治疗性金属络合物和配体及其制造和使用方法与流程

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年9月1日提交的第62/553,714号美国临时专利申请的在先申请日的权益；该美国临时专利申请的全部内容以引用方式并入本文。

对政府支持的声明

本发明是根据由国防部授予的合同号w81xwh-15-1-0289在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

本公开涉及治疗性化合物，特别是能够治疗神经系统疾病的治疗剂的实施方案，以及制备和使用此类化合物实施方案的方法的实施方案。

背景技术：

据估计，在任何给定时间肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,als)影响30,000美国人和全球超过400,000人。每年有约5000名美国人确诊。该疾病导致运动神经元持续不断地死亡，从而导致进行性麻痹，所述进行性麻痹在平均1-5年内使受害者致死。fda仅批准了两种药物来治疗als，并且这两种药物都仅减慢了部分患者的疾病进展，并最多将寿命延长几个月。另外，许多常见的犬种，包括柯基犬、德国牧羊犬和罗得西亚脊背犬，经常在sod基因中携带纯合突变。在6至12岁之间，这些狗发展出犬类退行性脊髓病，这是一种影响运动神经元的进行性疾病，其与人类疾病有很多相似之处。

本领域中存在对能够可再现地治疗als和其他神经系统疾病和/或铜缺乏相关疾病的治疗剂的需要。

技术实现要素：

本文公开一种具有满足式i的结构的化合物的实施方案

在另外的实施方案中，所述化合物可以具有满足本文所述的其他化学式的结构。以上式i中所示的变量在本文中有描述。

本文还公开一种药物制剂的实施方案，所述药物制剂包含具有满足本文所述的化学式中的任何一种或多种的结构的化合物；以及剂型。在所述药物制剂的一些实施方案中，当与药物剂型组合时，如果有的话，仅少量所述化合物结晶。

本文还描述一种方法的实施方案，所述方法包括向受试者或样本施用治疗量的如本文所述的化合物。在具体公开的实施方案中，公开一种治疗运动神经元疾病的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗量的如本文所述的化合物。在一些实施方案中，所述运动神经元疾病选自als、葛雷克氏症(lougehrig’sdisease)、原发性侧索硬化症、肯尼迪综合征、与als相关的额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩，或它们的任何组合。

本文还公开一种方法的实施方案，所述方法包括向受试者或样本施用如本文所述的化合物，其中所述化合物的金属组分是所述金属的同位素。在具体公开的实施方案中，所述同位素可以是⁶⁰cu²⁺、⁶¹cu²⁺、⁶²cu²⁺、⁶³cu²⁺、⁶⁴cu²⁺或⁶⁵cu²⁺。在一些实施方案中，所述方法还可包括使用正电子放射断层造影术对受试者或样本进行成像，以确定运动神经元疾病的存在。

从以下参考附图进行的详细描述，本公开的前述和其他目的、特征和优点将变得更加明显。

附图说明

图1是小鼠脑中细胞色素c氧化酶活性的图表，其中用符号“○”标记的线表示未治疗的仅ccs小鼠；用“●”标记的线表示经cuatsm治疗的ccs小鼠；用“□”标记的线表示未治疗的ccsxsod小鼠；以及用“■”标记的线表示经cuatsm治疗的ccsxsod小鼠。

图2示出从滴定获得的滴定曲线，其中将铜添加到游离的atsm配体组分中。

图3示出配体组分的标准还原电势(左侧)对照标准氧化电势(右侧)。

图4是示出通过将小鼠暴露于cuatsm和本文所述的不同化合物实施方案而获得的结果的图表，证实所公开的化合物实施方案有效地增加了成熟cu,znsod的形成；每组中小鼠数量的样本量由图表中每个条形上方提供的数字示出。

图5是示出在将样本暴露于cuatsm之前和之后，来自腹侧脊髓样本的sod^wt(顶部质谱)和sod^g93a(中间质谱和底部质谱)的质谱的组合质谱(顶部质谱和中间质谱对照底部质谱)。

图6是示出通过将小鼠暴露于cuatsm和本文所述的不同化合物实施方案而获得的结果的图表，证实所公开的化合物实施方案有效地减少未成熟形式的sod的量；每组中小鼠数量的样本量由图表中每个条形上方提供的数字示出。

图7a和图7b是示出通过将小鼠暴露于cuatsm和本文所述的不同化合物实施方案而获得的结果的图，证实所公开的化合物实施方案有效地增加脑(图7a)和脊髓(图7b)中的cox活性；每组中小鼠数量的样本量由图表中每个条形上方提供的数字示出。

图8示出从滴定获得的滴定曲线，其中将铜添加到游离的phmetsm配体组分中。

图9示出从滴定获得的滴定曲线，其中将铜添加到游离的no2phmetsm配体组分中。

图10是示出在四日龄后用cuphmetsm(50mg/kg/天)治疗与ccs过表达小鼠杂交的低表达g93asod小鼠之后，所述小鼠的存活率的图表；该图表示出，大部分小鼠(具体是11只小鼠中的9只)在接受cuphmetsm治疗(标为“a”的线)后仍然存活，而未治疗的小鼠(标为“b”的线)表现出低得多的存活率(置信水平作为虚线示出，其中线“c”和“d”对应于经治疗的小鼠，以及线“e”和“f”对应于未治疗的小鼠)。

图11示出本文所述的化合物实施方案的空间填充模型。

具体实施方式

i.术语概述

提供以下术语解释以更好地描述本公开并指导本领域普通技术人员实践本公开。如本文所用的，除非上下文另外明确指出，否则“包括”是指“包含”，并且单数形式的“一个”、“一种”或“该”包括复数指代物。除非上下文另有明确说明，否则术语“或”是指所述另选要素中的单个要素或两个或更多个要素的组合。

尽管为了方便呈现而以特定的顺序次序描述了所公开方法中的一些方法的步骤，但是应当理解的是，除非下面阐述的特定语言要求特定的次序，否则这种描述方式包括重新排列。例如，顺序描述的步骤在一些情况下可以重新排列或同时执行。另外，描述有时使用如“产生”和“提供”等术语来描述所公开的方法。这些术语是对执行的实际步骤的高级抽象。与这些术语对应的实际步骤将取决于特定的具体实现而变化，并且是本领域的普通技术人员可以容易地辨别的。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些方法和化合物类似或等同的方法和化合物可用于实践或测试本公开，但是下面描述了合适的方法和化合物。除非另有说明，否则化合物、方法和示例仅是说明性的，而并非旨在为限制性的。本公开的其他特征根据以下详细描述和权利要求是显而易见的。

除非另有指示，否则在说明书或权利要求书中使用的所有表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的数字应理解为由术语“约”修饰。因此，除非另外隐式地或显式地指示，否则叙述的数值参数是可取决于所寻求的所需特性和/或在标准测试条件/方法下的检测极限的近似值。当将实施方案与所讨论的现有技术直接和明确地区分开时，实施方案数字不是近似值，除非提及字词“约”。此外，并非本文叙述的所有替代方案都是等同方案。

本文公开的化合物实施方案可包含一个或多个不对称要素，诸如立体异构中心、立体异构轴等，例如不对称碳原子，使得化学缀合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物实施方案可以是例如外消旋体或旋光活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物实施方案，这些化合物实施方案可以另外是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物实施方案，所有纯形式的旋光异构体及其混合物均被相应的通式包含，除非上下文以其他方式明确指示或提供了排除异构体的明确陈述。在这些情况下，可以通过本领域普通技术人员已知的方法(诸如不对称合成)从光学纯的前体合成或通过拆分外消旋体，来获得单一对映异构体，即旋光活性形式。外消旋体的拆分也可以例如通过常规方法来完成，诸如在拆分剂存在下结晶或使用例如手性hplc柱进行色谱法。本文考虑了所有异构形式，而不论用于获得它们的方法如何。

所有形式(例如溶剂化物、旋光异构体、对映体形式、多晶型物、游离化合物和盐)的活性剂可以单独或组合采用。

本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循s.p.parker编著，mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；以及eliel,e.和wilen,s.,stereochemistryoforganiccompounds(1994)johnwiley&sons,inc.,newyork。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀(+/-)d和l或r和s用于表示分子绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用来表示化合物使平面偏振光旋转的方向，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。前缀有(+)或d的化合物是右旋的。

为了便于审阅本公开的各个实施方案，提供以下对特定术语和缩写的解释。

佐剂：一种可改变其他试剂(通常是活性成分)的效应的辅料。佐剂通常是药理学试剂和/或免疫学试剂。佐剂可以通过增强所需的神经反应，例如免疫反应，来改变活性成分的效应。佐剂也可以充当制剂的稳定剂。示例性的佐剂包括但不限于氢氧化铝、矾、磷酸铝、灭活的细菌、角鲨烯、洗涤剂、细胞因子、石蜡油，以及组合佐剂，例如弗氏完全佐剂或弗氏不完全佐剂。

醛：-c(o)h。

脂肪族基：具有至少一个碳原子至50个碳原子(c1-50)，例如一个至25个碳原子(c1-25)、或一个至十个碳原子(c1-10)的烃基，所述烃基包括烷烃(或烷基)、烯烃(或烯基)、炔烃(或炔基)，包括它们的环状形式，并且还包括直链和支链布置，以及所有立体异构体和位置异构体。

脂肪族基-芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的芳基，其中所述芳基经由脂肪族基团偶联或变得偶联。

脂肪族基-杂芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的杂芳基，其中所述杂芳基经由脂肪族基团偶联或变得偶联。

烯基：具有至少两个碳原子至50个碳原子(c2-50)，例如两个至25个碳原子(c2-25)、或两个至十个碳原子(c2-10)以及至少一个碳-碳双键的不饱和一价烃，其中所述不饱和一价烃可通过从母体烯烃的一个碳原子上去除一个氢原子而得到。烯基可以是支链、直链、环状(例如环烯基)、顺式或反式(例如e或z)。

烷氧基：-o-脂肪族基(例如–o-烷基)，其中示例性实施方案包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基。

烷基：具有至少一个碳原子至50个碳原子(c1-50)，例如一个至25个碳原子(c1-25)或一个至十个碳原子(c1-10)的饱和一价烃，其中所述饱和一价烃可以通过从母体化合物(例如烷烃)的一个碳原子上去除一个氢原子而得到。烷基可以是支链、直链或环状的(例如环烷基)。

烷基芳基/烯基芳基/炔基芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的芳基，其中所述芳基分别经由烷基、烯基或炔基偶联或变得偶联。

烷基杂芳基/烯基杂芳基/炔基杂芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的杂芳基，其中所述杂芳基分别经由烷基、烯基或炔基偶联或变得偶联。

炔基：具有至少两个碳原子至50个碳原子(c2-50)，例如两个至25个碳原子(c2-25)，或两个至十个碳原子(c2-10)以及至少一个碳-碳叁键的不饱和一价烃，其中所述不饱和一价烃可通过从母体炔烃的一个碳原子上去除一个氢原子而得到。炔基可以是支链、直链或环状的(例如环炔基)。

酰胺：-c(o)nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地选自氢、脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、或它们的任意组合。

胺：-nr^ar^b，其中r^a和r^b各自独立地选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、杂芳基、以及它们的任意组合。在一些实施方案中，r^a和r^b可以连接在一起以与它们所键合的氮原子一起形成杂环。

