶解于ch3cn中并蒸发2次。将残余物用pet.et.研磨三次。并且用于偶联步骤中。
将4-(4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酰氟(0.069mmol)于thf(1ml)中的溶液加入至来自先前步骤的粗品(0.048mmol)和dipea(42μl；0.24mmol)于dcm/thf(1:1)(1ml)中的溶液中。将反应搅拌3h并在之后通过制备型hplc用方法b纯化，获得3.2mg所需的化合物(0.0039mmol；y＝6％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.40(br,1h),10.79(s,1h),10.58(br,1h),10.46(s,1h),9.35(br,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.41–8.37(m,2h),8.23–8.19(m,2h),7.94(dd,j＝8.9,2.2hz,4h),7.90(dd,j＝8.6,5.7hz,5h),7.82(d,j＝8.8hz,3h),7.78(d,j＝8.7hz,2h),7.66(br,1h),7.40(s,1h),7.28(br,1h),6.99(s,1h),4.93(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),4.58(br,1h),2.69(d,j＝7.7hz,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.4,167.3,165.8,164.2,164.1,149.3,142.5,141.5,140.3,136.4,129.3,129.2,128.6,128.2,123.6,122.8,120.5,119.6,118.9,51.6,36.8,22.3.
hrms(esi)计算值对于c42h37n8o11(m-h)829.2587,实测值829.2588.
d.合成修饰了构建单元a2的类似物
构建单元a2可市售获得或根据第3.2a节的描述合成。
合成：
在上式中，n代表0或m，y代表h或r6，以及x代表co或so2。
从中间体77开始，在三苯甲基和fmoc脱保护后(参见通用步骤第3.3b节)，将粗胺与所需的羧酸(片段a2)偶联，得到以下化合物。
(s,e)-4-(4-(4-(4-氨基-4-氧代-2-(4-(苯基二氮烯基)苯甲酰胺基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
将羧酸(0.039mmol)与hbtu(0.039mmol)的dmf(0.1ml)溶液混和，向该溶液中加入dipea(0.117mmol)。将反应搅拌15min，之后加入到粗胺(0.019mmol)。将反应搅拌过夜，并通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到2.5mg所需的产物(0.0032mmol；y＝17％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.79(br,1h),12.29(br,1h),10.62(br,1h),10.49(s,1h),9.36(br,1h),8.94(d,j＝7.3hz,1h),8.14–8.10(m,2h),8.01–7.98(m,2h),7.98–7.92(m,6h),7.87–7.81(m,5h),7.66(br,1h),7.64–7.60(m,3h),7.41(s,1h),7.01(s,1h),4.97(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),4.58(br,1h),2.74–2.70(m,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.5,168.4,166.9,165.6,164.1,153.4,151.9,142.4,136.4,136.0,132.0,130.2,129.6,128.9,128.2,122.9,122.8,122.3,120.5,118.9,51.7,36.7,22.3.
hrms(esi+):m/z对于c41h38n7o9[m+h]+:计算值:772.2726,实测值:772.2724.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(3-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
如同doi:10.1002/ange.201705387所报道的，将羧酸偶联配偶体(71)活化为相应的五氟苯基酯。
将活化的酯(17.3mg；0.04mmol)溶解于dmf(0.1ml)中，并在0℃下将其加入至搅拌下的粗胺(0.02mmol)和dipea(18μl；0.10mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌三小时，之后用ea和冰冷的hcl溶液稀释，用盐水洗涤有机相，并在真空下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到0.9mg所需的产物(0.0011mmol；y＝5％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.36(br,1h),10.70(s,1h),10.48(s,1h),8.87(s,1h),8.83(d,j＝6.6hz,1h),8.54(s,1h),8.25(s,1h),8.15(d,j＝8.3hz,2h),8.04(d,j＝8.3hz,2h),8.01(d,j＝7.9hz,1h),7.82(dd,j＝22.5,8.7hz,4h),7.76(d,j＝8.3hz,2h),7.68(d,j＝7.8hz,1h),7.57(d,j＝7.7hz,2h),7.49(t,j＝7.9hz,1h),7.44(d,j＝8.7hz,2h),7.08(d,j＝8.7hz,1h),6.97(s,1h),5.02(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.93(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),2.72–2.68(m,2h),1.19(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.5,166.2,165.4,165.2,164.2,163.1,142.0,138.8,137.5,134.6,134.0,132.5,129.7,129.5,128.6,127.6,123.7,123.3,122.9,120.1,119.0,118.3,117.6,116.0,113.9,100.7,70.3,51.7,36.8,22.7.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-((4-氰基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
如同doi:10.1002/ange.201705387所报道的，将羧酸偶联配偶体(72)活化为相应的五氟苯基酯。
将活化的酯(18.0mg；0.04mmol)溶解于dmf(0.1ml)中，并在0℃下将其加入至搅拌下的粗胺(0.02mmol)和dipea(18μl；0.10mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌三小时，之后用ea和冰冷的hcl溶液稀释，用盐水洗涤有机相，并在真空下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到3.2mg所需的产物(0.0039mmol；y＝19％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.49(br,1h),10.44(s,1h),9.36(t,j＝5.9hz,1h),9.26(s,1h),8.69(d,j＝7.3hz,1h),8.05(d,j＝8.4hz,2h),7.98(d,j＝8.4hz,2h),7.93(dd,j＝13.9,8.6hz,4h),7.88–7.78(m,6h),7.75(d,j＝7.8hz,1h),7.55(br,1h),7.43(d,j＝8.2hz,2h),7.38(s,1h),6.98(s,1h),4.91(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),4.65(br,1h),4.56(d,j＝5.9hz,2h),2.68(dd,j＝6.6,4.4hz,2h),1.24(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.6,168.2,167.0,166.1,165.0,163.9,142.8,142.4,138.2,136.6,132.5,130.3,128.6,128.1,127.6,127.0,123.0,120.1,118.9,118.3,113.7,51.6,42.6,36.8,22.4.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(2-(4-氰基苯甲酰胺基)乙基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
如同doi:10.1002/ange.201705387所报道的，将羧酸偶联配偶体(73)活化为相应的五氟苯基酯。
将活化的酯(18.4mg；0.04mmol)溶解于dmf(0.1ml)中，并在0℃下将其加入至搅拌下的粗胺(0.02mmol)和dipea(18μl；0.10mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌三小时，之后用ea和冰冷的hcl溶液稀释，用盐水洗涤有机相，并在真空下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到5.3mg所需的产物(0.0063mmol；y＝32％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.34(s,1h),10.53(s,1h),8.85(m,3h),7.95(s,4h),7.82(ddd,j＝25.7,15.6,8.3hz,8h),7.57(d,j＝8.4hz,2h),7.47(s,1h),7.44(d,j＝8.7hz,1h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),7.08(d,j＝8.7hz,1h),6.96(s,1h),5.02(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.90(dd,j＝13.8,7.6hz,1h),3.54(dd,j＝13.2,6.9hz,2h),2.92(t,j＝7.1hz,2h),2.68(ddd,j＝20.6,15.1,7.1hz,2h),1.19(d,j＝6.0hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,166.9,166.1,165.3,164.8,163.1,143.1,142.0,141.7,138.5,137.5,134.0,132.4,131.9,129.7,129.5,128.6,128.0,127.6,127.5,124.2,123.7,119.0,118.3,117.6,116.0,113.5,100.6,70.3,51.8,40.7,36.9,34.7,22.7.
4.合成3
4.1逆合成切断
在上述式中，r代表h或r6。
4.2构建单元合成
片段a2的合成参见第3.2a节。
a.片段b3：
合成：
2-(烯丙氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸叔丁酯
将2-烯丙氧基-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸(2.18g；7.75mmol)、dmap(95mg；0.78mmol)和叔丁基醇(7.3ml；77.5mmol)溶解于17ml干燥的dcm中。将搅拌下的溶液冷却至0℃，以及分小份地加入dcc(1.76g；7.75mmol)。继续在0℃下搅拌10min之后，混合物温热至室温，并且再搅拌5小时。过滤除去沉淀物。将澄清溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用0.5mhcl(2×100ml)和饱和的nahco3水溶液(100ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油状的2-烯丙氧基-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(1.85g；5.48mmol；71％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝7.67(d,j＝8.5hz,1h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),6.06(ddt,j＝17.2,10.7,5.4hz,1h),5.40(dq,j＝17.2,1.5hz,1h),5.28(dq,j＝10.5,1.5hz,1h),4.62(hept,j＝6.2hz,1h),4.57(dt,j＝5.4,1.5hz,2h),1.54(s,9h),1.19(d,j＝6.2hz,6h).
13c-nmr(126mhz,dmso-d6):δ(ppm)＝164.0,150.8,147.3,143.8,133.1,132.6,124.2,119.2,117.8,82.5,77.2,74.2,27.6,22.0.
hrms(esi+):m/z对于c17h23no6[m+h]+:计算值:360.1418,实测值:360.1419.
