本公开涉及抗多瘤病毒抗体、抗体片段以及其用于降低多瘤病毒感染的可能性或治疗所述多瘤病毒感染的用途。
背景技术：
：：在人多瘤病毒中，bk病毒(bkv)和jc病毒(jcv)是最先鉴定出的两种病毒。这两种多瘤病毒从免疫抑制患者中分离出来并且于1971年在同一期号的《柳叶刀(lancet)》(gardner等人,《柳叶刀》19711:1253-1527和padgett等人,《柳叶刀》19711:1257-1260)中公开。多瘤病毒是二十面体非包膜双链dna病毒。它们的测量直径为40-45nm并且包含88％蛋白和12％dna。bkv基因组是长度为大约5000个碱基对的环状双链dna并且含有三个主要分区：早期编码区、晚期编码区和非编码控制区。早期编码区对三种调节蛋白(大肿瘤抗原[tag]、小肿瘤抗原[tag]和截短肿瘤抗原[trunctag])进行编码，所述三种调节蛋白是在新感染的细胞中最先表达的病毒蛋白并且负责促进病毒dna复制并建立有利的细胞环境。后期编码区对构成病毒衣壳的三种结构蛋白(vp1、vp2和vp3)以及未知蛋白(agnoprotein)进行编码，所述未知蛋白在病毒复制期间的作用不够明确。非编码区含有基因组复制起点以及驱动病毒基因产物的表达的早期启动子和晚期启动子。已经在许多不同的细胞类型中检测到bkv，所述细胞类型包含肾脏、膀胱和输尿管的上皮细胞(典型的持续性位点)、扁桃体组织和淋巴细胞(所提出的原发感染和播散位点)(chatterjee等人,《医学病毒学杂志(j.med.virol.)》2000；60:353-362，goudsmit等人,《医学病毒学杂志》1982；10:91-99，heritage等人,《医学病毒学杂志》1981；8:143-150，shinohara等人,《医学病毒学杂志》1993；41(4):301-305)。用于bkv的原代细胞表面受体是神经节苷脂gt1b、gd1b和gd3，所述神经节苷脂具有末端α2,8-连接的唾液酸并且相当普遍，从而允许各种细胞类型感染(neu等人,《公共科学图书馆：病理学(plospatholog.)》2013；9(10):e1003714和e1003688，还参见o'hara等人,《病毒研究(virusres.)》2014；189:208-285)。bkv的非包膜二十面体病毒粒子由三种不同的病毒蛋白构成：布置在72个五聚体中的主要病毒衣壳蛋白vp1的360个拷贝和由次要病毒衣壳蛋白vp2和vp3组成的72个拷贝，其中一个vp2分子或vp3分子与每个vp1五聚体相关。只有vp1在进入时暴露在病毒粒子表面上，并且每个五聚体具有神经节苷脂受体的五个低亲和力结合位点。将vp1五聚体与细胞表面上的神经节苷脂受体结合发起通过胞膜窖(caveolae)介导的内吞途径进行的内化，然后将病毒运输到内质网并且最终到达细胞核(tsai和qian,《病毒学杂志(j.virol)》2010；84(19):9840-9852)。感染bkv基本上是普遍的，其中全球感染人群的估计范围在80％与90％之间(knowlesw.a.,《实验医学与生物学进展(advexpmedbiol.)》2006；577:19-45)。原发感染最经常在儿童期(即，在10岁之前)发生并且引起轻度非特异性自限性疾病或完全没有症状。持续性感染建立在肾小管、输尿管和膀胱的上皮细胞中并且通过免疫系统得到有效控制。免疫活性成年人的尿液中的短暂性无症状病毒脱落偶尔发生，但是不会引起疾病或后遗症。然而，受损的免疫功能(尤其是在肾移植或造血干细胞移植之后的免疫抑制时)可能导致不受控的bkv复制并且最终导致bkv相关的肾病(bkvan)或出血性膀胱炎(hc)(即膀胱的疼痛性疾病)。没有针对bkv的有效的抗病毒疗法，并且当前护理标准是降低免疫抑制，这会增加急性排斥的风险。即使用当前更加积极的方法来进行监测和预防，但是高达10％的肾移植接受者将患上bkvan并且那些患者中的15-30％将因bkvan而遭受移植物丢失。在检测到bk病毒血症时经历免疫抑制方案减少的那些患者中，高达30％将因此经历急性排斥反应。虽然最初在1971年(同上)对bkv进行了描述，但是直到20世纪90年代才在文献中将bkvan报道为肾脏移植损伤的原因(purighalla等人,《美国肾脏病杂志(am.j.kidneydis.)》1995；26:671-673和randhawa等人,《移植(transplantation)》1999；67:103-109)。在bkvan的早期管理中，bk测试为阳性具有严重的后果，其中超过50％的患者患有移植物功能障碍和移植物丢失(hirsch等人,《新英格兰医学杂志(newengl.j.med.)》2002；347:488-496)。在肾脏移植患者中，bkv再活化和复制在良好确立的临床病程之后发生，其首先通过检测到尿液中的病毒和病毒dan(病毒尿症)所证实，然后通过检测到血流中的病毒(病毒血症)所证实，并且最后通过由于病毒复制而引起的肾病和降低的肾脏功能的迹象所证实。