芳香族基：除非另有说明，否则是5至15个环原子的环状共轭基团或部分，所述环状共轭基团或部分具有单环(例如苯基、吡啶基或吡唑基)，或具有多个稠环，其中至少一个环是芳香族基(例如萘基、吲哚基或吡唑并吡啶基)；也就是说，至少一个环，以及任选地多个稠环具有连续非定域化的π电子系。通常，平面外π电子的数量对应于休克尔规则(hückelrule)(4n+2)。与母体结构的附接点通常是经由稠环系的芳香族部分。例如，然而，在某些示例中，上下文或明确的公开内容可以指示附接点是经由稠环系的非芳香族部分。例如，芳香族基团或部分可以在环中，例如在芳基基团或部分中仅包含碳原子，或者其可以包含一个或多个环碳原子和一个或多个包含孤对电子的环杂原子(例如s、o、n、p或si)，例如在杂芳基基团或部分中。

芳基：包含至少五个碳原子至15个碳原子(c5-c15)，例如五个至十个碳原子(c5-c10)的芳香族碳环基团，所述芳香族碳环基团具有单环或多个稠环，所述稠环可以是或可以不是芳香族的，前提条件是本文公开的化合物的其余位置的附接点是经由芳香族碳环基团的原子。芳基可以被氢以外的一个或多个基团(例如脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、其他官能团、或它们的任意组合)取代。

羧基：-c(o)or^a，其中r^a是氢、脂肪族基、芳香族基、脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基、以及它们的任意组合。

载体：充当能够递送本文所述化合物的组分的辅料。在一些实施方案中，载体可以是悬浮助剂、增溶助剂或雾化助剂。通常，载体的性质将取决于所采用的特定施用方式。例如，肠胃外制剂通常包括可注射的流体，所述可注射的流体包括药学上和生理学上可接受的流体(例如水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖水溶液、甘油等)作为媒介物。在一些示例中，药学上可接受的载体可以是无菌的，以适合施用于受试者(例如，通过肠胃外、肌内或皮下注射)。除生物中性载体外，待施用的药物制剂可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂、ph缓冲剂等，如乙酸钠或失水山梨糖醇月桂酸酯。

卤代脂肪族基：其中一个或多个氢原子，例如一个至十个氢原子独立地被卤素原子(例如氟、溴、氯或碘)取代的脂肪族基团。

卤代脂肪族基-芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的芳基，其中所述芳基经由卤代脂肪族基团偶联或变得偶联。

卤代脂肪族基-杂芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的杂芳基，其中所述杂芳基经由卤代脂肪族基团偶联或变得偶联。

卤代烷基/卤代烯基/卤代炔基：包含至少一个卤素原子至20个卤素原子，例如一个至15个卤素原子或一个至5个卤素原子的烷基、烯基或炔基(所述烷基、烯基或炔基可以是支链、直链或环状的)，所述卤素原子选自但不限于溴、氯、氟或碘。

杂脂肪族基：包含至少一个杂原子至20个杂原子，例如一个至15个杂原子，或一个至5个杂原子的脂肪族基团，所述杂原子可选自但不限于氧、氮、硫、硒、磷，以及所述基团内的氧化形式。

杂脂肪族基-芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的芳基，其中所述芳基经由杂脂肪族基团偶联或变得偶联。

杂烷基/杂烯基/杂炔基：包含至少一个杂原子至20个杂原子，例如一个至15个杂原子或一个至5个杂原子的烷基、烯基或炔基(所述烷基、烯基或炔基可以是支链、直链或环状的)，所述杂原子可选自但不限于氧、氮、硫、硒、磷，以及所述基团内的氧化形式。

杂烷基-芳基/杂烯基-芳基/杂炔基-芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的芳基，其中所述芳基分别经由杂烷基、杂烯基或杂炔基偶联或变得偶联。

杂烷基-杂芳基/杂烯基-杂芳基/杂炔基-杂芳基：与或能够与本文公开的化合物偶联的杂芳基，其中所述杂芳基分别经由杂烷基、杂烯基或杂炔基偶联或变得偶联。

杂芳基：包含至少一个杂原子至六个杂原子，例如一个至四个杂原子的芳基，所述杂原子可选自但不限于氧、氮、硫、硒、磷，以及所述环内的氧化形式。此类杂芳基可以具有单环或多个稠环，其中所述稠环可以是或可以不是芳香族的和/或含有杂原子，前提条件是附接点是经由芳香族杂芳基的原子。杂芳基可以被氢以外的一个或多个基团取代，例如脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基、其他官能团，或它们的任意组合。

亚氨酸酯：-c(nh2⁺)or^a，其中r^a选自脂肪族基、芳香族基、脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基、以及它们的任意组合。

酮：-c(o)r^a，其中r^a选自脂肪族基、芳香族基、脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基、以及它们的任意组合。

运动神经元疾病：在一些实施方案中，该术语用于指代影响大脑和脊髓中的神经并且能够导致肌无力的一组疾病，所述一组疾病通常具有明显的消耗性症状。在一些实施方案中和在一些国家中，术语“运动神经元疾病”可用于表示特定疾病，并且可与肌萎缩性脊髓侧索硬化症同义。

药学上可接受的辅料：活性成分的制剂中除所述活性成分以外的物质(例如，本文所述的化合物)。如本文所用，可以将辅料掺入药物制剂的颗粒内，或者可以将所述辅料与药物制剂的颗粒物理混合。辅料也可以是溶液、悬浮液、乳液等形式。辅料可用于例如稀释活性剂和/或改变药物制剂的性质。辅料可包括但不限于抗粘剂、粘合剂、包衣、肠溶包衣、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂、佐剂、载体或媒介物。辅料可以是淀粉和改性淀粉、纤维素和纤维素衍生物、糖及其衍生物(例如二糖、多糖和糖醇)、蛋白质、合成聚合物、交联聚合物、抗氧化剂、氨基酸或防腐剂。示例性的辅料包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、植物脂、蔗糖、乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙二醇(peg)、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(也称为维生素etpgs，或tpgs)、羧甲基纤维素、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、维生素a、维生素e、维生素c、棕榈酸视黄酯、硒、半胱氨酸、蛋氨酸、柠檬酸、柠檬酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖、二氧化硅、滑石、碳酸镁、羟基乙酸淀粉钠、柠檬黄、阿斯巴甜、苯扎氯铵、芝麻油、没食子酸丙酯、偏亚硫酸氢钠或羊毛脂。

药学上可接受的盐：如本文所述的化合物的药学上可接受的盐，所述盐衍生自如本领域普通技术人员应已知的多种有机和无机抗衡离子，并且仅例如包含钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当分子包含碱性官能团时，是有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。“药学上可接受的酸加成盐”是“药学上可接受的盐”的子集，所述盐在由酸配偶体形成时保留游离碱的生物有效性。具体地，公开的化合物实施方案与多种药学上可接受的酸形成盐，所述药学上可接受的酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、苯磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、羟萘甲酸(xinafoicacid)等。“药学上可接受的碱加成盐”是“药学上可接受的盐”的子集，所述盐衍生自无机碱，例如是钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。示例性的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺树脂等的盐。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。(参见例如s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.,1977；66:1-19，该文献以引用方式并入本文。)

药学有效量/治疗有效量：足以治疗特定疾患或疾病，或改善或根除所述疾患或疾病的一种或多种症状和/或预防所述疾患或疾病发生的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将取决于化合物、疾病状态及其严重程度、待治疗患者的年龄等而变化。治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定。

前药：最通常在体内被转化(例如通过在肠中水解或酶促转化)来产生生物活性化合物、特别是所述母体化合物的本文公开的化合物实施方案。前药部分的常见示例包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的药学上可接受的酯和酰胺形式。本公开的化合物实施方案的药学上可接受的酯的示例包括但不限于磷酸酯基团和羧酸的酯，例如脂肪族酯，特别是烷基酯(例如c1-6烷基酯)。其他前药部分包括磷酸酯，例如-ch2-o-p(o)(or^d)2或其盐，其中r^d是h或脂肪族基(例如c1-6烷基)。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于苄基。本公开的化合物实施方案的药学上可接受的酰胺的示例包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如具有介于1个与6个之间的碳原子)。可以根据常规方法制备根据本公开的化合物实施方案的公开示例性实施方案的酰胺和酯。在t.higuchi和v.stella，“pro-drugsasnoveldeliverysystems,”a.c.s.symposiumseries的第14卷，以及在bioreversiblecarriersindrugdesign，edwardb.roche编著，americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中提供了前药的详尽讨论，这两篇文献均以引用方式并入本文。

受试者：哺乳动物和其他动物，例如人类、伴侣动物(如狗、猫、兔子等)、经济动物和饲料动物；因此，所公开的方法适用于人类治疗和兽医应用。

硫酮：-c(s)r^a，其中r^a选自脂肪族基、芳香族基、脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基-芳香族基、杂脂肪族基，以及它们的任意组合。

治疗：对受试者、特别是患有感兴趣的疾病或病症的人类或犬的感兴趣的疾病或病症进行的治疗，所述治疗包括但不限于：

(i)如果需要的话，尤其是在此类受试者易患该病症但尚未被诊断为患有该病症的情况下，进行预防性施用，以预防受试者中所述疾病或病症的发生，或者改善与该病症相关的症状；

(ii)抑制疾病或病症，例如阻止或减慢疾病或病症的发展；

(iii)减轻疾病或病症，例如使疾病或病症或所述疾病或病症的症状消退；或者

(iv)使疾病或病症稳定化。

如本文所用，术语“疾病”和“病症”可以互换使用，或者不同之处可以在于特定的疾病或病症可能不具有已知的病原体(因此病因尚未确定)，因此尚未被认为是疾病，而是仅被视为临床医生已识别出或多或少的一组特定症状的不期望病症或综合症。

本领域普通技术人员应认识到，以上提供的定义并非旨在包括不允许的取代模式(例如，被五个不同基团取代的甲基等)。此类不允许的取代模式对于本领域普通技术人员来说是容易识别的。在本文公开的化学式和特定化合物中，在未示出官能团或其他原子的情况下，氢原子存在并完成任何形式的化合价要求(但可以不必示出)。例如，绘制为的苯环包含附接到苯环的除“一个”碳以外的每个碳原子上的氢原子。

除非本文另外指出，否则本文公开和/或以上定义的任何官能团可以被取代或未被取代。

ii.引言

根据本领域中建立的严格标准，cuatsm已被证明在高表达超氧化物歧化酶(“sod”)sod^g93a小鼠中是保护性的；然而，cuatsm的高铜亲和力导致该试剂成为绕过分配系统的低效递送运载体，该低效递送运载体自然地限制了铜到中枢神经系统(“cns”)中的传输。继续用cuatsm治疗可最终为sod铜伴侣蛋白(称为“ccs”)提供足够的铜来完成cu,znsod的成熟；然而，cuatsm具有与其使用相关的许多有害方面，并且本领域需要可以治疗神经系统疾病和/或与铜缺乏相关的疾患的改良治疗剂。例如，cuatsm在体内进行铜递送的速率较慢。参见图1，该图示出了cuatsm缓慢地将铜递送至ccs小鼠和ccsxsod小鼠的cns。细胞色素c氧化酶和sod可能需要数周来补充cns中的铜缺乏酶。cuatsm的还原电位比任何常见的生物还原剂都更负。公认的释放机制是cuatsm中的cu²⁺被还原为cu¹⁺，所述cu¹⁺更可能转移到细胞内铜载体上。经还原的cuatsm还将分子氧还原为潜在有毒的超氧化物自由基(o2^–)。cuatsm化合物的快速再氧化进一步限制了铜在非低氧组织中的释放以及产生了有害物质。结果，仅一小部分铜离子(例如，cu²⁺或cu¹⁺)从cuatsm络合物中缓慢释放，这限制了其急性治疗功效。另外，cuatsm在体内在数小时内被肝脏代谢，这导致所述cuatsm的末端甲基中的一个(诸如位于以下所示位置的甲基)被去除。cuatsm的去甲基化产生了游离氨基，所述游离氨基阻止代谢物进入cns并有利于铜到其他靶标的递送。另外，与其他非人类动物(诸如小鼠、大鼠和狗)中的白蛋白相比，cuatsm具有对人血清白蛋白的更高亲和力，这限制了cuatsm在人类受试者中到cns中的分配。