2-(烯丙氧基)-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酸叔丁酯
向搅拌下的2-烯丙氧基-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸叔丁酯(1.71g；5.07mmol)于thf(9.0ml)和etoh(7.2ml)中的溶液中加入冰醋酸(1.8ml)。将溶液冷却至0℃，并分小份地加入锌粉(3.31g；50.7mmol)。在将固体滤出之前，将混合物在室温下搅拌30分钟。将滤液用饱和的nahco3水溶液(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥，并通过减压蒸馏除去溶剂。将粗物质通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化并在高度真空下干燥，获得白色固体状的2-烯丙氧基-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酸叔丁酯(1.39g；4.53mmol；89％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝7.20(d,j＝8.5hz,1h),6.43(d,j＝8.5hz,1h),6.06(ddt,j＝17.3,10.5,5.2hz,1h),5.48(s,2h),5.35(dd,j＝17.3,1.8hz,1h),5.20(dd,j＝10.5,1.8hz,1h),4.45–4.38(m,3h),1.48(s,9h),1.20(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(126mhz,dmso):δ(ppm)＝164.9,152.4,147.7,136.1,134.8,126.9,116.2,113.6,109.1,79.2,74.0,73.3,28.0,22.2.
hrms(esi+):m/z对于c17h25no4[m+h]+:计算值:308.1852,实测值:308.1856.
(s)-2-(烯丙氧基)-4-(4-(2-氨基-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸叔丁酯
在n2氛围下，将搅拌下的(s)-4-(2-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酸(1.29g；1.81mmol)和2-烯丙氧基-4-氨基-3-异丙氧基苯甲酸叔丁酯(327mg；1.06mmol)于10.5ml的干燥dcm和10.5ml的干燥thf中的溶液冷却至0℃。滴加pocl3(0.17ml；1.81mmol)和dipea(0.93ml；5.31mmol)，在搅拌10分钟后，将反应混合物温热至室温。在通过加入水(20ml)淬灭反应前，将溶液搅拌6.5小时。将混合物用盐水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机萃取物合并，用1nhcl(50ml)、饱和nahco3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，并经无水na2so4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂。
之后将粗反应产物溶解于mecn(40ml)中，并加入二乙胺(10ml)。在通过减压蒸馏除去溶剂之前，将溶液在室温下搅拌20分。通过快速色谱法纯化，得到灰白色固体状的所需产物(545mg；0.70mmol,y＝66％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝9.45(s,1h),9.23(s,1h),7.97(d,j＝8.7hz,2h),7.83(假性(pseudo)t,j＝8.4hz,3h),7.29–7.16(m,16h),6.10(ddt,j＝17.2,10.5,5.3hz,1h),5.40(dq,j＝17.2,1.8hz,1h),5.26(dq,j＝10.5,1.5hz,1h),4.54(dt,j＝5.4,1.5hz,2h),4.47(hept,j＝6.1hz,1h),3.73(dd,j＝8.2,5.1hz,1h),2.64–2.53(m,2h),1.53(s,1h),1.23(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(126mhz,dmso):δ(ppm)＝173.8,169.9,164.8,164.2,150.1,144.9,142.4,136.5,134.1,128.5,128.4,128.2,127.5,126.3,124.9,123.9,118.7,118.0,116.9,81.0,76.1,73.8,69.3,52.9,41.0,27.8,22.3.
hrms(esi+):m/z对于c47h50n4o7[m+h]+:计算值:783.3752,实测值:783.3757.
b.片段c5
它可以是可合成或购买的任何芳族或脂肪族胺。
合成的胺：
1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-羧酸叔丁酯
在氮气氛围中，将1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-羧酸(500mg；2.94mmol)和dmap(36mg；0.29mmol)悬浮于干燥的dcm(6.0ml)和tbuoh(2.8ml；29.4mmol)的混合物中。将混合物冷却至0℃，以及分小份地加入dcc(667mg；3.23mmol)。在温热之室温之前，将混合物在0℃下搅拌5分钟。搅拌持续过夜并滤去固体。通过减压蒸馏除去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体状的1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-羧酸叔丁酯(550mg；2.43mmol；83％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝8.22(dd,j＝2.1,0.6hz,1h),7.22(d,j＝2.1hz,1h),3.90(d,j＝0.6hz,3h),1.25(s,9h).
13c-nmr(126mhz,dmso):δ(ppm)＝158.7,133.9,129.2,124.0,111.4,81.7,37.6,27.8.
hrms(esi+):m/z对于c10h14n2o4[m+h]+:计算值:227.1026,实测值:227.1033.
4-氨基-1-甲基-1h-吡咯-2-羧酸叔丁酯
在氮气氛围中，将1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-羧酸叔丁酯(200mg,0.88mmol,1.0当量)溶解于干燥的meoh(30ml)。在加入pd/c(10％wt,100mg)前，将溶液用氮气吹扫10分钟。之后将混合物用氢气吹扫5分钟，并设置在氢气氛围中。在搅拌过夜之后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并通过减压蒸馏除去溶剂。高压下干燥产物，得到黄色油状的所需化合物(160mg；0.81mmol；92％)。在-20℃的氮气下储存产物，以防止分解。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝6.33(d,j＝2.2hz,1h),6.14(d,j＝2.2hz,1h),3.88(brs,2h),3.66(s,3h),1.46(s,9h).
13c-nmr(126mhz,dmso):δ(ppm)＝160.0,132.2,120.1,116.1,106.8,79.0,35.8,28.1.
hrms(esi+):m/z对于c10h16n2o2[m+h]+:计算值:197.1285,实测值:197.1289.
在氮气氛围中，将1-甲基-4-硝基-1h-吡咯-2-羧酸(170mg,1.00mmol,1.0当量)溶解于干燥的dmf(5.0ml)中。在加入pd/c(80mg,10wt％)前，将溶液用氮气吹扫15分钟。之后将混合物用氢气吹扫5分钟，设置在氢气氛围中并搅拌过夜。之后使混合物通过注射器过滤器(
4.3构建单元合成
a.通用流程
在上述式中，r代表h或r6。
b.通用流程
脱保护
将化合物85(20.0mg–30.0mg,19.4μmol–29.1μmol,1.0当量)溶解于800μl干燥的dcm中。加入tips(12μl–18μl,38.8μmol–58.2μmol,2.0当量)，并将溶液冷却至0℃。向混合物中加入200μl的tfa，并将溶液温热至室温，并搅拌1.5小时。通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物置于1mldcm中，并将溶剂再次蒸发。该步骤重复2次。
偶联
之后将hatu(6.2mg–11.1mg,19.4μmol–29.1μmol,1.0当量)、dmf(300μl)和dipea(17μl–25μl,97.0μmol–146μmol,5.0当量)加入至残余物。在加入胺(5.0当量，存在自由酸部分的情况下3.0当量)的dmf(300μl)溶液前，将溶液在室温下搅拌分钟。之后搅拌混合物直至完成。通过加入25ml1m的hcl(或在产物中存在吡啶或胺的情况下，25ml水)淬灭反应混合物，用盐水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，并经na2so4干燥。通过减压蒸馏除去溶剂。
烯丙基脱保护
之后在氮气氛围中，将残余物溶解于干燥的thf(1.0ml)中。加入phsih3(4.8μl–6.3μl,38.3μmol–58.μmol,2.0当量)和现制的pd(pph3)4(5.6mg–8.4mg,4.9–7.3μmol,0.25当量)于0.9ml干燥的thf溶液，并将反应混合物搅拌3小时。之后通过减压蒸馏除去溶剂。
叔丁基或boc脱保护
在偶联的胺上存在叔丁基酯或boc保护基的情况下，将残余物溶解于干燥的dcm(800μl)中并冷却至0℃。加入tfa(200μl)，并搅拌反应混合物直至lcms检测完全转化。通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物置于1mldcm中，并将溶剂再次蒸发。该步骤重复2次。
纯化
之后将粗产物通过反相hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于10mmnh4hco3水溶液中。
c.a2+b3+c5
合成：
(s)-2-(烯丙氧基)-4-(4-(2-(4-(4-氰苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸叔丁酯
向4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酸(173mg,0.77mmol)和hatu(292mg,0.77mmol)于干燥dmf(1.5ml)中的溶液中，加入dipea(0.4ml,2.30mmol)。在被加入至(s)-2-(烯丙氧基)-4-(4-(2-氨基-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰胺基)苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-异丙氧基苯甲酸叔丁酯(500mg；0.64mmol)于干燥的dmf(3.5ml)中的溶液中之前，将混合物搅拌15分钟。将溶液搅拌6小时，用盐水(50ml)和水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用1nhcl(50ml)、饱和nahco3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。在经无水na2so4干燥后，通过减压蒸馏除去溶剂，并将残余物进行快速色谱纯化(dcm/meoh)，得到灰白色固体状的所需产物(440mg；0.43mmol,y＝67％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝10.73(s,1h),10.51(s,1h),9.45(s,1h),8.78(d,j＝7.5hz,1h),8.68(s,1h),8.17–8.04(m,4h),8.00–7.90(m,6h),7.85–7.77(m,3h),7.40(d,j＝8.6hz,1h),7.25–7.15(m,15h),6.10(ddt,j＝17.3,10.5,5.3hz,1h),5.40(dq,j＝17.3,1.8hz,1h),5.26(dq,j＝10.5,1.6hz,1h),4.95–4.88(m,1h),4.54(d,j＝5.7hz,1h),4.46(hept,j＝6.1hz,1h),3.06–2.96(m,1h),2.74–2.69(m,1h),1.53(s,9h),1.22(d,j＝6.2hz,6h).