通常在移植后的前3个月内，所有肾脏移植接受者中的大约30-40％将患有病毒尿症，并且接受者中的10-20％将患有bk病毒血症(sawinski和goral,《肾脏病透析移植(nephroldialtransplant.)》2015；30:209-217；hirsch等人,《美国移植杂志(amjtransplant.)》2013；13:136-145；dharnidharka等人,《儿科肾病学(pediatrnephrol.)》2011；26:1763-1774；babel等人,《移植》2009；88:89-95)。通常在移植后第一年内，所有肾脏移植接受者中的大约1-10％将进展为bkvan(bohl和brennan,《美国肾脏病学会临床杂志(clinjamsocnephrol.)》2007；2(增刊1):s36-46；sawinski和goral,《肾脏病透析移植》2015；30:209-217)。肾小管上皮细胞中的bkv复制引起坏死和裂解破坏，从而导致基底膜剥脱、小管液在间质中积聚，并且最终导致间质纤维化和小管萎缩(nickeleit等人,《美国肾脏病学会杂志(j.am.soc.neprol.)》1999；10(5):1080-1089)。患者可能呈现出肾功能恶化、肾小管间质性肾炎和输尿管狭窄(garner等人,《柳叶刀》1971；1(7712):1253-1257和hirsch《美国移植杂志》2002；2(1)25-30)。bkv还可能引起免疫受损宿主的肺炎、视网膜炎和脑膜脑炎(reploeg等人,《临床传染病杂志(clin.infect.dis.)》2001；33(2):191-202)。造血干细胞移植(hsct)接受者的bkv疾病通常表现为出血性膀胱炎(hc)，其严重程度可能不同。病毒尿症(但并不总是病毒血症)和疼痛性血尿与hc的临床表现相关。当前护理标准本质上是支持性的，主要涉及强制水合/利尿和疼痛管理措施。最严重的病例需要输血、凝块清除，并且在一些情况下可能导致死亡。任何原因(例如，药物、辐射、病毒)的hc在hsct接受者中相对常见，但是bkv相关的hc通常在移植后6个月内发生在大约10-12％的患者中。存在hc的其它病毒病因，其中与成人hsct接受者相比，在儿童hsct受试者中，腺病毒是hc的更常见的原因。也已经在其它免疫受损病状(如实体器官移植和hiv/aids患者中)中观察到bk病毒(jiang等人,《病毒学(virol.)》2009；384:266-273)。此时，bkvan的护理治疗标准是降低免疫抑制以试图预防移植物功能障碍和移植物丢失(wiseman等人,《美国肾脏病杂志》2009；54(1):131-142和hirsch等人,《移植》2005；79(1):1277-1286)。不存在用于降低的固定临床方案，因为免疫抑制的降低可能有助于预防病毒血症进展为与临床肾病相关的广泛损伤，但是这也会增加急性器官排斥的风险(brennan等人,《美国移植杂志》2005；5(3):582-594)。临床医生已经报道了与免疫抑制剂减少组合的如西多福韦(cidofovir)、来氟米特(leflunomide)或喹诺酮(quinolones)等治疗剂的使用；然而，报道发现这种方法是无效的，其中增加了管理另外的副作用的负担(randhawa和brennan《美国移植杂志》2006；6(9):2000-2005)。如此，本领域中存在对中和如bkv等多瘤病毒并且可以在免疫受损宿主中使用的疗法的未满足且有用的需求。jc病毒(jcv)是在群体(80％)中非常普遍的另一种人多瘤病毒，尽管jcv通常晚于bkv被获取(padgett等人,《传染病杂志(j.infect..dis.)》1973；127(4):467-470和sabath等人,《传染病杂志》2002；186增刊2:5180-5186)。在初始感染之后，jcv在淋巴器官和肾脏中建立潜伏期，并且在被再活化时通过感染的b淋巴细胞侵入中枢神经系统(cns)。一旦在cns中，jcv就会引起进行性多灶性白质脑病(pml)，所述pml是进行性脱髓鞘cns病症。pml的大多数病例与用于治疗多发性硬化症(例如，那他珠单抗(natalizumab)、芬戈莫德(fingolimod))或类风湿性关节炎(例如，利妥昔单抗(rituximab))的免疫调节疗法相关，并且疾病进展通常通过中止治疗而停止。鉴于pml的进行性性质，可以根据临床标准或根据已经常规用于监测在若干个月内接受jcv中和抗体的患者中的多发性硬化症的mri来记录在若干个月内接受jcv中和抗体的患者的显著改善。pml也可以在hiv/aids患者中显现并且也已经在免疫抑制患者中有所报道(angstrom等人,《大脑(brain)》1958；81(1):93-111和garcia-suarez等人,《美国血液学杂志(am.j.hematol.)》2005；80(4):271-281)。pml患者呈现出混乱、精神状态改变、步态共济失调、局灶性神经功能缺损(如偏身轻瘫、肢体轻瘫和视觉变化)(richardsone.p.,《新英格兰医学杂志》1961；265:815-823)。患有pml的患者的预后较差并且在患有hiv/aids的患者中特别差(antinori等人,《神经病毒学杂志(j.neurovirol.)》2003；9增刊1:47-53)。这进一步突出本领域中对中和如jcv等多瘤病毒的疗法的未满足且有用的需求。技术实现要素：本公开涉及针对人多瘤病毒的中和抗体和/或其片段、识别bk病毒和/或jc病毒的抗体。