另一个限制是cuatsm络合物的atsm配体组分在结合金属方面具有药理活性，因此能够以潜在不良的副反应发生反应。例如，在als-sod小鼠模型中，znatsm(其包含锌而不是铜)对变性具有轻微的保护作用；然而，当将znatsm经皮肤施用于小鼠时，这些动物会经历痛苦，并且所述化合物对保护所述小鼠无效。此外，诸如gtsm和ptsm(均在以下示出)的游离配体导致幼年小鼠的生长显著延迟。

cuatsm具有紧凑的对称结构，所述紧凑的对称结构导致了与该化合物相关的另一个限制。它的紧凑结构允许atsm配体组分快速形成极其稳定的结晶，这在制备和配制该化合物时造成了若干挑战，阻碍了其用作合适药剂的能力。例如，无金属的atsm配体组分在其合成期间在所有常见的回流溶剂中在数秒钟内结晶；因此，难以在所述合成的最后步骤中随后添加铜，特别是以生产临床使用所需求的大量所需要的工业规模。

另外，atsm配体的半硫代卡巴脲(semithiocarbazide)侧臂具有相当大的柔性，并且易于绕连接亚胺甲基的中心碳键旋转。该灵活性在使用化学计量的铜形成最终的1:1络合物时造成了困难。将铜滴定到atsm配体中以形成cuatsm不会产生等吸光特性，表明形成了化学计量的络合物(参见图2，该图示出了当铜添加量接近1:1时，等吸光点发生偏离，这指示了不期望的非化学计量特性)。同样，质谱分析法已表明形成了具有与3个铜原子和2个atsm配体一致的经验式的络合物。这种络合物的形成是有问题的，因为这些络合物难以去除。结果，必须稀释atsm以使柔性的semithiocarbazato基团最小化，以免产生几个铜原子与两个或更多个atsm部分缔合的多聚体络合物。然而，由于atsm的低溶解度，即使在回流条件下也难以实现稀溶液。

此外，cuatsm表现出高结晶倾向，并且具有245℃的极高熔点。这种结晶和高熔点在形成口服活性cuatsm化合物时会造成问题，并且阻止了使用固体分散剂方法来配制用于口服递送的络合物。因此，产生具有适当cuatsm剂量限制的制剂仍然是在治疗上使用该化合物的限制，特别是考虑到cuatsm具有逐渐从基质中结晶出来并形成不溶性结晶的倾向。大量结晶的cuatsm进入肠道内，从而导致肠胃不适。同样，cuatsm的负电位使得很难用生物还原剂在细胞内进行还原，这反映在持续数周的补充sod和cox的缓慢功效上。结果，大多数施用的cuatsm在尿液中被消除，而铜仍被结合。

本文描述的化合物实施方案解决了所述cuatsm化合物的上述限制。公开的化合物实施方案表现出了改善的制剂特性。例如，由于在化合物实施方案中抑制了结晶，因此所公开的实施方案的结晶效率远低于cuatsm。公开的实施方案通常还具有更少的负还原电位，从而有助于它们提高的在体内释放铜的能力。与cuatsm相比，本文公开的化合物实施方案还表现出了还原电位，所述还原电位允许更容易的还原，因此所公开的化合物实施方案更有效地将铜递送至受试者的区域，特别是cns。如以下公开内容所证明的，所公开的化合物实施方案的优越特征不限于上面列出的那些。

iii.化合物实施方案

本文公开了具有满足下式i的结构的化合物实施方案。尽管下式i以与所示出的配体络合的金属物质(“m”)示出，但是本公开内容考虑了其中金属物质尚未被络合的游离配体。当此类游离配体不与金属物质络合时，所述游离配体可以互变异构形式存在，如在下式ia和下式ib中所示。如此，本文公开的化合物实施方案包括具有满足式i的结构的金属络合物和具有满足式ia和式ib的结构的游离配体组分。本文公开的化合物实施方案(其包括整个本公开的金属络合化合物和/或游离配体组分)可以用作治疗化合物，例如以治疗神经系统疾病和其他与铜缺乏有关的疾病。

关于式i，m是二价金属或其放射性同位素。关于式i、式ia和式ib，以下特征能够适用：

r¹可以是直接或间接地(例如通过连接基基团)附接至c^a的脂肪族基团或芳香族基团，如芳基或杂芳基；

r²可以选自氢、脂肪族基、杂脂肪族基或芳香族基(如芳基或杂芳基)，其中芳香族基团可以直接或间接地(例如通过连接基基团)附接至c^b；或

r¹和r²可以结合在一起形成包括两个至七个稠环的稠环系；并且

r³和r⁴中的每一者可独立地选自-nh2、-nhr、-nrr'、-or、-sr或-c(r)1-2r'，其中每个r和r'独立地选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基，或杂脂肪族基-杂芳基。在一些实施方案中，r和r'可以与它们所键合的氮或碳原子一起形成杂环或杂芳基或环状脂肪族基；或者，当r³和/或r⁴是-c(r)1r'时，则r或r'中的一个与碳原子形成双键，并进一步与剩余的r或r'基团连接而形成芳基。

在其中r¹和/或r²经由连接基基团间接地附接至相应示出的亚胺碳原子的实施方案中，该连接基基团可以是脂肪族连接基、杂脂肪族连接基、杂原子、芳香族基团，或它们的任意组合。示例性的连接基团包括但不限于烷基、炔基或烯基连接基基团；聚烷撑乙二醇连接基基团；杂原子，所述杂原子选自氧、硫或nr(其中r可选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基，或杂脂肪族基-杂芳基)；羰基；硫酮基；酰胺基；砜基；亚砜基；苯基；吡啶基；或其他合适的连接基。

在一些公开的实施方案中，m是铜(例如cu²⁺)、铁、钯、镉、锰，或它们的放射性同位素。在另外的实施方案中，m是cu²⁺、⁶⁰cu²⁺、⁶¹cu²⁺、⁶²cu²⁺、⁶³cu²⁺、⁶⁴cu²⁺、或⁶⁵cu²⁺。

在一些实施方案中，r¹可选自苯基、吡啶基、萘基、蒽基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并喹啉基、苯并喹喔啉基、苯并喹唑啉基等。在另外一些实施方案中，r¹可以选自苯基-(r⁵)n、吡啶基-(r⁵)n、萘基-(r⁵)n、蒽基-(r⁵)n、喹啉基-(r⁵)n、喹唑啉基-(r⁵)n、喹喔啉基-(r⁵)n、苯并喹啉基-(r⁵)n、苯并喹喔啉基-(r⁵)n、苯并喹唑啉基-(r⁵)n，其中每个r⁵独立地是供电子基团或吸电子基团(其可以例如经由脂肪族或杂脂肪族连接基直接或间接地附接到所示的芳香族基团)，并且n是选自1至10，例如1至8，或1至6，或1至4的整数。如上所述，针对r¹列出的这些基团中的任何一个可以直接或间接地经由如本文所述的连接基与化合物的其余部分结合。

在具体公开的实施方案中，每个r⁵可独立地选自脂肪族基；芳基；卤代脂肪族基；杂脂肪族基；脂肪族基-芳基；杂芳基；脂肪族基-杂芳基；杂脂肪族基-芳基；杂脂肪族基-杂芳基；羟基；-nh2；-p⁺(r^d)3或-n⁺(r^d)3(其中每个r^d独立地可选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基)；硝基；硫醇基；卤素；磷酸酯；磷酰基；亚磺基；磺基；叠氮基；连接基-x基团；或此类基团的任意组合。

关于上述“连接基-x”基团，该连接基基团可选自脂肪族连接基、杂脂肪族连接基、杂原子或芳香族基团。在具体公开的实施方案中，连接基可以是含羰基的基团；烯化氧；烷基、烯基或炔基；亚氨酸酯；或本文所述的其他连接基基团；或者所述连接基可以由马来酰亚胺、卤代乙酰基或吡啶基二硫化物生成。同样关于“连接基-x”基团，x是包含适合于促进化合物至靶标的递送的官能团的部分。在具体公开的实施方案中，x可以是能够促进或有助于化合物透过膜渗透的靶向部分。在一些实施方案中，靶向部分可以是这样的部分，所述部分能够增加化合物到胞质溶胶中的递送，诸如使所述化合物的递送增加10倍(与不包含靶向部分的类似化合物相比)和/或使所述化合物到线粒体内的递送增加100倍(与不包含靶向部分的类似化合物相比)。在其中x包含带电基团的实施方案中，满足这些化学式的化合物实施方案还可包含抗衡离子，从而提供电子中性。例如，在一些实施方案中，每个x可独立地选自鏻基团、铵基团、或其他包含带正电部分的此类基团。在具体公开的实施方案中，与疏水的带正电的部分组合使用的抗衡离子可以是带负电的抗衡离子，并且通常是药学上可接受的带负电的抗衡离子。示例性的带负电的抗衡离子包括但不限于卤素(例如，br^-、cl^-、f^-、i^-)、磺酸酯(例如，甲磺酸酯)、硫酸酯、氢溴酸酯、乙酸酯、柠檬酸酯、马来酸酯、酒石酸酯、磷酸酯、硝酸酯、水杨酸酯、富马酸酯、乳酸酯等。

在具体公开的实施方案中，本文所述的连接基-x基团可以选自-c(o)r^cx、-c[(r^c)2]mx、-[(ch2)2o]mx、-o(ch2)mx、-[o(ch2)2]mx、-nr^c(ch2)mx、-[(ch2)2nr^c]mx、-[nr^c(ch2)2]mx、-c(＝nh2⁺)nr^cx、-ch2c(o)nhr^cx、-sr^cx，或者

其中每个r^c独立地选自脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基；每个x可独立地选自-p⁺(r^d)3或-n⁺(r^d)3，其中每个r^d可独立地选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基；并且每个m可独立地选自1至30，例如1至20、或1至10、或1至5的整数。

在包含连接基-x基团的具体公开的实施方案中，连接基-x基团可选自-c(o)(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-c(＝nh2⁺)n(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-ch2c(o)nh(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-s(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-o(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-nh(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-c(o)[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-c(＝nh2⁺)nch2[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-ch2c(o)nh[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-c(o)(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-c(＝nh2⁺)n(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-ch2c(o)nh(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-s(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-o(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-nh(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-c(o)[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、-c(＝nh2⁺)nch2[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、-ch2c(o)nh[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、-s[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、或者

在一些实施方案中，每个r⁵可独立地选自烷基、烯基、炔基、胺、羧酸、酯、烷氧基、酰胺、氰基、醚、卤代烷基、甲硅烷基醚、膦、硫醚、二硫键、异硫氰酸酯、异氰酸酯、碳酸酯、酮基、亚磺酰基、磺酰基、硫酮基、异腈，或这些基团的任意组合。在具体公开的实施方案中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9，或10。