13c-nmr(125mhz,dmso):δ(ppm)＝170.9,168.4,165.7,164.8,164.5,164.2,150.7,144.7,142.5,142.4,141.6,138.7,136.5,134.1,132.5,129.1,128.6,128.6,128.4,128.3,127.4,126.4,124.9,123.9,119.5,118.8,118.3,118.1,116.9,114.0,81.0,76.1,73.8,69.5,52.0,38.2,27.8,22.3.
hrms(esi+):m/z对于c62h58n6o9[m+h]+:计算值:1031.4338,实测值:1031.4334.
d.合成修饰了构建单元c5的类似物
(s)-4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)并跳过偶联步骤合成化合物86，获得白色固体(17.24mg,24.9μmol,86％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝10.71(s,1h),10.46(s,1h),9.28(s,1h),8.68(d,j＝7.3hz,1h),8.15–8.03(m,4h),7.95–7.88(m,6h),7.83–7.80(m,2h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(假性q,j＝7.1hz,1h),4.56(hept,j＝6.2hz,1h),2.69(d,j＝7.1hz,2h),1.25(d,j＝6.2hz,6h).
13c-nmr(126mhz,dmso):δ(ppm)＝172.0,171.3,170.7,165.7,164.4,164.1,155.1,142.5,141.6,138.7,137.4,135.4,132.5,129.1,128.6,128.4,128.3,128.2,124.6,119.5,118.9,118.3,114.0,111.4,74.6,51.6,36.8,22.4.
hrms(esi+):m/z对于c36h33n6o9[m+h]+:计算值:693.2304,实测值:693.2288.
(s)-2-(4-(4--氰基苯甲酰胺基)甲酰胺基)-n1-(4-((3-羟基-2-异丙氧基-4-((1-甲基-1h-吡咯-3-基))氨基甲酰基)苯基))氨基甲酰基)苯基)琥珀酰胺
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(20.0mg,19.4μmol,1.0当量)和胺84(19.0mg,97.0μmol,5.0当量)合成化合物87，获得白色固体(9.00mg,11.7μmol,60％)。
1h-nmr(700mhz,dmso):δ(ppm)＝13.33(s,1h,),10.70(s,1h),10.46(s,1h),10.40(s,1h),9.31(s,1h),8.67(d,j＝7.4hz,1h),8.15–8.02(m,4h),7.97–7.87(m,6h),7.84–7.77(m,3h),7.65(d,j＝8.9hz,1h),7.40(s,1h),7.17(t,j＝2.1hz,1h),6.99(s,1h),6.62(t,j＝2.5hz,1h),6.17(dd,j＝2.8,1.7hz,1h),4.92(q,j＝7.1hz,1h),4.56(七重峰,j＝6.1hz,1h),3.61(s,3h),2.69(d,j＝7.1hz,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(176mhz,dmso):δ(ppm)＝171.3,170.7,166.4,165.8,164.5,164.1,154.6,142.5,141.6,138.7,136.2,136.1,133.0,132.5,132.4,129.1,128.3,128.2,121.9,121.6,119.8,119.5,118.9,118.3,114.0,113.1,111.6,111.5,101.2,74.6,51.6,36.8,36.0,22.4.
hrms(esi+):m/z对于c41h38n8o8[m+h]+:计算值:771.2885,实测值:771.2890.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-1h-吡咯-2-羧酸
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)和先前制备的粗4-氨基-1-甲基-1h-吡咯-2-羧酸(730μl,146μmol,5.0当量)合成化合物88，参见第4.2b节，获得白色固体(6.16mg,7.7μmol,26％)。
1h-nmr(700mhz,dmso):δ(ppm)＝10.71(s,1h),10.47(s,1h),9.26(s,1h),8.69(d,j＝7.3hz,1h),8.15–8.02(m,4h),7.95–7.88(m,6h),7.81(d,j＝8.7hz,2h),7.72(brs,1h),7.68–7.50(m,2h),7.45(d,j＝2.0hz,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),6.89(假性brs,1h),4.92(假性q,j＝7.1hz,1h),4.63(假性brs,1h),3.86(s,3h),2.69(d,j＝7.0hz,2h),1.24(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(176mhz,dmso):δ(ppm)＝171.3,170.7,166.7,165.7,164.4,163.9,162.0,142.4,141.6,138.7,136.3,132.5,129.1,128.6,128.5,128.3,128.1,120.8,119.5,118.9,118.3,114.0,108.7,51.6,36.8,36.2,22.4.
hrms(esi+):m/z对于c42h38n8o10[m+h]+:计算值:815.2784,实测值:815.2793.
(s)-4-((4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)甲基)苯甲酸
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)和4-(氨基甲基)苯甲酸(13.2mg,87.3μmol,3.0当量)合成化合物89，获得白色固体(3.42mg,4.2μmol,14％)。
1h-nmr(700mhz,dmso):δ(ppm)＝13.20(brs,1h),10.70(s,1h),10.47(s,1h),9.53(brs,1h),9.30(s,1h),8.69(d,j＝7.3hz,1h),8.15–8.02(m,4h),7.96–7.87(m,8h),7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.68(d,j＝9.0hz,1h),7.62(d,j＝8.8hz,1h),7.44(d,j＝8.1hz,2h),7.40(d,j＝2.5hz,1h),6.99(d,j＝2.4hz,1h),4.92(假性q,j＝7.1hz,1h),4.60–4.52(m,3h),2.69(d,j＝7.1hz,2h),1.24(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(176mhz,dmso):δ(ppm)＝171.3,170.7,169.8,167.2,165.7,164.4,164.1,142.5,141.6,138.7,136.5,136.1,132.5,129.5,129.1,128.6,128.4,128.3,128.2,127.2,121.7,119.5,118.9,118.3,114.0,74.5,51.6,42.2,36.8,22.4.
hrms(esi+):m/z对于c44h39n7o10[m+h]+:计算值:826.2831,实测值:826.2852.
(s)-3-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)和间氨基苯甲酸(12.0mg,87.3μmol,3.0当量)合成化合物90，获得白色固体(3.90mg,4.8μmol,17％)。
1h-nmr(700mhz,dmso):δ(ppm)＝13.04(brs,1h),12.51(brs,1h),10.70(s,1h),10.46(s,1h),9.36(s,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.33(t,j＝2.0hz,1h),8.14–8.03(m,4h),7.99–7.80(m,11h),7.73(d,j＝7.7hz,1h),7.68(假性brs,1h),7.51(t,j＝7.9hz,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(假性q,j＝7.1hz,1h),4.58(假性brs,1h),2.71–2.68(m,2h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(176mhz,dmso):δ(ppm)＝171.3,170.7,168.5,167.1,165.8,164.4,164.1,142.5,141.6,138.7,136.3,132.5,131.3,129.1,129.0,128.6,128.3,128.2,122.6,122.2,119.5,118.9,118.3,114.0,54.9,51.6,36.8,22.4.
hrms(esi+):m/z对于c43h37n7o10[m+h]+:计算值:812.2675,实测值:812.2683.
(s)-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-n1-(4-((3-羟基-2-异丙氧基-4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)琥珀酰胺
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(29.1mg,146μmol,5.0当量)合成化合物91，获得白色固体(6.17mg,8.0μmol,27％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝10.71(s,1h),10.47(s,1h),9.24(s,1h),8.69(d,j＝7.2hz,1h),8.15–8.03(m,4h),7.95–7.87(m,6h),7.83–7.79(m,2h),7.65–7.63(m,2h),7.40(d,j＝2.4hz,1h),6.99(d,j＝2.4hz,1h),4.92(假性q,j＝7.1hz,1h),4.57(hept,j＝6.3hz,1h),4.05–3.96(m,1h),3.20–3.15(m,2h),2.81(t,j＝11.9hz,2h),2.69(d,j＝7.1hz,2h),1.92–1.86(m,2h),1.68–1.57(m,2h),1.22(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(126mhz,dmso):δ(ppm)＝171.3,170.7,169.0,165.8,164.4,164.0,142.4,141.6,138.7,136.2,136.1,133.1,132.5,132.3,129.1,128.6,128.5,128.3,128.1,122.0,119.5,118.9,118.3,114.0,74.0,51.6,45.4,43.5,36.8,30.1,22.4.
hrms(esi+):m/z对于c41h42n8o8[m+h]+:计算值:775.3198,实测值:775.3209.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯磺酸
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)和磺胺酸(15.1mg,87.3μmol,3.0当量)合成化合物92，获得白色固体(3.53mg,4.2μmol,14％)。
1h-nmr(700mhz,dmso):δ(ppm)＝10.70(s,1h),10.44(s,1h),9.10(brs,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.15–8.03(m,4h),7.95–7.80(m,9h),7.67–7.59(m,3h),7.53(d,j＝8.2hz,2h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),4.93(q,j＝7.2hz,1h),4.80(假性brs,1h),2.72–2.66(m,2h),1.23(d,j＝6.1hz,6h).
13c-nmr(176mhz,dmso):δ(ppm)＝171.3,170.7,165.7,164.4,142.2,141.6,138.7,132.5,129.2,128.6,128.3,127.9,126.1,119.5,119.0,118.3,114.0,51.6,36.8,22.5.
hrms(esi+):m/z对于c42h37n7o11[m+h]+:计算值:848.2345,实测值:848.2363.