一种抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段与bk病毒和/或jc病毒特异性结合。所述抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段与bk病毒和/或jc病毒特异性结合。在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bkv血清型i、bkv血清型ii、bkv血清型iii或bkv血清型iv或血清型i-iv的组合结合。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段进一步与jc病毒结合。所述抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段与bk和/或jc病毒特异性结合并且中和所述bk和/或jc病毒。在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型i结合并且中和所述bk血清型i。在一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型i和bkv血清型ii结合并且中和所述bk血清型i和所述bkv血清型ii。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型i和bkv血清型iii结合并且中和所述bk血清型i和所述bkv血清型iii。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型i和bkv血清型iv结合并且中和所述bk血清型i和所述bkv血清型iv。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型ii和bkv血清型iii结合并且中和所述bk血清型ii和所述bkv血清型iii。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型ii和bkv血清型iv结合并且中和所述bk血清型ii和所述bkv血清型iv。在另一个实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型i和jcv结合并且中和所述bk血清型i和jcv。在优选的实施例中，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型i、ii、iii和iv结合并且中和所述bk血清型i、ii、iii和iv。此外，所述抗体或其抗原结合片段与bk血清型i、ii、iii和iv和jcv结合并且中和所述bk血清型i、ii、iii和iv和jcv。一种分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：表2中所示的(i)重链区和(ii)轻链区。一种分离的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：(i)包括(a)seqidno:9的hcdr1(cdr-互补决定区)、(b)seqidno:10的hcdr2、(c)seqidno:11的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:25的lcdr1、(e)seqidno:26的lcdr2和(f)seqidno:27的lcdr3的轻链可变区；(ii)包括(a)seqidno:41的hcdr1、(b)seqidno:42的hcdr2、(c)seqidno:43的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:57的lcdr1、(e)seqidno:58的lcdr2和(f)seqidno:59的lcdr3的轻链可变区；(iii)包括(a)seqidno:73的hcdr1、(b)seqidno:74的hcdr2、(c)seqidno:75的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:89的lcdr1、(e)seqidno:90的lcdr2和(f)seqidno:91的lcdr3的轻链可变区；(iv)包括(a)seqidno:105的hcdr1、(b)seqidno:106的hcdr2、(c)seqidno:107的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:121的lcdr1、(e)seqidno:122的lcdr2和(f)seqidno:123的lcdr3的轻链可变区；(v)包括(a)seqidno:137的hcdr1、(b)seqidno:138的hcdr2、(c)seqidno:139的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:153的lcdr1、(e)seqidno:154的lcdr2和(f)seqidno:155的lcdr3的轻链可变区；(vi)包括(a)seqidno:169的hcdr