在另外的实施方案中，r¹可选自苯基；-phc[(r^c)2]mpph3；-ph[(ch2)2o]mpph3；-ph[o(ch2)2]mpph3；-phoh；-phopph3；-phnrpph3；-ph[(ch2)2nr]mpph3，或-ph[nr(ch2)2]mpph3，其中r是氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基、或杂脂肪族基-杂芳基；-pho-脂肪族基(例如，-phome、-phoet、-phopr、-phoipr、-phonbu、-phoibu、-photbu，其中ome、oet、opr或obu基团位于苯环相对于所述苯环与化合物的其余部分附接的位置的邻位、间位或对位)；-phn(r)脂肪族基(例如，-phn(r)me、-phn(r)et、-phn(r)pr、-phn(r)ipr、-phn(r)nbu、-ph(r)ibu、-phn(r)tbu，其中n(r)me、n(r)et、n(r)pr或n(r)bu基团位于苯环的相对于所述苯环与化合物的其余部分附接的位置的邻位、间位或对位，并且其中r是氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基)；或-ph(z)1-5(其中z是cl、f、br或i、no2、cf3、c(cf3)3)，其中卤素原子和no2、cf3、c(cf3)3基团位于苯环的所有位置，或者可以在在苯环的相对于所述苯环与化合物的其余部分附接的位置的邻位、间位、或对位)；并且n是1。

在具体公开的实施方案中，r¹是苯基、-phpome、-php[o(ch2)]1-10pph3、-php[nh(ch2)]1-10pph3、-phpcl、-phpno2、-phpcf3，或-phpc(cf3)3、-phf5，以及-phpnme2，其中p表示ome、cl、no2、cf3和/或c(cf3)3基团位于苯环的相对于所述苯环与化合物的其余部分附接的位置的对位。

在一些实施方案中，r²可选自烷基或苯基。在具体公开的实施方案中，r²是甲基、乙基、丙基、丁基或苯基。在一些实施方案中，苯环可包含一个或多个如上面针对r¹所讨论的r⁵基团。在另外的实施方案中，r²可以是如上所述的连接基-x基团。

在一些实施方案中，r³和r⁴中的每一者独立地选自-nh2、-n(h)(ch2)nch3、-n(h)(ch2)ncf3、-n[(ch2)nch3]2、或-n[(ch2)ncf3]2，其中每个n独立地是选自0至10的整数(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9，或10)。在另外的实施方案中，r³和r⁴中的每一者可独立地选自-n(h)连接基-x、-n[(ch2)nch3]连接基-x、或-n[(ch2)ncf3]连接基-x，其中连接基-x基团是如上文关于r⁵和r²所述的。

在一些实施方案中，公开的代表性化合物可具有满足以下化学式中的任何一个或多个的结构。在一些实施方案中，代表性化合物可以是以下示出的络合物的游离配体组分。

关于以下化学式，m、r³、r⁴、每个r⁵和n中的每一者可独立地选自以上关于式i、式ia和式ib所述的基团；每个r⁶可独立地选自以上关于r⁵所述的基团中的任何一种。在一些实施方案中，每个r⁵可以与每个其他r⁵相同或不同，每个r⁶可以与每个其他r⁶相同或不同，和/或r⁵和r⁶可以与彼此相同或不同。

在另外的实施方案中，本文所述的化合物实施方案可以具有满足以下化学式中的任何一个或多个的结构。在一些实施方案中，代表性化合物可以是以下示出的络合物的游离配体组分。

关于上述化学式，r¹、r²、r³、r⁴中的每一者可独立地选自上面关于式i、式ia和式ib所述的基团；每个连接基和x基团可以如上文关于上述“连接基-x”部分所述；每个y可独立地选自o、s或nr(其中r选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基、杂脂肪族基-杂芳基，或它们的任意组合)；每个r可独立地是甲基、三氟甲基、c(cf3)3；每个m是选自1至30，例如1至20、或1至10、或1至5的整数；每个q是选自0至30，例如1至20、或1至10、或1至5的整数；并且每个n是选自1至5的整数。

提供了具有满足上述式中的任何一个或多个的结构的代表性化合物。在一些实施方案中，代表性化合物可以是以下示出的络合物的游离配体组分。

以下示出了包含有助于穿过膜运输的基团的化合物实施方案的代表性实施方案。在一些实施方案中，代表性化合物可以是以下示出的络合物的游离配体组分。

上述化合物实施方案包括溴化物抗衡离子。本领域的普通技术人员应当理解的是，在本公开的范围内可以使用其他抗衡离子来形成治疗活性化合物。在一些实施方案中，本公开还包括其中tpp基团替代地是季胺的化合物实施方案。关于以上示出的化合物实施方案，m可以如关于上式所述，并且q可以是0至30，例如1至20、或1至10、或1至5的整数。在一些实施方案中，q可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。

在一个独立的实施方案中，该化合物不是或是不同于以下物质

在另一个独立的实施方案中，如果r¹是甲基且r²是甲基或氢，则r²、r³或r⁴中的至少一个包含如本文所述的连接基-x基团。

iv.使用方法

本文所述的化合物实施方案是可用于治疗神经系统疾病(例如，运动神经元疾病)、其他与铜缺乏有关的疾病和/或线粒体缺陷(例如，细胞色素c氧化酶缺陷)的治疗剂。可以使用本文所述的化合物实施方案和方法治疗的神经系统疾病和运动神经元疾病的示例包括但不限于als、帕金森氏病、葛雷克氏症、原发性侧索硬化症、肯尼迪综合征、与als相关的额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩症、门克斯病(menke’sdisease)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化症、神经病、朊病毒病，以及任何其他与铜缺乏相关的神经系统疾病。在另外的实施方案中，本文公开的化合物实施方案可以用于治疗犬铜缺乏相关疾病，诸如犬类退行性脊髓病、als样犬病等。在示例性实施方案中，所述化合物实施方案用于治疗als、帕金森氏病、门克斯病(menkesdisease)、葛雷克氏症、肯尼迪综合征、与als相关的额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩症、原发性侧索硬化症和犬类退行性脊髓病。

在一些实施方案中，该方法可以包括向受试者或样本(例如生物学样本，如血液、组织或细胞样本)施用有效(或治疗有效)量的所公开的化合物实施方案中的一种或多种。在一些实施方案中，该方法还可以包括监测受试者神经功能变化(例如，监测受试者的运动神经元变性、肌肉萎缩等的证据)。在一些实施方案中，可以使用化合物的药物制剂来施用所述化合物，所述药物制剂可以包含所述化合物和药物剂型。可以使用任何合适的药物剂型，诸如以下所述的那些药物剂型。在具体公开的实施方案中，药物剂型是透皮贴剂、片剂、胶囊剂、洗剂，或可注射溶液。在另外的特定实施方案中，所述化合物可以作为固体分散剂口服摄取，或者其可以使用经皮内镜下胃造口术来对不能口服进食的受试者施用。

在一些实施方案中，本文所述的化合物实施方案以本领域已知的其他金属络合物(如cuatsm)无法实现的速率和水平使受als影响的组织中的cu,znsod蛋白质稳定化。本文所述的化合物实施方案比常规试剂更快地将金属(例如，铜)递送至cns中，并且有效地稳定化sod，从而防止由通常存在于易发展出als或其他神经系统疾病的受试者中的该蛋白质的突变引起的毒性。sod的每个亚基都包含铜和锌，所述铜和锌在稳定化sod蛋白质中具有重要的催化和结构作用。铜用于酶活性，并且锌可以决定sod的折叠。细胞内铜还主要结合在细胞色素c氧化酶中。结果，sod往往以含锌、铜缺乏的形式积聚，以等待与其ccs相互作用。铜至这两种酶的细胞内递送是由铜转运蛋白和伴侣蛋白的复杂网络提供的，并且净分布受铜的相对亲和力梯度驱动。sod和ccs对cns中的铜具有最高的亲和力。由于锌强烈地稳定化未折叠的sod蛋白，所以未成熟的sod在脊髓中积聚，等待来自ccs的铜完成cu,znsod形成。铜到其他器官中的转运比到脊髓和大脑中的转运要快得多，因此，铜缺乏sod在cns中的积聚通常更高。在一些实施方案中，该方法可以包括向携带超氧化物歧化酶基因的一个或多个突变的受试者施用化合物实施方案。在特定公开的实施方案中，所述突变不是或不同于超氧化物歧化酶基因的g85、h46或h48残基处的突变。此类突变影响铜结合位点，因此使sod的保护效应失效。

与基于其他最近发现的als相关突变的啮齿动物模型相比，由突变sod过表达产生的als的小鼠模型和大鼠模型以更高的保真度与人类疾病相关联。突变sod赋予了毒性功能获得，所述毒性功能获得导致了多种受试者(例如人类、狗、小鼠、大鼠、斑马鱼和果蝇)的运动神经元变性。毒性功能获得涉及sod的缺乏稳定化sod的两种金属辅因子的部分展开中间体。具体地，高表达的sod^g93a小鼠模型已成为被专家最广泛地用于评估神经退行性疾病的治疗的模型。als的症状在这些小鼠中在约100天内变得明显，因为所述小鼠体重减轻并且后肢萎缩，然后在130天达到最终瘫痪(terminalparalysis)。因此，该模型是作为与治疗人类受试者的神经系统疾病(例如als和其他运动神经元疾病)的结果合理相关的模型而被广泛接受的。

尽管在本领域中已知引起als的突变的共同特征是破坏铜和锌与sod蛋白质的结合，但是在als治疗领域中对于受试者有效治疗存在未满足的需求。本领域中很少有疗法能够将高表达sod^g93a小鼠的寿命延长超过10-15％，并且没有药剂已经成功地转化为人类疗法。尽管越来越多的证据表明cuatsm可有效治疗人类受试者的als，但如上所述，该特定化合物还具有与其结构相关的其他缺点。然而，本文所述的化合物实施方案能够表现出对cuatsm以及cugtsm和cuptsm衍生物的卓越活性，因为本文所述的化合物实施方案以cuatsm、cugtsm或cuptsm不能达到的速率转运金属(例如，铜)，并且还不包括这些络合物面临的挑战(例如，溶解度问题、药物制剂问题、以及合成问题)。

低还原电位，或换句话说atsm配体对铜离子(处于2+电离状态)的高铜亲和力，阻止了大多数组织中的铜释放，但允许在缺氧组织中或在具有受损的线粒体电子传递链的细胞中选择性释放铜；然而，即使对cuatsm化合物稍加改性(例如，从二亚胺官能团的碳原子上去除一个或两个甲基)，也会导致铜的快速释放，所述铜的快速释放可导致sodals模型中的毒性。因此，尽管cuatsm表现出高铜亲和力，但其是绕过分配系统的低效递送运载体，从而自然限制了铜到cns中的转运。因此，必须进行继续治疗以为ccs提供足够的铜来完成cu,znsod的成熟。但是，这种继续治疗还可能由于摄入更多的铜而引起毒性。此外，考虑到cuatsm的负还原电位，非常难以还原，这反映于在持续数周内补充sod和cox的缓慢功效。结果，cuatsm的大部分(例如，>95％)在尿液中被消除，而铜仍被结合。相反，本文公开的化合物实施方案的还原潜力允许所述化合物比cuatsm更易于被还原，但在治疗sodxccs小鼠方面仍表现出卓越的功效，并且还避免了铜在细胞内的潜在毒性释放。例如参见图3，其示出了配体组分的标准还原电势(左)对照标准氧化电势(右)(如在无水dmso中测定的)。同样，本文所述的化合物实施方案能够表现出超过cuatsm和其他als治疗的活性。例如，在一些实施方案中，与使用常规治疗实现的4至5个月相比，本文公开的化合物实施方案能够使小鼠保持存活至少10个月或更多个月。所公开的化合物实施方案还能够递送cuatsm在两周时段内能够递送的铜量的四倍或更多倍(例如，参见图4)。