(s)-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-n1-(4-((3-羟基-2-异丙氧基-4-(((r)-3-氧代异噁唑烷-4-基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)琥珀酰胺
根据通用步骤(第4.3b节)用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)和(r)-(+)-环丝氨酸(14.9mg,146μmol,5.0当量)合成化合物93，获得仍含一些烯丙基保护的化合物的白色固体(2.46mg,3.2μmol,11％)。
1h-nmr(700mhz,dmso):δ(ppm)＝13.71(s,1h),10.70(s,1h),10.45(s,1h),9.27(s,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.14–8.03(m,4h),7.95–7.87(m,6h),7.82–7.80(m,2h),7.63–7.58(m,2h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),6.99(d,j＝2.4hz,1h),4.92(假性q,j＝7.1hz,1h),4.54(hept,j＝6.2hz,1h),2.71–2.66(m,2h),1.24(d,j＝6.2hz,6h).
13c-nmr(176mhz,dmso):δ(ppm)＝172.6,171.3,170.7,169.7,165.8,164.5,164.1,155.2,142.5,141.6,138.7,136.6,135.9,132.5,131.6,129.1,128.6,128.3,128.2,122.2,119.5,118.9,118.3,114.0,111.3,110.8,74.5,51.6,36.8,22.4.
hrms(esi+):m/z对于c39h36n8o10[m+h]+:计算值:777.2627,实测值:777.2623.
(s)-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-n1-(4-((3-羟基-2-异丙氧基-4-(吡啶-4-基氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基)苯基)琥珀酰胺
根据通用步骤(第4.3b节)，用中间体85(30.0mg,29.1μmol,1.0当量)和4-氨基吡啶(13.7mg,146μmol,5.0当量)合成化合物94，获得白色固体(10.39mg,13.5μmol,46％)。
1h-nmr(500mhz,dmso):δ(ppm)＝13.98(s,1h),10.71(s,1h),10.45(s,1h),9.09(s,1h),8.67(d,j＝7.3hz,1h),8.42–8.38(m,2h),8.15–8.01(m,6h),7.95–7.86(m,6h),7.81(d,j＝8.9hz,2h),7.58(d,j＝8.8hz,1h),7.40(d,j＝2.4hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,1h),6.99(d,j＝2.4hz,1h),4.92(假性q,j＝7.2hz,1h),4.81(七重峰,j＝6.2hz,1h),2.69(d,j＝7.1hz,2h),1.22(d,j＝6.2hz,6h).
13c-nmr(126mhz,dmso):δ(ppm)＝171.3,170.7,168.3,165.7,164.4,163.6,156.9,150.1,146.5,144.9,142.2,141.6,138.7,137.2,135.6,132.5,129.1,128.9,128.6,128.3,127.9,123.5,119.5,119.0,118.3,114.2,114.0,108.8,72.2,51.6,36.8,22.5.
hrms(esi+):m/z对于c41h36n8o8[m+h]+:计算值:769.2729,实测值:769.2722.
5合成4
5.1逆合成切断
5.2构建单元合成
a.片段a3：
合成：
(1-((4-乙炔基苯基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基)氨基甲酸(9h-芴-9-基)甲酯
在0℃下，在氮气氛围中，将pocl3(40ml；0.43mmol)加入至搅拌下的fmoc-asn(trt)-oh(254mg；0.43mmol)、三乙胺(60μl；0.43mmol)和4-乙炔基苯胺(25mg；0.215mmol)于dcm(4ml)中的溶液中。将反应在0℃下搅拌2小时。加入nahco3(5ml)饱和溶液和etoac(20ml)，将有机相再用nahco3(5ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到黄色油，将其在硅胶上进行色谱分离，用己烷/etoac(7:3)溶液，得到131mg白色固体(0.19mmol；y＝87％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ10.27(s,1h),8.61(s,1h),7.90(d,j＝7.5hz,2h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.74(dd,j＝7.3,4.3hz,2h),7.65(d,j＝8.7hz,2h),7.46–7.38(m,3h),7.37–7.25(m,2h),7.25–7.12(m,15h),4.44(td,j＝9.0,5.3hz,1h),4.36(dd,j＝10.4,7.0hz,1h),4.29(dd,j＝10.4,7.0hz,1h),4.23(t,j＝6.9hz,1h),4.09(s,1h),2.75(dd,j＝14.5,9.8hz,1h),2.61(dd,j＝14.5,5.0hz,1h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ170.5,168.5,155.8,144.7,143.8,140.7,139.5,132.3,128.6,127.7,127.4,127.1,126.3,125.3,125.2,120.1,119.1,116.2,83.6,79.9,69.4,65.8,52.8,46.7,38.4.
hrms(esi)计算值对于c46h36n3o4(m-h)694.2711,实测值694.2690.
(s)-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-n1-(4-乙炔基苯基)-n4-三苯甲基琥珀酰胺
向4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酸(15.5mg,0.058mmol)和hatu(27mg,0.77mmol)于干燥dmf(0.4ml)中的溶液中，加入dipea(30μl,0.174mmol)。将混合物搅拌15分钟之后，将其加入至2-氨基-n1-(4-乙炔基苯基)-n4-三苯甲基琥珀酸酰胺(34mg,0.07mmol)于干燥dmf(0.6ml)中的溶液中，该溶液是通过采用已在本文中描述的标准条件(20％的二乙胺的ch3cn溶液)，使fmoc保护基团从(9h-芴-9-基)甲基(1-((4-乙炔基苯基)氨基)-1,4-二氧代-4-(三苯甲基氨基)丁烷-2-基)氨基甲酸(9h-芴-9-基)甲酯中裂解获得的。
将溶液搅拌3小时，用盐水(5ml)和水(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。将合并的有机萃取物用1nhcl(5ml)、饱和nahco3水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤。在经无水na2so4干燥后，通过减压蒸馏除去溶剂，并将残余物进行快速色谱(梯度meoh0-5％于dcm中)纯化，得到29mg浅黄色固体状的所需产物(0.04mmol,y＝69％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.41(s,1h),8.75(s,1h),8.07(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.65(d,j＝8.1hz,4h),7.59(d,j＝7.9hz,2h),7.42(s,1h),7.37(s,4h),7.25–7.13(m,15h),5.05–4.94(m,1h),3.19(d,j＝12.3hz,1h),3.05(s,1h),2.70(dd,j＝15.3,6.7hz,1h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ170.9,169.1,167.0,164.3,143.9,141.1,138.2,138.0,132.8,132.4,128.7,128.6,128.3,128.0,127.2,120.0,119.6,117.9,117.8,115.3,83.3,77.0,71.0,51.1,37.9.
hrms(esi)计算值对于c46h34n5o4(m-h)720.2616,实测值720.2618.
b.片段b4：
合成：
2-(苄氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酸
将6-甲酰基-2-异丙氧基-3-硝基苯基乙酸酯(2.0g；7.49mmol)溶解于thf(38ml)和水(19ml)中，之后在0℃下加入溶解于水(19ml)中的lioh(1.42g；74.9mmol)，将反应搅拌过夜。早上，将ph调节至1，使溶剂在真空下部分浓缩，并将水相用chcl3(150ml)萃取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到黄色油，其不经进一步纯化用于下一步骤中。将残余物溶解于dmf(18ml)中，加入k2co3(2.07g；14.98mmol)，随后加入苄基溴(1.34ml；11.24mmol)，将反应在室温下搅拌24h。将反应用水(200ml)和ea(200ml)稀释，将水相用ea(150ml)萃取。将合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发，以得到粗物质，将粗物质用2-甲基-2-丁烯(8.35ml；78.65mmol)的t-buoh(45ml)溶液溶解。之后将80％naclo2(1.02g；8.99mmol)的1n磷酸二氢钠单水合物溶液(8.4ml)中的溶液滴加至该溶液中。将反应搅拌1h，之后通过加入na2so3溶液来淬灭。使混合物真空下部分浓缩，用ea(200ml)和1nhcl(200ml)稀释，将水相用ea(100ml)再次萃取，将再合并的有机相用盐水(250ml)洗涤并经硫酸钠干燥。使溶剂在真空下浓缩，将粗品在硅胶上进行色谱分离，梯度0-10％meoh的dcm溶液，得到1.7g的所需的化合物(5.14mmol；y＝69％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝8.7hz,1h),7.57(d,j＝8.7hz,1h),7.46–7.37(m,5h),4.74–4.67(m,1h),1.34(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.7,153.0,149.0,144.8,134.4,129.4,129.1,128.9,127.6,126.6,119.7,78.7,77.3,22.3.
hrms(esi)计算值对于c17h17nnao6(m+na)354.0948,实测值354.0950.
4-(2-(苄氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸叔丁基酯
在0℃下，在氮气中，将pocl3(0.031ml；0.33mmol)加入至搅拌下的4-(2-(苄氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸叔丁基酯(110mg；0.33mmol)、tea(0.077ml；0.55mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(53mg；0.27mmol)于dcm(4.5ml)中的溶液中。将反应搅拌2.5h，之后用nahco3饱和溶液淬灭，将溶剂在真空下部分浓缩，之后用etoac(20ml)和nahco3饱和溶液(20ml)稀释，之后将有机相用1nhcl和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到约200mg粗物质，粗物质在硅胶上进行色谱分离，梯度5-30％etoac的petet溶液，得到75mg黄色油(0.15mmol；y＝55％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.94(s,1h),8.09(d,j＝8.8hz,1h),7.89–7.85(m,2h),7.66(d,j＝8.8hz,1h),7.47–7.36(m,5h),7.28–7.23(m,2h),4.73(hept,j＝6.2hz,1h),1.60(s,9h),1.41(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.3,160.9,151.8,148.1,144.5,141.1,134.5,130.6,130.4,129.6,129.2,129.2,127.8,126.3,119.9,119.1,81.0,78.7,77.7,28.2,22.4.
hrms(esi)计算值对于c28h31n2o7(m+h)507.2126,实测值507.2120.
4-(4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将4-(2-(苄氧基)-3-异丙氧基-4-硝基苯甲酰胺基)苯甲酸叔丁基酯(1.22g,2.41mmol)溶于meoh(35ml)中。溶液用n2吹扫，之后加入pd/c(240mg)并用h2吹扫溶液。将反应在h2氛围中搅拌2h，之后将混合物通过硅藻土垫过滤，并在减压下除去溶剂。将由此获得的粗品在硅胶上进行色谱分离，梯度0-20％meoh的dcm溶液，得到906mg的所需产物(2.37mmol；y＝97％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.57(s,1h),10.15(s,1h),7.92–7.84(m,2h),7.83–7.78(m,2h),7.59(d,j＝8.9hz,1h),6.26(d,j＝8.8hz,1h),5.66(s,2h),4.46(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),1.55(s,9h),1.22(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ169.9,165.1,156.2,148.7,143.1,130.3,130.0,126.6,124.2,120.7,105.8,103.9,80.8,73.2,28.3,22.7.
hrms(esi)计算值对于c21h27n2o5(m+h)387.1914,实测值387.1902.
4-(4-叠氮基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将4-(4-氨基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(40mg,0.10mmol)溶解于乙腈(2ml)中并将反应混合物冷却至0℃，然后依次滴加亚硝酸特丁酯(18.5μl,0.15mmol)和叠氮化三甲基硅烷(20.4μl,0.15mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在挥发物蒸发后，通过快速柱色谱(采用石油醚/乙酸乙酯8:2作为洗脱剂)对粗混合物进行纯化。获得30mg浅橙黄色固体(0.072mmol,y＝70％)。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.49(s,1h),8.56(s,1h),8.02(d,j＝8.7hz,2h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),6.65(d,j＝8.8hz,1h),4.76(七重峰,6.1hz,1h),1.61(s,9h),1.37(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ166.1,165.2,154.0,140.9,138.0,137.9,130.7,128.2,122.6,119.6,113.1,110.9,81.0,76.0,28.2,22.2
hrms(esi)计算值对于c21h23n4o5(m-h)411.1674,实测值411.1662.
5.3组装
a.通用流程
b.步骤：
4-(4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯基)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(cg178)
将(s)-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-n1-(4-乙炔基苯基)-n4-三苯甲基琥珀酰胺(9mg,0.012mmol)和4-(4-叠氮基-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(5mg,0.012mmol)溶解于300μl的dmso/thf混合物(2:1)中，以及之后加入先前溶解于10μl水中的抗坏血酸钠(1.4mg,0.0072mmol)，随后加入先前溶解于dmso(10μl)的三(苄基三唑甲基)胺(tbta)(2.5mg,0.0048mmol)。然后；加入固体硫酸铜(0.2mg,0.0012mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在用乙酸乙酯(3x1ml)萃取后，有机层用nh4cl饱和溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发，获得14mg(0.012mmol,y＝q.)黄色油。残余物不经进一步纯化用于下一步骤中。将部分的残余物(10mg,0.0088mmol)溶解于dcm(250μl)中，之后依次加入tfa(50μl)和tips(10μl)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在挥发物蒸发后，通过制备型hplc采用水(10mmnh4hco3)/乙腈纯化粗残余物，得到白色固体状的纯化合物(4mg,0.0048mmol,55％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.18(s,1h),10.74(s,1h),10.31(s,1h),8.80(d,j＝5.7hz,1h),8.69(s,1h),8.14(d,j＝8.4hz,2h),8.04(d,j＝8.3hz,2h),7.95(d,j＝8.7hz,2h),7.89(d,j＝8.7hz,2h),7.87(d,j＝8.6hz,2h),7.79(d,j＝8.1hz,2h),7.74(d,j＝8.6hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,1h),7.59(d,j＝8.3hz,2h),7.47(s,1h),6.97(s,1h),6.34(d,j＝8.5hz,1h),4.92(dd,j＝13.8,7.7hz,1h),4.83(七重峰,j＝6.1hz,1h),2.74–2.65(m,2h),0.93(d,j＝6.0hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.4,170.2,169.8,166.7,166.3,165.7,164.4,145.1,141.5,141.1,138.7,132.5,129.7,129.2,128.6,128.3,126.4,125.9,125.6,123.9,122.5,119.7,119.5,119.4,118.3,117.7,103.1,70.8,51.7,40.0,37.0,22.2.
hrms(esi)计算值对于c44h36n9o9(m-h)834.2641,实测值834.2661.
6.其他衍生物的合成
可以按照合成4的通用流程(例如用于化合物119的合成)并采用文献中报道的实验步骤合成带有部分q变体的化合物。
三唑取代的衍生物：
其中，r例如可以是烷基、cf3或芳基部分。
1,3-偶极环加成反应的偶联步骤可以按照化学与制药公报(chemical&pharmaceuticalbulleti),32(11),4402-9；1984和高级合成与催化(advancedsynthesis&catalysis)355(14-15),2982-2991；2013报道的实验步骤中的一种进行。
带有炔基部分的片段可以按照有机化学通讯(organicletters),19(8),1962-1965；2017和化学通讯(chemicalcommunications)(英国剑桥),49(42),4842-4844；2013中报道的步骤合成。
环加成反应的区域异构产物可以按照有机化学通讯(organicletters),9(26),5337-5339；2007、化学通讯(chemicalcommunications)(英国剑桥),49(49),5589-5591；2013和有机化学杂志(journaloforganicchemistry)71(22),8680-8683；2006中描述的步骤获得。
在不同芳环上带有修饰的三唑衍生物：
根据通用方法，任何本文所述的片段c可转换成相应的“叠氮基衍生物”，从而使得能够获得如下所述的通式衍生物：
2,3-二氢异噁唑衍生物：
对于此类衍生物的合成，可以使用与之前所述得的类似的逆合成断开，具体如下：
带有二氢异噁唑部分的关键中间体可从下述的两个片段开始，通过高级合成与催化(adv.synth.catal.)2016,358,1859–1863所报道的实验步骤合成。
硝基中间体可以由相应的醛制备，用英国化学会志：柏尔金汇刊(j.chem.soc.,perkintrans.)1,1980,244-248；有机化学通讯(org.lett.)2007,9,473-476；有机化学杂志2009,74,6365-6367和有机化学杂志2017,82,4631-4639中报道的步骤中的一种来制备。
(s,e)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸(124)
使用与合成化合物61所用相同的实验步骤，从胺60(20mg；0.023mmol)和羧酸35(13mg；0.069mmol)开始合成化合物124。
所需的化合物通过制备型rp-hplc用条件b纯化，获得6.6mg所需的产物(0.0071mmol,y＝22％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ11.26(s,1h),10.91(s,1h),10.44(s,1h),10.26(s,1h),9.60(s,1h),8.64(d,j＝7.2hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,2h),7.95(d,j＝6.3hz,1h),7.91(dd,j＝11.4,8.6hz,4h),7.83(d,j＝8.7hz,2h),7.80(dd,j＝8.8,1.9hz,3h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.40(s,1h),7.37(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.0,7.1hz,1h),4.69(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.31(dt,j＝12.2,6.1hz,1h),2.69(d,j＝7.5hz,2h),2.13(d,j＝0.8hz,3h),1.27(t,j＝6.2hz,12h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ172.0,171.3,170.7,168.1,165.8,164.3,163.6,162.3,155.0,150.4,142.4,142.0,140.6,138.4,136.3,135.8,134.0,132.4,131.7,130.1,128.6,128.4,128.3,125.0,124.8,119.2,118.8,116.4,115.4,110.3,110.1,75.7,74.1,51.6,36.8,22.0,21.9,14.6.
hrms(esi)计算值对于c49h48n7o12(m+h+)926.3355,实测值926.3337.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-叠氮基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(120)
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.032mmol)与4-叠氮基苯甲酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得0.8mg白色固体状的所需的产物(0.001mmol,y＝3％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.61(br,1h),12.29(br,1h),10.46(s,1h),10.45(s,1h),9.19(br,1h),8.65(d,j＝7.3hz,1h),8.07–8.03(m,2h),7.94–7.86(m,9h),7.81(d,j＝8.7hz,5h),7.40(s,1h),7.30–7.27(m,2h),6.98(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.70(br,1h),2.69(d,j＝7.4hz,2h),1.24(d,j＝5.9hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,167.0,165.8,164.7,143.0,142.0,131.0,130.3,129.7,128.7,128.3,119.4,119.0,119.0,51.6,36.8,22.4.
hrms(esi)计算值对于c42h38n9o10(m+h)828.2736,实测值828.2727.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(5-氰基噻吩-2-酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酸(121)
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.032mmol)与2-氰基噻唑-5-羧酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得7mg白色固体状的所需的产物(0.0086mmol,y＝26％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.30(br,1h),10.97(s,1h),10.46(s,1h),9.34(br,1h),8.91(s,1h),8.70(d,j＝7.3hz,1h),7.94(t,j＝9.2hz,6h),7.87–7.76(m,7h),7.63(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.92(dd,j＝14.1,7.2hz,1h),4.60(br,1h),2.69(d,j＝7.8hz,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.7,168.3,166.9,165.7,164.1,157.3,145.2,142.4,141.9,140.6,138.9,136.5,130.2,129.7,128.5,128.2,122.9,120.3,119.7,118.9,112.9,51.6,36.7,22.3.
hrms(esi)计算值对于c40h35n8o10s(m+h)819.2191,实测值819.2191.