某些本文所述的化合物实施方案还可以用于放射成像。例如，包含放射性金属同位素的化合物实施方案可以用作显像剂。在一些实施方案中，此类显像剂可包括满足本文所述的化学式中的任一者的结构，并且其中络合的金属“m”选自铜、铁、钯、镉或锰的放射性同位素。在一些实施方案中，包含放射性金属的化合物实施方案可以与正电子放射断层造影术(“pet”)组合使用以使受试者成像。在示例性实施方案中，金属是放射性铜，通常选自⁶⁰cu²⁺、⁶¹cu²⁺、⁶²cu²⁺、或⁶⁴cu²⁺，或它们的任意组合。在一些实施方案中，该方法可以包括将成像剂施用于受试者或样本，并且在一些另外的实施方案中，该方法还可以包括使受试者或样本暴露于pet扫描。

在具体公开的实施方案中，本文公开的化合物实施方案可以施用于受试者，例如人或非人动物。在一些实施方案中，化合物实施方案可以配制作为药物制剂。本公开预期的药物制剂可包括但不限于这样的药物制剂，所述药物制剂包含至少一种本文公开的化合物实施方案；以及药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料选自例如佐剂、载体、稳定剂，或它们的组合。药物制剂还可以包含附加组分，例如稀释剂、填充剂、粘合剂、保湿剂、防腐剂、酸等，以及它们的任意和所有组合。本文所述的化合物实施方案可以单独使用，与一种或多种其他化合物组合使用，或作为确立疗法的辅助或与确立疗法组合使用。在一些实施方案中，化合物实施方案可以与对所治疗的疾患或病症有用的其他治疗剂组合使用。可用于治疗本文所述疾病/病症的其他示例性治疗剂包括但不限于依达拉奉(edaravone)和利鲁唑(riluzole)。这些化合物可以同时、以任何次序顺序地、通过相同的施用途径、或通过不同的途径来施用。

包含本文公开的化合物实施方案的药物制剂可以作为固体、液体和/或洗剂形式的药学上可接受的制剂施用。合适的固体施用形式包括但不限于片剂、胶囊剂、粉剂、固体分散剂等。在特定公开的实施方案中，与cuatsm相比，本文所述的化合物实施方案更适用于通过固体分散剂方法进行配制。本文公开的化合物实施方案具有比cuatsm更低的熔点(例如，低50℃至80℃，如低50℃至70℃、或低50℃至60℃)。某些公开的化合物实施方案在140℃至180℃，例如145℃至170℃、或150℃至160℃的范围内熔融。因此，本文所述的化合物实施方案可被配制为固体分散剂和/或其他固体剂型，并且因此可以口服施用，而cuatsm不适合用于固体分散剂或其他固体剂型。在特定公开的实施方案中，本文所述的化合物可以配制成这样的口服剂型，其中当与药物剂型组合时，所述化合物的总量的小于25％，例如小于20％、或小于15％、或小于10％、或小于5％结晶。此外，cuatsm不适合用于丸剂/片剂/胶囊剂剂型，因为其逐渐从基质中结晶出来而形成不溶性结晶。如上所述，这可能导致大量的cuatsm传递进入肠内，由此可能引起肠胃不适。

考虑到本文公开的化合物实施方案抵抗结晶的倾向，本文公开的化合物实施方案也可以作为液体或洗剂制剂提供。合适的液体或洗剂形式包括但不限于水包油或油包水乳剂、水性凝胶组合物，或被配制用作泡沫剂、膜剂、喷雾剂、软膏剂、阴道栓剂形式、栓剂形式、乳膏剂、脂质体或嵌入基质中的其他形式的液体或洗剂，以将化合物缓慢或受控地释放至所述形式已施用或接触的皮肤或表面。在特别公开的实施方案中，此类制剂可以包含在皮肤贴剂中以促进化合物的投配。

包含所述化合物实施方案或药学上可接受的组分的组合物可以经配制以使适用于多种施用模式，所述多种施用模式包括但不限于局部、眼部、口服、含服、全身、经鼻、注射(例如静脉内、腹膜内、皮下、肌内、或鞘内)、经皮(例如，通过与诸如dmso的等渗透剂混合)、经直肠、经阴道等，或适于通过吸入或吹入施用的形式。

对于口服或含服施用，药物制剂可以采用通过常规手段与药学上可接受的辅料一起制备的锭剂、片剂或胶囊剂的形式。片剂或胶囊剂可以通过本领域熟知的方法用例如糖、膜或肠溶包衣来进行包衣。

本文公开的用于口服施用的化合物实施方案的液体制备物可以采取例如酏剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以作为干燥产品呈现，以在使用前用水或其他合适的媒介物复水。还可以适当地配制用于口服施用的制剂以使该化合物受控释放。

对于局部施用，可以将化合物实施方案配制作为溶液剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。对于经粘膜施用，可以在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂。

全身性制剂包括被设计用于通过注射(例如，皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用的那些制剂，以及被设计用于经皮、经粘膜口服或肺部施用的那些制剂。有用的可注射制备物包括所述化合物在水性或油性媒介物中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂。药物制剂还可以包含配制用试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

对于直肠和阴道施用途径，可以将化合物实施方案或其组合物配制作为含有常规栓剂基质(例如可可脂或其他甘油酯)的溶液(用于保留灌肠)栓剂或软膏剂。

对于鼻内施用或通过吸入或吹入施用，化合物实施方案和/或其组合物可以通过使用合适的推进剂方便地以气溶胶喷雾形式从加压包装或喷雾器中递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊剂和药筒(例如，由明胶组成的胶囊和药筒)可以配制成包含化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

如受益于本公开的本领域的普通技术人员将会理解的，如本文所公开的化合物实施方案的剂量将取决于各种因素，包括所治疗受试者的年龄、体重、总体健康和病症严重程度。剂量也可以根据受试者的性别和/或物种来定制。化合物实施方案的剂量和施用频率还将取决于化合物实施方案是被配制用于治疗病症的急性发作，还是用于疾患的预防治疗。在一些实施方案中，负载剂量可以用作新诊断或被怀疑患有神经系统疾病的患者的初始治疗。可以每天一次、两次、三次或更多次地施用负载剂量。在一些实施方案中，在一段时间内每天施用至多四次负载剂量，直到足量的铜已被递送至中枢神经系统/大脑(例如，使得在中枢神经系统中连续地维持在15mg至20mg的范围内的铜量)。在另外的实施方案中，可以施用维持剂量或预防剂量，例如每天一次。维持剂量通常每天提供cns所需的足够铜。

有效剂量可以初始地根据体外测定进行评估。例如，用于受试者中的初始剂量可以经配制以实现处于或高于如在体外测定中测量的特定化合物的ic50或ec50的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑到特定化合物的生物利用度，可以计算出用于实现此类循环血液或血清浓度的剂量。

所公开的化合物实施方案或其药物制剂的剂量，例如治疗有效量，将通常将在大于0mg/kg/天(例如0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天，或0.01mg/kg/天)到100mg/kg/天的范围内。在一些实施方案中，所述剂量(或治疗有效量)可以是每天至少一次地施用在0.0025mg/kg至30mg/kg或0.0025mg/kg至1mg/kg的范围内(例如从0.01mg/kg至0.5mg/kg，或从0.05mg/kg至0.15mg/kg)。总每日剂量可在0.1mg/kg/天至5mg/kg/天或至20mg/kg/天的范围内(例如，0.5mg/kg/天至10mg/kg/天或0.7mg/kg/天至2.5mg/kg/天)。在一些实施方案中，所述剂量可以是负载剂量，所述负载剂量可以包括以在10mg/kg/天至100mg/kg/天的范围内的量施用化合物(或其药物制剂)。在另外的实施方案中，剂量可以是维持剂量，所述维持剂量可以包括以在1mg/kg/天至50mg/kg/天的范围内的量施用化合物(或其药物制剂)。在另外的实施方案中，所述剂量可以是预防剂量，所述预防剂量可以包括以在0.1mg/kg/天至30mg/kg/天的范围内的量施用化合物(或其药物制剂)。

在另外的实施方案中，例如在用于向人和/或犬类受试者进行投配的特定实施方案中，所公开的化合物实施方案或其药物制剂的剂量，例如治疗有效量，通常将在大于0mg/天(例如0.0001mg/天、0.001mg/天，或0.01mg/天)至100mg/天的范围内。在一些实施方案中，所述剂量(或治疗有效量)可以在每天至少一次施用在0.0025mg/天至30mg/天或0.0025mg/天至1mg/天(例如，从0.01mg/天至0.5mg/天或从0.05mg/天至0.15mg/天)的范围内。总每日剂量可以在0.1mg/天至5mg/天或至20mg/天(例如0.5mg/天至10mg/天，或0.7mg/天至2.5mg/天)的范围内。在一些实施方案中，所述剂量可以是负载剂量，所述负载剂量可以包括以在10mg/天至100mg/天的范围内的量施用化合物(或其药物制剂)。在另外的实施方案中，剂量可以是维持剂量，所述维持剂量可以包括以在1mg/天至50mg/天的范围内的量施用化合物(或其药物制剂)。在另外的实施方案中，所述剂量可以是预防剂量，所述预防剂量可以包括以在0.1mg/天至30mg/天的范围内的量施用化合物(或其药物制剂)。

按总重量百分数计，包含本文公开的化合物实施方案中的一种或多种的组合物通常包含大于0直至99％的所述化合物。更典型地，包含本文公开的化合物实施方案中的一种或多种的组合物包含1至20总重量百分数的所述化合物，以及80至99重量％的至少一种药学上可接受的组分。

在一些实施方案中，ccsxsod小鼠数据可以反映人als患者的响应，因为与als的其他sod小鼠模型相比，ccs与sod的平衡更接近人类。在一个示例性实施方案中，使用约10mg/kg/天的剂量来治疗小鼠。在该实施方案中，将剂量分成每天两次治疗。为了根据人按比例调整剂量，要考虑两个因素。第一个因素是fda推荐的用于从小鼠到人的异体按比例缩放的12倍。第二个因素是，与人als专利相比，突变sod基因具有约30个拷贝。因此，对于70kg的成年人，平均剂量被计算为5/360＝0.014mg/kg/剂量(或约1mg)化合物。铜是本文描述的化合物的重量约1/6。因此，每天1mg的两次剂量可提供每天约0.3mg的铜。

v.制备化合物的方法

本文公开了制备本文所述的化合物实施方案的方法的实施方案。在特定公开的实施方案中，该方法可以包括使用以下描述的方法实施方案中的任何一个或多个。该方法可以包括制备配体组分，以及将该配体组分暴露于金属前体组合物以在该配体与由该金属前体提供的金属之间形成络合物。受益于本公开的本领域的普通技术人员应当认识到，本文所述的方法可适于制备未明确包含在以下方案中的本文中设想的化合物实施方案。本文所述的化合物实施方案保持溶解于回流溶剂中，这有助于包括添加络合金属在内的一锅合成。在特定公开的实施方案中，本文所述方法的产率可高达99％。

在一些实施方案中，本文所述的化合物实施方案的配体组分可以使用如方案1中所示的方法制备。参考方案1，可将配体前体化合物100(或配体前体化合物100和100'的组合，例如其中r³和r⁴是不同的基团)暴露于二酮反应物102以形成二亚胺产物104。合适的溶剂包括有机合成中通常使用的任何有机溶剂，并且可以使用高于环境温度的温度(诸如回流温度)。

可以例如使用如方案2中所示的方法制备式204的二酮类似物，由此将方案1的方法修改为制备二亚胺产物104的其他类似物。可以使用任何合适的溶剂，并且所述催化剂可以选自含金属的催化剂，例如含钴的催化剂(如cocl2)。苯甲醛化合物200可用于制备二酮化合物204；苯甲醛类似物是可商购获得的(例如，4-(三氟甲基)苯甲醛可从sigmaaldrich商购获得)和/或可利用受益于本公开的本领域普通技术人员已知的方法容易地合成。如方案3中所示，可使具有式204的二酮类似化合物与配体前体化合物100(或配体前体化合物100和100'的组合)反应。