(s,e)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丁氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(125)
使用与合成化合物65所用相同的实验步骤，将胺64(25mg；0.032mmol)与羧酸35(21mg；0.12mmol)偶联。将最终化合物通过制备型rp-hplc纯化(梯度10-70％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内)，得到5.5mg所需产物(0.0064mmol；y＝18％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.73(br,1h),12.27(br,1h),10.63(br,1h),10.44(s,1h),10.26(s,1h),9.40(s,1h),8.63(d,j＝7.3hz,1h),7.96(dd,j＝8.7,3.2hz,4h),7.91(dd,j＝13.1,8.6hz,4h),7.84(dd,j＝18.2,8.8hz,5h),7.79(d,j＝8.8hz,2h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.59(d,j＝7.6hz,1h),7.39(s,1h),7.37(s,1h),6.99(s,1h),4.91(dd,j＝14.0,7.2hz,1h),3.82(d,j＝6.4hz,2h),2.73–2.65(m,2h),2.13(d,j＝1.3hz,3h),2.01(m,1h)0.95(d,j＝6.7hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.4,168.1,166.9,165.8,164.4,142.4,142.0,140.6,138.5,136.2,135.8,132.4,131.7,130.2,130.1,128.6,128.3,128.3,126.2,122.9,120.6,119.2,118.7,112.8,110.3,78.6,51.6,36.7,28.6,19.1,14.6.
hrms(esi)计算值对于c47h44n7o10(m+h)866.3144,实测值866.3141.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(4-氰基苯甲酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丁氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(126)
使用与合成化合物65所用相同的实验步骤，将胺64(30mg；0.038mmol)与4-氰基苯甲酸(18mg；0.12mmol)偶联。
将最终化合物通过制备型rp-hplc纯化(梯度10-70％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内)，得到8.5mg所需产物(0.010mmol；y＝27％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.27(br,1h),10.70(s,1h),10.44(s,1h),9.34(br,1h),8.67(d,j＝7.0hz,1h),8.17–8.10(m,2h),8.08–8.01(m,2h),7.99–7.87(m,8h),7.84(d,j＝7.5hz,2h),7.82–7.75(m,3h),7.51(br,1h),7.40(s,1h),6.99(s,1h),4.91(dd,j＝12.7,6.1hz,1h),3.83(d,j＝5.9hz,2h),2.69(d,j＝6.5hz,2h),2.00(m,1h),0.95(dd,j＝6.6,2.0hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,168.2,166.9,165.8,164.5,164.3,141.6,138.7,132.5,130.2,129.1,128.6,128.3,123.0,120.3,119.5,118.7,118.3,114.0,51.6,36.8,28.6,19.1.
hrms(esi)计算值对于c44h40n7o10(m+h)826.2831,实测值826.2828.
4-((4-氰基苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯
在n2气氛中，将4-碘苄腈(100mg,0.437mmol)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(77mg,0.481mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(15mg,0.022mmol)、碘化铜(4.2mg,0.022mmol)和三苯基膦(5.7mg,0.022mmol)在thf(1.7ml)中混和在一起，随后加入tea(1.7ml)。将反应搅拌5小时，之后用etoac(20ml)和水(20ml)稀释。水相用etoac(2x5ml)萃取。将合并的有机相用1nhcl、nahco3饱和溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗残余物在硅胶上纯化，梯度2-20％etoac的pet.et.溶液，得到440mg所需产物(0.440mmol；y＝q.)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ8.04–7.99(m,2h),7.95–7.91(m,2h),7.81–7.77(m,2h),7.77–7.72(m,2h),3.88(s,3h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ165.5,132.7,132.3,132.0,129.9,129.5,126.5,126.1,118.4,111.5,92.1,90.6,52.4.
hrms(esi)计算值对于c17h12no2(m+h)262.0863,实测值262.0861.
4-(5-(4-氰基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯
将炔烃ar379(31mg,0.119mmol)和nan3在dmf(1.2ml)中混和，将反应混合物用mw反应器加热至100℃经1小时。将反应用etoac(12ml)和盐水(12ml)稀释，并分离层，将水相用etoac(5ml)萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将由此获得的残余物在硅胶上进行色谱分离，梯度5-40％etoac的pet.et溶液，得到21mg所需产物(0.069mmol；y＝58％)。
1hnmr(500mhz,meod/thf-d83:1)δ8.11–8.04(m,2h),7.82–7.76(m,2h),7.76–7.70(m,2h),7.68–7.62(m,2h),3.93(s,3h).
13cnmr(126mhz,meod/thf-d83:1)δ167.7,133.9,131.7,131.2,130.1,129.6,119.5,113.4,52.9.
hrms(esi)计算值对于c17h13n4o2(m+h)305.1033,实测值305.1033.
4-((4-氰基苯基)乙炔基)苯甲酸
将炔烃ar379(150mg,0.574mmol)溶解于thf(2.9ml)和水(1.4ml)中，将溶液冷却至0℃，并加入lioh(137mg；5.74mmol)于水(1.5ml)中的溶液。将反应搅拌过夜，将ph调节至2，将由此形成的沉淀用etoac(3x20ml)萃取。使再合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到143mg所需的产品(0.578mmol,y＝q.)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ13.21(s,1h),8.04–7.95(m,2h),7.95–7.89(m,2h),7.84–7.75(m,2h),7.75–7.69(m,2h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ166.6,132.7,132.3,131.8,131.2,129.6,126.6,125.7,118.4,111.4,92.3,90.3.
hrms(esi)计算值对于c16h10no2(m+h)248.0706,实测值248.0707.
4-(5-(4-氰基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸
将三唑ar382(163mg,0.536mmol)溶解于thf(2.7ml)和水(1.2ml)中，将溶液冷却至0℃，并加入lioh(128mg；5.36mmol)于水(1.5ml)中的溶液。将反应搅拌过夜，将ph调节至2，将由此形成的沉淀用etoac(3x20ml)萃取。使再合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到143mg所需的产品(0.493mmol,y＝92％)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ15.65(br,1h),13.10(br,1h),8.00(d,j＝8.3hz,2h),7.90(d,j＝8.2hz,2h),7.72–7.65(m,2h),7.66–7.55(m,2h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ166.9,142.6,132.8,130.8,129.9,128.5,128.2,124.9,118.6,111.0.
hrms(esi)计算值对于c16h11n4o2(m+h)291.0877,实测值291.0879.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(3’-氰基-[1,1’-二苯基]-3-酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(127)
如同doi:10.1002/ange.201705387所报道的，将3’-氰基-[1,1’-二苯基]-3-羧酸活化为相应的五氟苯基酯。
将活化的酯溶解于dmf(0.1ml)中，并在0℃下将其加入至搅拌下的粗胺(0.02mmol)和dipea(18μl；0.10mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌三小时，之后用etoac和冰冷的hcl溶液稀释，用盐水洗涤有机相，并在真空下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到0.9mg所需的产物(0.0011mmol；y＝5％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.55(br,1h),10.47(s,2h),9.08(br,1h),8.91(d,j＝7.4hz,1h),8.30–8.21(m,2h),8.15–8.08(m,1h),7.95(dd,j＝7.7,1.7hz,2h),7.92–7.85(m,5h),7.81(dd,j＝14.1,8.7hz,4h),7.72(t,j＝7.8hz,1h),7.63(t,j＝7.8hz,1h),7.60(br,1h),7.41(s,1h),7.33(br,1h),6.99(s,1h),4.99(dd,j＝13.8,7.6hz,1h),4.83(br,2h),2.72(ddd,j＝23.7,15.4,7.1hz,2h),1.22(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.5,167.8,167.1,166.0,163.6,142.2,140.7,138.0,137.1,134.7,131.7,131.4,130.4,130.3,130.3,129.9,129.2,127.9,127.7,125.9,123.4,119.0,118.8,112.2,51.6,36.9,22.5.
hrms(esi)计算值对于c42h37n6o9(m+h+)769.2617,实测值769.2610.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-((4-氰基苯基)乙炔基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(128)
如同doi:10.1002/ange.201705387所报道的，将4-((4-氰基苯基)乙炔基)苯甲酸活化为相应的五氟苯基酯。
将活化的酯(18.0mg；0.04mmol)溶解于dmf(0.1ml)中，并在0℃下将其加入至搅拌下的粗胺(0.02mmol)和dipea(18μl；0.10mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌三小时，之后用ea和冰冷的hcl溶液稀释，用盐水洗涤有机相，并在真空下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到3.2mg所需的产物(0.0039mmol；y＝19％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ10.46(s,1h),9.18(br,1h),8.88(d,j＝7.2hz,1h),7.98(d,j＝8.3hz,2h),7.92(dd,j＝15.0,7.6hz,6h),7.85–7.76(m,6h),7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.68(br,1h),7.45(br,1h),7.39(s,1h),6.99(s,1h),4.94(dd,j＝14.0,7.3hz,1h),4.73(br,1h),2.73–2.67(m,2h),1.23(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.2,170.5,168.0,167.0,165.5,163.8,142.2,134.3,132.7,132.3,131.6,130.3,128.0,126.8,124.3,123.2,119.0,118.4,111.3,92.6,89.8,51.7,36.7,22.5.
hrms(esi)计算值对于c44h37n6o9(m+h+)793.2617,实测值793.2608.
(s)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(5-(4-氰基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(129)
如同doi:10.1002/ange.201705387所报道的，将羧酸偶联配偶体ar385活化为相应的五氟苯基酯。
将活化的酯(18.4mg；0.04mmol)溶解于dmf(0.1ml)中，并在0℃下将其加入至搅拌下的粗胺(0.02mmol)和dipea(18μl；0.10mmol)的溶液中。将反应在室温下搅拌三小时，之后用ea和冰冷的hcl溶液稀释，用盐水洗涤有机相，并在真空下蒸发。将残余物通过制备型hplc纯化，梯度10-95％ch3cn于水中，10mmnh4hco3，40min内，得到5.3mg所需的产物(0.0063mmol；y＝32％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.34(s,1h),10.45(s,1h),8.87(s,1h),8.70(d,j＝7.1hz,1h),7.86–7.80(m,6h),7.77(dd,j＝16.7,8.2hz,3h),7.66(dd,j＝23.4,8.3hz,4h),7.57(d,j＝8.1hz,2h),7.53-7.50(m,2h),7.45(d,j＝8.7hz,1h),7.42(s,1h),7.08(d,j＝8.7hz,1h),6.98(s,1h),5.01(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.93(dd,j＝14.1,7.1hz,1h),2.69(d,j＝7.0hz,2h),1.20(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.7,170.3,167.9,166.9,166.3,165.3,163.1,142.0,141.7,141.3,141.0,140.1,139.6,138.9,137.6,134.0,132.0,130.8,130.6,129.7,129.5,127.6,127.5,127.3,127.0,126.0,126.9,126.4,126.0,124.2,123.7,119.5,119.1,117.6,116.0,106.8,100.7,70.4,51.7,36.9,22.7.
hrms(esi)计算值对于c44h38n9o9(m+h+)836.2787,实测值836.2807.
(z)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
将2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(100mg,0.29mmol)和1n18-冠(crown)-6于thf(1.5ml)中的溶液溶解于thf(3.0ml)中，并冷却至-78℃，之后加入0.7m的khmds的甲苯溶液(0.5ml,0.34mmol)。将反应在该温度下搅拌30min，之后向其中加入4-甲酰基苄腈(42mg,0.32mmol)于thf(0.5ml)中的溶液，-78℃下搅拌延长2h。反应通过加入1nhcl来淬灭，用etoac稀释，将有机相用1nhcl、nahco3饱和溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。粗产物(130mg)不经进一步纯化用于下一步骤中。
(z)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸
将粗(z)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(100mg)溶解于thf(2.5ml)、meoh(0.5ml)和水(1.3ml)中，将溶液冷却至0℃，并滴加lioh(61mg；2.56mmol)于水(1.3ml)中的溶液。将反应搅拌过夜，并且之后加入1nhcl将ph调节至1。将反应用etoac和1nhcl稀释，将有机相拥盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗残余物在硅胶上纯化(梯度0-5％meoh于dcm中，两相均含0.1％acoh)获得23mg(0.23mmol,y＝78％经两步)。
1hnmr(500mhz,dmso)δ12.95(br,1h),7.83–7.75(m,2h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),6.70(d,j＝1.2hz,1h),2.05(d,j＝1.6hz,3h).
13cnmr(126mhz,dmso)δ170.7,141.5,134.6,132.5,130.3,129.2,119.3,110.2,21.9.
hrms(esi)计算值对于c11h8no2(m-h)186.0560,实测值186.0562.
(s,z)-4-(4-(4-(4-氨基-2-(4-(3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺基)苯甲酰胺基)-4-氧代丁酰胺基)苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(122)
采用偶联条件a将胺26(25mg,0.032mmol)与(z)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸偶联，然后进行最终脱保护。
所需的化合物通过制备型hplc条件b纯化，获得3.5mg白色固体状的所需的产物(0.004mmol,y＝13％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.49(br,1h),10.44(s,1h),10.42(s,1h),9.10(br,1h),8.62(d,j＝7.3hz,1h),7.92–7.84(m,6h),7.80(d,j＝8.7hz,4h),7.75(d,j＝8.4hz,2h),7.65(d,j＝8.7hz,2h),7.61(br,1h),7.47(d,j＝8.4hz,2h),7.39(s,1h),6.98(br,1h),6.62(s,1h),4.91(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),4.81(br,1h),2.72–2.62(m,2h),2.15(d,j＝1.3hz,3h),1.22(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.3,170.6,168.8,167.7,167.1,165.7,163.6,142.2,141.5,140.5,139.2,138.0,132.3,130.3,130.0,129.0,128.4,127.9,126.6,124.9,123.3,119.0,118.8,118.7,109.7,51.6,36.8,30.4,22.5.
hrms(esi)计算值对于c46h40n7o10(m-h)850.2842,实测值850.2836.
4-(4-(4-((2s,3r)-4-氨基-2-(4-((e)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酰胺基)苯甲酰胺基)-3-甲氧基-4-氧代丁酰胺基苯甲酰胺基)-2-羟基-3-异丙氧基苯甲酰胺基)苯甲酸(123)
采用偶联条件a将胺108(12mg,0.015mmol)偶联至(e)-3-(4-氰基苯基)-2-甲基丙烯酸，
然后进行最终脱保护。
通过制备型hplc用条件b的纯化得到0.9mg所需的化合物(0.00102mmol，y＝7％)。
1hnmr(700mhz,dmso)δ12.78(br,1h),12.30(br,1h),10.57(s,1h),10.28(s,1h),9.35(br,1h),8.42(d,j＝8.1hz,1h),7.98–7.93(m,4h),7.91(d,j＝8.3hz,2h),7.88–7.76(m,9h),7.67(d,j＝8.3hz,3h),7.54(s,1h),7.48(s,1h),7.37(s,1h),4.91(t,j＝8.1hz,1h),4.59(br,1h),4.09(d,j＝8.1hz,1h),3.31(s,3h),2.13(d,j＝1.0hz,3h),1.26(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ170.9,168.7,168.4,168.1,166.9,165.5,164.1,146.4,142.2,140.6,139.2,136.4,135.8,132.4,132.0,131.8,130.2,130.1,129.9,128.6,128.3,128.3,128.2,124.9,122.9,120.5,119.3,119.0,118.8,118.1,110.3,108.8,80.0,57.7,40.0,30.4,22.3.
hrms(esi)计算值对于c47h42n7o11(m-h)880.2948,实测值880.2949.
四唑衍生物124的合成：
将胺(50mg,0.122mmol,1当量)溶解于乙醇(1.5ml)，之后加入加入300μl浓盐酸。将混合物冷却至0度。平行地，制备硝酸钠(8.4mg,0.122mmol,1当量)于水(450μl)中的溶液，并冷却至零度。然后将胺溶液滴加至硝酸钠溶液中，并使反应混合在零度下搅拌半小时。
然后将重氮盐滴加到-10度的冷却的(e)-n’-(4-硝基亚苄基)苯磺酰肼(37.25mg,0.122mmol,1当量)于吡啶(1ml)中的溶液中。之后在该温度下将反应混合物搅拌2小时，并且然后在室温下再搅拌2小时。通过tcl和lcms检查反应完成。之后将反应混合物稀释于水中，并用dcm萃取3次。将合并的有机层用1nhcl溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤后，减压除去挥发物，并且将粗物质在快速色谱上纯化，用石油醚/乙酸乙酯8/2所谓洗脱剂。以45％的收率(m＝32mg)得到纯化合物。
1hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.51–8.45(m,2h),8.45–8.39(m,2h),8.23(d,j＝8.7hz,1h),8.10(d,j＝8.6hz,2h),7.80(t,j＝9.6hz,2h),7.67(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),6.18(ddt,j＝16.5,10.4,6.1hz,1h),6.06(ddt,j＝17.1,10.5,5.6hz,1h),5.54(dd,j＝17.1,1.2hz,1h),5.50–5.39(m,2h),5.31(dd,j＝10.4,1.3hz,1h),4.88(d,j＝6.0hz,2h),4.84(dt,j＝5.6,1.3hz,1h),4.47(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),3.91(d,j＝5.1hz,1h),1.18(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(126mhz,cdcl3)δ165.7,163.4,161.5,151.59,149.2,145.5,142.1,135.0,132.8,132.3,131.8,131.4,131.0,129.2,128.0,126.8,126.0,124.4,121.8,120.9,119.4,118.3,77.9,75.7,65.6,22.2.
hrms(esi)计算值对于c30h29n6o7(m+h)585.2092,实测值585.2093.
在惰性氛围下，将四唑(22.3mg,0.038mmol,1当量)溶解于乙醇(750μl)和乙酸(100μl)中。将溶液冷却至零度并分批加入锌(24mg,0.38mmol,10当量)，之后使反应混合物在室温下搅拌1小时直至通过tcl和lcms检查反应完成。之后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并在减压下蒸发。将粗物质通过快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯5/5)纯化。以76％的收率(16.1mg)得到纯化合物。
1hnmr(700mhz,meod)δ8.09–8.05(m,2h),7.96–7.90(m,2h),7.86(d,j＝8.7hz,2h),7.71(d,j＝8.3hz,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),6.85–6.78(m,2h),6.09(dtd,j＝21.5,10.7,5.6hz,2h),5.46–5.39(m,2h),5.34–5.24(m,2h),1.14(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,meod)δ167.2,167.00,166.0,134.2,133.8,131.7,129.2,127.0,125.4,123.0,120.7,119.5,118.4,116.4,115.8,78.5,76.4,66.6,22.3.(含一些乙酸)
hrms(esi)计算值对于c30h31n6o5(m+h)555.2350,实测值555.2350.