方案4中说明了用于制备特定种类的配体组分的示例性方法。其他类似物可通过修改方案4的方法以利用使用方案2和方案3的方法获得的类似化合物来制备。

使用上述方法制得的具有式300的二亚胺化合物(和/或二亚胺化合物104)可以与金属组合以提供本文公开的化合物实施方案。在一些实施方案中，可以使二亚胺化合物暴露于金属前体组合物。如方案5中所示，金属前体的金属组分将与配体组分形成络合物，从而提供化合物500。

在另外的实施方案中，可以使用用于制备包含连接基-x基团的化合物的方法实施方案。制备此类化合物的合适方法在方案6和方案7中示出。受益于本公开的本领域普通技术人员将认识到，可以对所述方法进行修改，使得r³也可以是连接基-x基团，并且此类修改可以借助于本公开，使用本领域的普通技术人员认可的取代反应和/或官能团修饰来进行。可以使用方案8中所示的方法制备用于形成包含连接基-x基团的配体组分的前体化合物600。

下文在方案9中示出了用于制备连接基-x基团的代表性实施方案。方案10和方案11示出了将连接基-x基团与前体偶联的代表性方法和形成包含连接基-x基团的配体组分的方法。

在一些实施方案中，本文所述的方法可用于在金属与相应的配体组分之间形成1:1络合物。因此，本文描述的方法实施方案特别适合于大规模合成。因此，该方法可以用于制造克级，甚至千克级的量的本文描述的化合物实施方案。该方法避免形成更高阶的络合物(例如，包含与一个或多个配体组分络合的2个或3个金属原子的化合物)，因此避免了分离反应产物所需的复杂分离技术。

vi.实施例

通用质谱测定方法

用于sod和细胞色素c氧化酶测定的组织制备-从安乐死的转基因小鼠中迅速解剖出全脑和脊髓，在液氮中速冻，然后在-80℃下保存直至使用。为了制备用于质谱分析或细胞色素c氧化酶测定的脑组织，首先将冻存的大脑放在干冰平板顶部上的板上，以便将脆的冻存组织温热到可以用保险刀片切片的温度(约-10℃)。然后用保险刀片将运动皮质和周围的脑切成约1mm的厚度。使用500μm活检针从每个小鼠组织中分离出三个约250μg打孔件，所述打孔件为质谱分析和细胞色素c氧化酶实施例提供了技术平行测定。使用灵敏度为±0.1μg的cahn25自动电子天平(cerritos,ca,usa)来对组织打孔件称重。使用vwr手持式无绳电动匀浆器将组织打孔件匀浆12秒，以达到5μg组织/μl匀浆缓冲液的浓度。均质缓冲液(每天新鲜制备)是ph5.0-5.1的10mm醋酸铵。对于sod测量，添加300nm的牛sod(sigma)作为内标品。使用人sod与牛sod内标品的比率来计算在小鼠组织中检测到的人sod浓度。均质化后，将样本于4℃下在eppendorf5415r离心机中以16000xg离心2分钟以沉淀细胞碎片。将上清液转移至干净的试管中以进行质谱分析或细胞色素c氧化酶测定。通过在1.7ml塑料离心管中均质化体积介于100μl之间的每个组织打孔件，可以实现下游测定的可重复性。

质谱法-使用移液器吸头(诸如，c4(millipore,billerica,ma,usa))从小鼠脑上清液中使人sod结合并脱盐。制备方法包括首先用三倍体积的10μl乙腈润湿，然后再用10μl水冲洗三遍。通过将10μl样本上清液吸过基质十次，然后用10μl水冲洗八次，使样本与润湿的基质结合。

所有质谱分析实验均使用带有被配置用于以正离子模式进行电喷雾电离(esi)的finniganionmaxapi源的ltq-ft超混合线性离子阱-傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(thermo,sanjose,ca)进行配置。所有sod定量均使用线性离子阱执行，其中扫描范围是800至2000m/z，这允许检测+9至+13的sod多电荷状态。用于质谱分析的溶剂是30:70的乙腈:水和100μm甲酸。使溶剂允许通过制备的穿过0.22微米过滤器并直接进入电喷雾针中。

为了测定通常在成熟sod中存在的c57-146二硫桥的存在，在执行质谱分析之前，将s-甲基硫甲磺酸酯(mmts)添加到匀浆中。mmts与游离巯基反应，以在每个可及的巯基上形成一个质谱可检测的甲基二硫键。sod-wt(野生型)具有四个半胱氨酸残基：cys6指向sod的β桶的内部，通常无法接触溶剂；c57和c146在成熟的sod中形成单体内二硫桥，并且因此如果形成该桥，则不会发生反应；并且c111通常可以进行反应。因此，一个sch3基团的额外质量指示存在c57-146二硫桥，而三个sch3质量指示二硫桥被还原。

在定制的matlab程序中对数据进行量化。将所有电荷状态下人sod的apo、1mtl和2mtl峰强度求和，并使用牛sod作为内标品将其转换为浓度。将成熟的sod定义为同时含有铜和锌并且分子内的二硫键被氧化的超氧化物歧化酶蛋白。未成熟的sod被定义为缺少铜或锌或铜和锌两者，或分子内二硫键被还原的超氧化物歧化酶蛋白。

细胞色素c氧化酶测定-测定缓冲液包括在含有20mmedta和24单位/ml过氧化氢酶的50mm磷酸钾缓冲液ph7.0中的30um还原细胞色素c。被还原的细胞色素c储备液的最终稀释应在550nm处产生为0.7的吸光度。为了开始测定，将2ml的cns组织匀浆加入到25℃下的1ml测定缓冲液中，然后使细胞色素c被还原，之后在550nm下的吸光度减小。为了使浊度的干扰最小化，监测550nm下的吸光度减去580nm下的吸光度。测量吸光度的变化一分钟。然后，监测2ml的100mm氰化钠，并监测另外20秒内的吸光度变化。氰化物抑制细胞色素c氧化酶的活性，并完全抑制细胞色素c还原。根据以下约定，酶活性以每毫克湿组织重量的单位表示：在25℃，ph7.0下，一个单位将每分钟氧化1.0mmol的铁细胞色素c。此处报告的值与文献值匹配。

实施例1

上述高分辨率的质谱方法可用于直接定量受als影响的组织的腹侧脊髓中铜和锌与sod蛋白的结合。这些测定表明，在突变sod小鼠的脊髓中，近一半的sod蛋白是cu，znsod，而另一半的sod蛋白主要包含锌而不含铜，并且有效的铜递送也可能需要ccs共表达(参见图5)。不希望受特定理论的束缚，目前据信这些结果表明，铜到sod^g93a小鼠的cns中的sod内的负载达到了限速过程，所述限速过程太慢而无法跟上sod合成，这可能是由于相对于人sod蛋白而言，内源性小鼠ccs的量有限。在特定公开的实施方案中，该测定可用于证实本文公开的化合物实施方案能够用作神经系统疾病治疗中的有效治疗剂。

在一些实施方案中，ccsxsod^wt小鼠可提供快速测定来确定本文所述的化合物实施方案可如何补充cns中的细胞色素c氧化酶和sod。在一些实施方案中，小鼠幼崽在4天时开始治疗，并在被处死之前被跟踪6-21天，并测定cns组织中的这两种酶。将铜掺入sod中，之后使用上述质谱分析测定来进行质谱分析。

实施例2

该实施例确定了与cuatsm相比，本文公开的化合物实施方案能够递送铜以使铜缺乏的sod在cssxsod^wt转基因小鼠中更有效地成熟(图4和图6)。在该实施例中，与未治疗的sod^wt小鼠相比，cuatsm仅使成熟sod增加13um，而本文所述的特定化合物实施方案能够表现出更高的增加，其中cuphmetsm使sod增加60um。cuphmetsm还最大程度地减少了未成熟sod的量。不受特定理论的束缚，目前据信，未成熟的sod最有可能参与产生负责体内运动神经元死亡的sod的毒性形式。

实施例3

该实施例说明，就增大脑(图7a)和脊髓(图7b)中的cox活性而言，本文公开的化合物实施方案也表现出优于cuatsm的活性。在此示例中，对于cuphmetsm化合物，观察到的cox活性的增加几乎是cuatsm程度的两倍(图7a和图7b)。从四日龄开始，每天以50mg/kg/天的量将所述化合物与dmso一起经皮肤施用，并在第21天进行测量。尽管在该特定实施例中硝基类似物不如cuphmetsm实施方案有效，但是其他类似物表现出增加，例如卤化类似物。图7a和图7b示出了来自该实施例的结果，所述结果评估了本文公开的化合物实施方案在增加cox活性方面的功效。每组中小鼠数量的样本量由数字示出。虚线示出未处理小鼠的cox活性水平。未治疗的sodxccs小鼠的cox活性在所有年龄段均一致为0.04单位/mg，并且两只小鼠存活至21天。参见图6a和图6b，cuphme＝铜苯基甲基tsm；cuno2phme＝铜4-硝基苯基甲基tsm；cucl-phme＝4-氯苯基甲基tsm；cu苯偶酰＝铜二苯基tsm；cu-meo苯偶酰＝铜二-4-甲氧基苯基tsm。

实施例4

在该实施例中，在4日龄时开始，用50mg/kg/天的cuphmetsm经皮治疗g93asodxccs小鼠。该化合物能够使六只g93asodxccs小鼠保持存活300天(n＝6)。结果在图10中示出。从治疗开始到迄今为止，尚无明显的毒性。

实施例5

在该实施例中，比较了从添加到本文所述的配体实施方案中的铜添加量获得的滴定曲线。图2示出了将铜添加到配体atsm中的滴定。然而，当铜添加量接近1:1时，等吸光点发生偏离，表明形成了不希望的非化学计量特性。phmetsm配体产生干净的等吸光点并形成1:1络合物，而no2phmetsm配体也表现出相似的反应性。例如，比较图2(其示出了atsm配体的铜滴定曲线)与图8和图9(其示出了phmetsm和no2phmetsm配体的铜滴定曲线)。如在图2中可以看出，随着铜的连续添加(每次添加为atsm配体浓度的25％)，吸光度增大，在354nm处具有明显不同的等吸光点；然而，当铜的浓度接近1:1时，由于形成了涉及若干铜原子和至少两个atsm配体的第三类型络合物，因此失去了等吸光特性。相比之下，随着铜的连续添加(每次添加为配体浓度的25％)，对于phmeatsm，吸光度在311nm和362nm处以不同的等吸光点增大，而对于no2-phmeatsm，吸光度在302nm和363nm下以不同的等吸光点增大(图8和图9)。在phmeatsm和no2-phmeatsm两者的铜浓度为1:1的情况下，与atsm不同，等吸光特性得以保留。这些数据证实，本文所述的cuphmetsm和其他类似物表现出适于大规模合成的化学稳定性，因此有助于其在工业和制药领域的实用性和适用性。

如图3所示，本文描述的cuphmetsm和其他化合物实施方案具有还原电位中间体，所述还原电位中间体经由用生理上合理的还原剂更容易实现的还原实现了铜释放。由本文所述的特定化合物实施方案的苯基产生的空间应变(参见图11)可稳定化cu¹⁺以使还原电位更正。cuatsm的氧化波显示比cuphmetsm更容易被氧化约40mv。

实施例6

合成cuphmetsm—在50ml圆底烧瓶中，将20ml无水乙醇用油浴在持续搅拌下加热至75℃。完全溶解15mmol的固体4-甲基半硫代卡巴脲，然后溶解7.5mmol的1,2-苯丙烷二酮(1ml)。加入五滴浓硫酸以引发反应，并将所述反应再搅拌30分钟。将反应冷却至室温，然后冷藏过夜。将滤液冷却并用冷水洗涤，并在高真空下干燥。将phmetsm配体以>70％的产率分离。