在惰性气氛中，将胺(16.1mg,0.029mmol,1当量)，被保护的氨基酸(34.6mg,0.058mmol,2当量)溶解于二氯甲烷(600μl)中。将反应混合物冷却至0度，然后依次滴加三乙胺(8μl,0.058mmol,2当量)和pocl3(5.5μl,0.058mmol,2当量)。将反应混合物在该温度下搅拌2小时，将其稀释于乙酸乙酯中，并用饱和nahco3溶液和盐水洗涤。在用硫酸钠干燥有机层之后，在减压下蒸发挥发物。将粗物质通过快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯6/4)纯化。以59％的收率(19.4mg)得到纯化合物。
1hnmr(700mhz,cdcl3)δ10.34(s,1h),9.02(s,1h),8.27–8.20(m,3h),8.11(d,j＝8.5hz,2h),7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.78(d,j＝6.7hz,2h),7.70(d,j＝8.6hz,1h),7.65-7.55(m,4h),7.44-7.37(m,2h),7.35-7.28(m,2h),7.28-7.23(m,10h),7.23-7.15(m,5h),6.94(s,1h),6.53(s,1h),6.20(ddd,j＝16.5,11.2,6.0hz,1h),6.07(ddd,j＝22.6,10.9,5.6hz,1h),5.56(d,j＝17.1hz,1h),5.51–5.40(m,2h),4.90(d,j＝5.9hz,2h),4.85(d,j＝5.6hz,2h),4.71(s,1h),4.55–4.38(m,4h),4.23(s,1h),3.23(bs,1h),2.73(bs,1h),1.21(d,j＝6.0hz,6h).
13cnmr(176mhz,cdcl3)δ170.7,169.0,165.7,164.8,161.7,156.3,151.7,145.3,144.0,143.6,143.6,142.2,141.3,139.6,135.3,132.3,131.9,131.0,129.7,128.6,128.1,127.8,127.8,127.3,127.1,126.7,125.9,125.0,122.8,121.8,120.7,120.2,120.1,119.4,118.2,77.9,75.7,71.1,67.3,65.5,47.1,29.7,22.2.
hrms(esi)计算值对于c68h61n8o9(m+h)1133.4556,实测值1133.4549.
用二乙胺(45.9μl)的mecn(137μl)溶液使fmoc保护的胺(6.5mg,0.006mmol,1当量)脱保护。将反应混合物在室温下搅拌2小时，之后真空下蒸发挥发物。粗物质不经进一步纯化用于下一步骤中。
在惰性气氛中，将酸(1.3mg,0.005mmol,1当量)和hbtu(2.3mg,0.006mmol,1.2当量)溶解于干燥的dmf(20.7μl)中。之后加入dipea(3μl,0.018mmol,3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入胺(5.5mg,0.006mg,1.2当量)于干燥的dmf(21.2μl)中的溶液，并且之后将反应混合物在室温下搅拌2小时。之后将其用盐水溶液和水稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用1nhcl、饱和的nahco3和盐水洗涤。在经硫酸钠干燥并过滤后，减压除去挥发物。将粗物质通过快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯4/6作为洗脱剂)纯化。以87％的收率(6.1mg)得到纯化合物。
1hnmr(700mhz,cdcl3)δ10.33(s,1h),9.55(s,1h),8.28–8.17(m,3h),8.10(d,j＝8.7hz,2h),8.09–7.95(m,3h),7.87–7.76(m,4h),7.74(s,2h),7.68(d,j＝8.6hz,1h),7.62(d,j＝8.0hz,2h),7.38–7.15(m,15h),6.19(ddt,j＝16.5,10.4,6.0hz,1h),6.07(ddt,j＝17.1,10.5,5.7hz,1h),5.55(dd,j＝17.1,1.2hz,1h),5.50–5.38(m,2h),5.09(s,1h),4.89(d,j＝5.9hz,1h),4.84(dt,j＝5.6,1.3hz,1h),4.41(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),3.40–3.27(m,1h),2.82–2.68(m,1h),1.19(d,j＝6.1hz,6h).
13cnmr(176mhz,cdcl3)δ171.3,169.2,166.9,165.7,164.8,163.9,161.7,151.6,145.3,144.0,143.2,142.14,140.9,139.9,138.3,135.3,132.7,132.3,131.9,131.0,129.1,128.7,128.6,128.1,127.9,127.3,126.7,125.9,122.7,121.8,120.7,120.2,119.8,119.4,118.2,117.7,115.8,77.9,75.6,71.2,65.5,51.1,37.7,29.7,22.2.
hrms(esi)计算值对于c68h59n10o9(m+h)1159.4461,实测值1159.4471
为了除去三苯甲基基团，将化合物(11.1mg,0.01mmol,1当量)溶解于干燥的dcm(285μl)中，然后依次加入tfa(57.5μl)和tips(11.3μl)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并在之后通过减压蒸发除去挥发物。粗物质不经进一步纯化用于下一步。
为了除去不同的烯丙基保护基团，在氩气中，将粗化合物(8.9mg,0.0097mmol,1当量)溶解于干燥的thf(1.2ml)中。然后依次加入苯基硅烷和钯，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发并稀释在thf、水和乙酸乙酯中，然后加入几滴乙酸。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并使合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发挥发物。
通过制备型hplc(用水(含10mm的nh4hco3)乙腈(梯度10至95％乙腈))对粗物质进行纯化。
将收集的馏分(fraction)冻干，得到纯净的白色固体状的最终化合物(2.3mg)，两步产率为28.4％。
1hnmr(700mhz,dmso)δ15.13(s,1h),10.74(s,1h),10.49(s,1h),8.83(d,j＝7.0hz,1h),8.13(d,j＝8.4hz,2h),8.07(d,j＝8.7hz,2h),8.04(d,j＝8.4hz,2h),7.95(d,j＝8.8hz,2h),7.89(d,j＝8.7hz,2h),7.86(d,j＝8.7hz,2h),7.81(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),7.48(s,1h),6.98(s,1h),6.23(d,j＝8.5hz,1h),5.04(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),4.93(dd,j＝13.9,7.5hz,1h),2.75–2.66(m,2h),0.97(d,j＝6.2hz,6h).
13cnmr(176mhz,dmso)δ171.4,170.6,169.9,166.6,166.1,165.7,164.5,163.1,144.0,141.6,141.0,138.8,132.5,132.2,129.7,129.2,128.7,128.3,127.0,124.2,123.5,121.8,120.7,119.7,119.5,118.3,117.8,114.0,104.0,70.5,51.8,48.6,40.4,36.9,22.4.
hrms(esi)计算值对于c43h37n10o9(m+h)837.2739,实测值837.2739
7.生物活性
针对临床关注的相关革兰氏阴性和阳性细菌，测试了合成的孢囊菌酰胺衍生物。用于化合物的生物学表征的实验步骤与先前在wo2016/082934中描述的相同。
生物活性测试
敏感性测定(最低抑制浓度，mic)中使用的细菌菌株是我们内部菌株藏品的一部分，或购自德国微生物和细胞培养物保藏所(deutschesammlungvonmikroorganismenundzellkulturen,dsmz)和美国模式培养物集存库(atcc)。易感的大肠杆菌菌株(wt)和耐氟喹诺酮突变体大肠杆菌wt-3和wt-iii由德国汉堡大学药物生物学和微生物学的p.heisig博士提供。外排缺陷型菌株铜绿假单胞菌δmexab由德国汉诺威分子细菌研究所twincore的
针对大肠杆菌促旋酶的靶活性按照baumann等人在德国应用化学国际版英文(angewchemintedengl)2014；53(52):14605-9中所述的，根据制造商的说明，使用来自inspiralis的商用超螺旋化(sc)分析试剂盒来评估。在0.8％(w/v)琼脂糖凝胶上分离样品，并通过溴化乙锭染色观察松弛和超螺旋质粒。在图像分析和定量(imagej)后，基于s型曲线拟合(originpro)来计算半抑制浓度(ic50)。
表1a与两种天然孢囊菌酰(cys861-2和cys919-2)相比下，本文所述的孢囊菌酰胺衍生物针对病原菌的小组的抗菌活性(micμg/ml)。
n.d.:未确定；cp:环丙沙星；cys861-2:孢囊菌酰胺(cystobactamid)861-2(＝孢囊菌酰胺f；参见wo2015/003816)；cys919-2:孢囊菌酰胺919-2(参见wo2016/082934)。
表1b.其他孢囊菌酰胺衍生物针对病原菌的小组的抗菌活性(micμg/ml)在本文中被描述。
*不能明确确定的值，并且可能高于指定的值
表2a.选定的孢囊菌酰胺衍生物的针对病原菌的大组的抗菌活性(micμg/ml)。
表2b.与cys861-2、白纹黄单胞菌毒素(alb)和环丙沙星(cip)比较下，选定的孢囊菌酰胺衍生物针对病原菌的较大组的抗菌活性(micμg/ml)。