将配体重新溶解在热甲醇中，并用1:1摩尔比的溶解在甲醇中的氯化铜处理。cuphmetsm形成红色固体沉淀，将所述红色固体沉淀用冷水洗涤以去除多余的铜，然后在真空下干燥。

实施例7

6-溴己基溴化铵

在0℃下向48％hbr(5.10ml)的溶液中缓慢地分批加入6-氨基己醇(0.5090g，4.27mmol)。一旦6-氨基己醇溶解，将反应加温至室温，安装回流冷凝器，并加热至80℃。使用茚三酮染色剂通过tlc(1:1etoac:meoh)监测起始醇的消耗。20小时后反应完成，将溶液真空浓缩，得到棕褐色固体。将该棕褐色固体用甲苯/乙醇(50:1)重结晶，得到白色固体。

数据：rf0.33(1:1etoac:meoh)¹hnmr(400mhz,d2o)δ3.46-3.41(2h,t,j＝7),2.96-2.89(2h,t,j＝8),1.84-1.75(2h,m),1.64-1.55(2h,m),1.43-1.30(4h,m)。

6-(boc-氨基)己基溴化物

将6-溴己基溴化铵(0.100g，0.383mmol)溶于5.00ml无水dcm中。将三乙胺(0.11ml，0.804mmol)滴加到搅拌中的溶液中，然后滴加boc酸酐(0.092g，1.10mmol)。在室温下搅拌反应，并使用茚三酮染色剂通过tlc进行监测。20小时后，确定所有起始胺均被消耗。将反应真空浓缩，得到白色固体。将该白色固体溶于h2o，并用10.00mletoac萃取3次。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩，得到褐色油状物作为所需产物。

数据：rf＝0.57(1:1etoac:meoh)茚三酮染色。¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.94-7.86(3h,m)7.86-7.65(12h,m),6.80-6.70(1h,t),3.64-3.50(2h,m),2.91-2.80(2h,q),1.59-1.40(4h,m),1.38-1.30(9h,s),1.30-1.19(4h,m)。

6-(boc-氨基)己基三苯基溴化鏻

将6-溴-boc-己胺(1.240g，4.42mmol)溶于3.00mlch3cn中。将三苯膦(1.43g，5.45mmol)加入到搅拌中的溶液中。连接冷凝器，并使搅拌中的反应温和回流。使用茚三酮染色剂通过tlc监测反应，并且在16小时后确定所有起始胺均被消耗。将该溶液真空浓缩，得到粗制油状物。柱色谱梯度etoac至etoac/meoh(4:1)，在洗脱未反应的三苯基膦后在第二级分中提供了所需产物。

数据：rf＝0.10(1:1etoac:hex)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.90-7.75(m,15h),6.74(t,1h,j＝5.3),3.35(m,2h),2.85(m,2h),1.57-1.42(m,4h),1.39-1.33(s,9h),1.33-1.20(m,4h)。

二-三氟乙酸6-(三苯基鏻)-己基铵

hartwig,s.等人；polym.chem.,2010,1,69-71

在25ml圆底烧瓶中将boc-胺溶解在5.00ml无水二氯甲烷中，并冷却至0℃。加入等体积的三氟乙酸(5.00ml)。将反应温热至室温，并通过tlc监测直至反应完全。将反应浓缩，得到三氟乙酸铵盐。

数据：rf＝0.42(2:1etoac:meoh1％acoh)¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.132(brs,3h),8.062-7.691(m,15h),3.578(m,2h),2.749(m,2h),1.598-1.437(m,6h),1.332(m,2h)。

6-(三苯基鏻)-异硫氰酸氢氧化物

将三氟乙酸铵盐溶解在5.00ml的dih2o中，然后溶解k2co3以实现ph＝11。滴加二硫化碳，并将反应在室温下搅拌并通过tlc监测。3小时后，观察到没有起始材料，并将反应冷却至0℃。滴加在3.00mldcm中的三氯三嗪，并将溶液剧烈搅拌30min，直到通过tlc观察到转化。然后将该溶液用6mnaoh处理至ph＝12。将反应转移至分液漏斗，并用dcm萃取3次。将有机层经na2so4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粘稠的黄色油状物。

数据：rf＝0.75(2:1etoac:meoh)¹hnmr(400mhz,dmso)7.85-7.69(3h,m),7.85-7.69(12h,m),3.66-3.49(4h,m),δ1.70-1.30(8h,m)。

6-[(肼基硫代甲基)氨基]-己基三苯基鏻氢氧化物

在100ml圆底烧瓶中，将水合肼(1.0当量)添加到10.00ml的meoh中，并加热至75℃。将异硫氰酸酯(0.265g，0.628mmol，1.0当量)溶于10.00mlmeoh中，并在1小时内进行滴加。将反应搅拌另外30min，然后真空浓缩。将该反应通过柱色谱法(100％乙酸乙酯->20％meoh/etoac)进一步纯化，得到白色固体(0.251g，97％产率)。

数据：rf＝0.30(1:1etoac:meoh)¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.59(1h,s),7.99-7.65(15h,m),4.49(2h,brs),3.66-3.55(2h,m),3.44-3.45(2h,m),3.16(1h,s),1.60-1.36(6h,m),1.32-1.26(2h,m)。

单取代的atsm-二乙酰基

将二乙酰基(1.00ml，11.38mmol)添加到20.00mldih2o中，并用五滴浓hcl酸化。将溶液冷却至0℃，然后在1.5小时内分批加入4-甲基硫代氨基脲(1.08g，10.27mmol)。然后将混合物搅拌另外30分钟。将形成的白色沉淀物过滤并用冷dih2o洗涤，并进一步真空干燥，得到白色固体(1.22g，68％产率)。

数据：¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.59(1h,s),8.65(1h,m),3.06(3h,d,j＝4.6),2.42(3h,s),1.97(3h,s)。

不对称的tpp-二乙酰基

将二乙酰基(0.32ml，3.60mmol)添加到20.00mldih2o中，并用五滴浓hcl酸化。将溶液冷却至0℃，然后在1.5小时内分批加入tpp-己基硫代氨基脲(1.49g，3.27mmol)。然后将混合物搅拌另外30分钟。将形成的白色沉淀物过滤并用冷dih2o洗涤，并进一步真空干燥。

数据：¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.58(1h,s),8.63–8.59(1h,t,j＝6.0),7.95–7.68(15h,m),3.68–3.51(4h,m),2.39(3h,s),1.96(3h,s),1.57–1.47(6h,m),1.38–1.31(2h,m)。

不对称tpp/atsm

将单取代的二乙酰基化合物(0.7225g，4.17mmol)加入到50.00ml无水dcm中，然后加入tpp-己基硫代氨基脲(0.172g，3.79mmol)。向混合物中加入五滴冰醋酸，并将反应在室温下搅拌4小时，直到形成黄色沉淀。将黄色沉淀过滤，并通过快速柱色谱法纯化。从100％etoac至30％meoh/etoac的梯度在30％meoh洗脱液中提供了所需产物。在10％meoh中获得了未反应的起始材料。将所述级分真空浓缩，得到黄色固体(2.13g，85％产率)。

数据：¹hnmr(400mhz,dmso)δ10.17(1h,s),10.13(1h,s),8.43–8.35(2h,m),7.94–7.24(15h,m),3.63–3.49(4h,m),3.04(3h,d,j＝4.6),2.21(3h,s),2.18(3h,s),1.60–1.47(6h,m),1.37–1.27(2h,m)。

含tpp的铜配体络合物

不对称tpp-atsm

向烘干的250ml圆底烧瓶中加入4-甲基-3-硫代氨基脲(1.0当量)。加入50.00ml无水etoh，并将混合物加热至65℃，同时进行搅拌直至完全溶解。将适当的tpp-化合物(1.0当量)滴加到搅拌中的溶液中，然后加入5滴浓h2so4。5分钟内，形成沉淀。将所述沉淀搅拌过夜。然后将混合物过滤并用去离子水、meoh和etoh洗涤。

vii.对几个实施方案的概述

本文公开了这样的化合物实施方案，所述化合物实施方案具有满足如本文所述的式i的结构，并且其中以下变量叙述适用：

m是二价金属或其放射性同位素；

r¹是直接或经由连接基基团间接地附接到c^a的脂肪族基团或芳香族基团，其中所述连接基基团选自脂肪族连接基、杂脂肪族连接基、杂原子、芳香族基团，或它们的任意组合；

r²选自直接或经由连接基基团间接地附接到c^b的氢、脂肪族基、杂脂肪族基或芳香族基，其中所述连接基基团选自脂肪族连接基、杂脂肪族连接基、杂原子、芳香族基团，或它们的任意组合；或者

r¹和r²结合在一起形成包括两个至七个稠环的稠环系；

r³和r⁴中的每一者独立地选自-nh2、-nhr、-nrr'、-or、-sr或-c(r)1-2r'，其中r和r'独立地选自脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基，或者其中r和r'分别与它们所键合的氮或碳原子一起形成杂环基或杂芳基、或环状脂肪族基；或者其中，当r³和/或r⁴是-c(r)1r'时，则r或r'中的一者与碳原子形成双键，并进一步与剩余的r或r'基团连接形成芳基；并且

前提条件是

(i)如果r¹是甲基且r²是甲基或氢，则r²、r³或r⁴中的至少一者包含连接基-x基团，其中该连接基选自含羰基的基团、烯化氧、脂肪族基、亚氨酸酯；或者所述连接基是由马来酰亚胺、卤代乙酰基或吡啶基二硫化物生成的；并且其中x是包含适合于促进化合物至靶标的递送的官能团的部分，并且其中所述连接基-x基团不是或不同于(ch2)2n(ch3)3；并且

(ii)该化合物不是或不同于以下化合物：

在一些实施方案中，化合物具有满足本文所述的式iia-iir中的一个或多个的结构，并且其中关于合适的化学式，每个r⁵和r⁶独立地选自脂肪族基；芳基；杂脂肪族基；脂肪族基-芳基；杂芳基；脂肪族基-杂芳基；杂脂肪族基-芳基；杂脂肪族基-杂芳基；羟基；-nh2；硝基；硫醇根；卤素；磷酸酯；磷酰基；亚磺基；磺基；叠氮化物；或-c(o)r^cx、-c[(r^c)2]mx,-[(ch2)2o]mx、-o(ch2)mx、-[o(ch2)2]mx、-nr^c(ch2)mx、-sr^cx、-ch2c(o)nhr^cx、-[(ch2)2nr^c]mx、-nr^c(ch2)2]mx、-c(＝nh2⁺)nr^cx，或者

其中每个r^c独立地选自脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-

芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基；每个x独立地选自-p⁺(r^d)3或-n⁺(r^d)3，其中每个r^d独立地选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基，并且每个m独立地为选自1至30的整数；并且n是选自1至5的整数。

在以上实施方案的任何一个或全部中，该化合物具有满足式iiia-iiiy'中的一个或多个的结构，并且其中关于适当的化学式，每个y独立地选自o、s或nr，其中r选自选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基、杂脂肪族基-杂芳基，或它们的任意组合；每个x独立地是靶向部分；每个m是选自1至30的整数；每个q是选自0至30的整数；并且n是选自1至5的整数。

在以上实施方案的任何一个或全部中，m是cu、co、ni或其放射性同位素，例如cu²⁺、⁶⁰cu²⁺、⁶¹cu²⁺、⁶²cu²⁺、⁶³cu²⁺、⁶⁴cu²⁺、或⁶⁵cu²⁺。

在以上实施方案的任何一个或全部中，m是cu²⁺、⁶⁰cu²⁺、⁶¹cu²⁺、⁶²cu²⁺、⁶³cu²⁺、⁶⁴cu²⁺、或⁶⁵cu²⁺。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r¹选自苯基、吡啶基、萘基、蒽基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并喹啉基、苯并喹喔啉基、苯并喹唑啉基、苯基-(r⁵)n、吡啶基-(r⁵)n、萘基-(r⁵)n、蒽基-(r⁵)n、喹啉基-(r⁵)n、喹唑啉基-(r⁵)n、喹喔啉基-(r⁵)n、苯并喹啉基-(r⁵)n、苯并喹喔啉基-(r⁵)n、或苯并喹唑啉基-(r⁵)n，其中每个r⁵独立地选自脂肪族基；芳基；卤代脂肪族基；杂脂肪族基；脂肪族基-芳基；杂芳基；脂肪族基-杂芳基；杂脂肪族基-芳基；杂脂肪族基-杂芳基；羟基；-nh2；-p⁺(r^d)3或-n⁺(r^d)3(其中每个r^d可独立地选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基)；硝基；硫醇基；卤素；磷酸酯；磷酰基；亚磺基；磺基；叠氮化物；连接基-x基团；或此类基团的任意组合；并且n是选自1至10的整数。

在以上实施方案的任何一个或全部中，n是1并且r⁵选自-c(o)r^cx、-c[(r^c)2]mx、-[(ch2)2o]mx、-o(ch2)mx、-[o(ch2)2]mx、-nr^c(ch2)mx、-[(ch2)2nr^c]mx、-[nr^c(ch2)2]mx、-c(＝nh2⁺)nr^cx、-ch2c(o)nhr^cx、-sr^cx，或者

其中每个r^c独立地选自脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基；每个x独立地选自-p⁺(r^d)3或-n⁺(r^d)3，其中每个r^d独立地选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基，并且每个m独立地为选自1至30的整数。

在以上实施方案的任何一个或全部中，每个r⁵独立地选自烷基、烯基、炔基、胺、羧酸、酯、烷氧基、酰胺、氰基、醚、甲硅烷基醚、膦、硫醚、二硫化物、异硫氰酸酯、异氰酸酯、碳酸酯、酮基、亚磺酰基、磺酰基、硫代碳酰基、异腈，或这些基团的任意组合；并且n是1。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r¹选自苯基；-phc[(r^c)2]mpph3；-ph[(ch2)2o]mpph3；-ph[o(ch2)2]mpph3；-phoh；-phopph3；-phnrpph3；-ph[(ch2)2nr]mpph3，或-ph[nr(ch2)2]mpph3，其中r是氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基；-pho脂肪族基；-phn(r)脂肪族基，其中r是氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基)；或-ph(z)1-5，其中z是cl、f、br或i、no2、cf3、c(cf3)3；并且m是选自1至30的整数。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r¹选自苯基、-phoh、-phome、-phcl、-phno2、-phcf3、-phc(cf3)3、-phf5、或-phnme2，任选地其中r²选自烷基或苯基。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r²选自烷基或苯基。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r²、r³和r⁴中的每一个独立地包含连接基-x基团，其中该连接基选自含羰基的基团、烯化氧、脂肪族基、亚氨酸酯；或者所述连接基是由马来酰亚胺、卤代乙酰基或吡啶基二硫化物生成的；并且其中x是包含适合于促进化合物至靶标的递送的官能团的部分。

在以上实施方案的任何一个或全部中，连接基-x基团选自-c(o)r^cx、-c[(r^c)2]mx、-[(ch2)2o]mx、-o(ch2)mx、-[o(ch2)2]mx、-nr^c(ch2)mx、-[(ch2)2nr^c]mx、-[nr^c(ch2)2]mx、-c(＝nh2⁺)nr^cx、-ch2c(o)nhr^cx、-sr^cx，或者

其中每个r^c独立地选自脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基；每个x独立地选自-p⁺(r^d)3或-n⁺(r^d)3，其中每个r^d独立地选自氢、脂肪族基、芳基、杂脂肪族基、脂肪族基-芳基、杂芳基、脂肪族基-杂芳基、杂脂肪族基-芳基或杂脂肪族基-杂芳基，并且每个m独立地为选自1至30的整数。

在以上实施方案的任何一个或全部中，连接基-x基团选自-c(o)(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-c(＝nh2⁺)n(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-ch2c(o)nh(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-s(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-o(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-nh(ch2)1-30p⁺ph3·br^-、-c(o)[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-c(＝nh2⁺)nch2[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-ch2c(o)nh[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-[o(ch2)2]1-30p⁺ph3·br^-、-c(o)(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-c(＝nh2⁺)n(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-ch2c(o)nh(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-s(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-o(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-nh(ch2)1-30n⁺me3·br^-、-c(o)[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、-c(＝nh2⁺)nch2[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、-ch2c(o)nh[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、-s[o(ch2)2]1-30n⁺me3·br^-、

或者

在以上实施方案的任何一个或全部中，r³和r⁴中的每一者独立地选自-n(h)连接基-x、-n[(ch2)nch3]连接基-x、或-n[(ch2)ncf3]连接基-x，其中该连接基选自含羰基的基团、烯化氧、脂肪族基、酰亚胺酯；或者所述连接基是由马来酰亚胺、卤代乙酰基或吡啶基二硫化物生成的；并且其中x是靶向部分。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r³和r⁴中的每一者独立地选自-nh2、-n(h)(ch2)nch3、-n(h)(ch2)ncf3、-n[(ch2)nch3]2、或-n[(ch2)ncf3]2，其中每个n独立地是选自0至10的整数。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r³和r⁴中的每一者是-n(h)(ch2)2cf3，任选地其中r³和r⁴是-n[(ch2)2ch3]2，和/或r¹和r²中的每一者是苯基。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r³和r⁴中的每一者是-n[(ch2)2ch3]2。

在以上实施方案的任何一个或全部中，r¹和r²中的每一者是苯基。

在以上实施方案的任何一个或全部中，化合物选自本文公开的任何物质，例如表3和/或表4的化合物中的任一种。

本文还公开了药物制剂或剂型的实施方案，所述药物制剂或剂型的实施方案包含如本文所公开的化合物；以及递送组分，所述递送组分任选地选自透皮贴剂、片剂、胶囊剂、洗剂或可注射溶液，其中当结合所述递送组分时，所述化合物总量的少于15％结晶。

在一些实施方案中，递送组分是透皮贴剂、片剂、胶囊剂、洗剂、或可注射溶液。

在以上实施方案的任何一个或全部中，药物制剂或剂型还包含佐剂、治疗剂、药学上可接受的辅料，或它们的任意组合。

本文还公开了方法实施方案，所述方法实施方案包括向受试者或样本施用治疗量的本文所公开的化合物和/或用于治疗受试者的方法中的化合物，其中所述化合物是根据以上实施方案的任何一个或全部的化合物、或其药物组合物。

在一些实施方案中，至少一种附加治疗剂与所述化合物顺序或同时地施用。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述至少一种附加治疗剂是依达拉奉或利鲁唑。

在以上实施方案的任何一个或全部中，受试者是人或犬。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述化合物是预防性施用的。

在以上实施方案的任何一个或全部中，治疗量在大于0mg/天至100mg/天的范围内。

在以上实施方案的任何一个或全部中，受试者携带超氧化物歧化酶基因的一个或多个突变。在一些实施方案中，所述突变不是或不同于超氧化物歧化酶基因的g85、h46或h48残基处的突变。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述受试者是犬，并且所述犬属于易患犬类退行性脊髓病的品种。

在以上实施方案的任何一个或全部中，受试者患有或有发展出神经系统疾病的风险，所述神经系统疾病选自als、帕金森氏病、门克斯病、葛雷克氏症、原发性侧索硬化症、肯尼迪综合征、与als相关的额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩症和犬类退行性脊髓病；基于铜缺乏的疾病；或线粒体缺乏。

本文还公开了一种用于治疗运动神经元疾病的方法的实施方案，所述方法的实施方案包括香受试者施用治疗量的选自以下化合物中的一种或多种的化合物；或用于治疗运动神经元疾病的方法中的化合物，其中所述化合物选自以下化合物中的一种或多种：

在一些实施方案中，治疗量在大于0mg/天至100mg/天的范围内，或所述化合物以在大于0mg/天至100mg/天的范围内的量施用。

在以上实施方案的任何一个或全部中，治疗量是在10mg/天至100mg/天的范围内的负载剂量，或所述化合物以在10mg/天至100mg/天的范围内的量施用。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述方法还包括施用维持剂量的所述化合物，所述维持剂量在1mg/天至50mg/天的范围内，或者所述化合物以在1mg/天至50mg/天的范围内的量施用。

在以上实施方案的任何一个或全部中，运动神经元疾病选自als、葛雷克氏症(lougehrig’sdisease)、原发性侧索硬化症、肯尼迪综合征、与als相关的额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩，或它们的任何组合。

本文还公开了用于治疗神经系统疾病、基于铜缺乏的疾病或线粒体缺乏的方法中的化合物的实施方案，其中所述化合物具有满足式i的结构并且其中式i的变量如本文所述。

在一些实施方案中，神经系统疾病是运动神经元疾病。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述神经系统疾病选自als、帕金森氏病、门克斯病、葛雷克氏症、原发性侧索硬化症、肯尼迪综合征、与als相关的额颞叶痴呆、脊髓性肌萎缩症、以及犬类退行性脊髓病。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述方法包括向患有或易患神经系统疾病的受试者施用治疗量的所述化合物。在一些实施方案中，所述受试者携带超氧化物歧化酶基因的一个或多个突变。

在以上实施方案的任何一个或全部中，治疗量是在0.1mg/天至30mg/天的范围内预防剂量。

在以上实施方案的任何一个或全部中，向携带超氧化物歧化酶基因的一个或多个突变的受试者施用所述预防剂量。在一些实施方案中，所述突变不是或不同于超氧化物歧化酶基因的g85、h46或h48残基处的突变。

在以上实施方案的任何一个或全部中，向属于易患犬类退行性脊髓病的品种的犬施用所述预防剂量。

本文还公开了一种方法的实施方案，所述方法的实施方案包括向受试者或样本施用本文公开的化合物，其中m是⁶⁰cu²⁺、⁶¹cu²⁺、⁶²cu²⁺、⁶³cu²⁺、⁶⁴cu²⁺、或⁶⁵cu²⁺，和/或包含用于诊断患有或有发展出运动神经元疾病的风险的受试者的方法中的上述化合物实施方案中的任何一个或全部的组合物，其中m是⁶⁰cu²⁺、⁶¹cu²⁺、⁶²cu²⁺、⁶³cu²⁺、⁶⁴cu²⁺、或⁶⁵cu²⁺。

在一些实施方案中，所述方法还包括使用正电子放射断层造影术对受试者或样本进行成像，以确定运动神经元疾病的存在。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述方法包括使用正电子放射断层造影术对受试者或样本进行成像以确定帕金森氏病、多发性硬化症和阿尔茨海默氏病的存在。

在以上实施方案的任何一个或全部中，所述方法包括使用正电子放射断层造影术对受试者或从受试者获得的样本进行成像，以确定受试者是否患有或有发展出运动神经元疾病的风险。

鉴于可以应用本公开的原理的许多可能的实施方案，应当认识到，示出的实施例方案仅是优选示例，并且不应被视为限制本公开的范围。相反，范围由以下权利要求书限定。因此，我们声称我们的发明均在这些权利要求的范围和精神内。