1、(b)seqidno:170的hcdr2、(c)seqidno:171的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:185的lcdr1、(e)seqidno:186的lcdr2和(f)seqidno:187的lcdr3的轻链可变区；(vii)包括(a)seqidno:201的hcdr1、(b)seqidno:202的hcdr2、(c)seqidno:203的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:217的lcdr1、(e)seqidno:218的lcdr2和(f)seqidno:219的lcdr3的轻链可变区；(viii)包括(a)seqidno:233的hcdr1、(b)seqidno:234的hcdr2、(c)seqidno:235的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:249的lcdr1、(e)seqidno:250的lcdr2和(f)seqidno:251的lcdr3的轻链可变区；以及(ix)包括(a)seqidno:265的hcdr1、(b)seqidno:266的hcdr2、(c)seqidno:267的hcdr3的重链可变区以及包括(d)seqidno:281的lcdr1、(e)seqidno:282的lcdr2和(f)seqidno:283的lcdr3的轻链可变区。所述抗体，其中cdr内的一个或两个氨基酸已被修饰、缺失或取代。所述抗体，其在所述可变重链区或所述可变轻链区上保留至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。所述抗体，其中所述抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程化抗体、人抗体、单链抗体(scfv)或抗体片段。一种分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包括：(i)包括seqidno:18的重链可变区(vh)以及包括seqidno:34的轻链可变区(vl)；(ii)包括seqidno:50的重链可变区(vh)以及包括seqidno:66的轻链可变区(vl)；(iii)包括seqidno:82的重链可变区(vh)以及包括seqidno:98的轻链可变区(vl)；(iv)包括seqidno:114的重链可变区(vh)以及包括seqidno:130的轻链可变区(vl)；(v)包括seqidno:146的重链可变区(vh)以及包括seqidno:162的轻链可变区(vl)；(vi)包括seqidno:178的重链可变区(vh)以及包括seqidno:194的轻链可变区(vl)；(vii)包括seqidno:210的重链可变区(vh)以及包括seqidno:226的轻链可变区(vl)；(viii)包括seqidno:242的重链可变区(vh)以及包括seqidno:258的轻链可变区(vl)；以及(ix)包括seqidno:274的重链可变区(vh)以及包括seqidno:290的轻链可变区(vl)。所述抗体或其片段，其在所述可变轻区或可变重区上保留至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。所述抗体，其中所述可变轻区或可变重区内的一个、两个、三个、四个或五个但少于10个氨基酸已被修饰、缺失或取代。所述抗体，其中所述抗体是单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人工程化抗体、人抗体、单链抗体(scfv)或抗体片段。分离和产生所述抗体的方法，在所述方法中，使用与适当的vh基因区段和/或vl基因区段匹配的天然信号/前导肽序列。所述分离和产生所述抗体的方法，在所述方法中，使用合成和/或经过优化的信号/前导肽序列来改善表达和产率。所述抗体，其中所述抗体或其片段具有降低的糖基化或没有糖基化或是低岩藻糖基化的(hypofucosylated)。一种药物组合物，其包括所述抗体或其片段，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的载剂。所述药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂含有组氨酸或糖。所述药物组合物，其中所述糖是蔗糖。一种药物组合物，其包括多种抗体或抗原结合片段，其中所述组合物中的所述抗体的至少0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、5％或更多具有α2,3-连接的唾液酸残基。一种药物组合物，其包括多种抗体或抗原结合片段，其中所述抗体都不包括平分型glcnac。所述药物组合物，其包括所述抗体或其片段，其中所述组合物被制备成冻干物(lyophilisate)。一种中和bk病毒感染或jc病毒感染的方法，所述方法包括通过注射或输注向有需要的患者施用有效量的所述抗体。所述方法，其中所述有需要的患者被诊断患有bk病毒尿症或bk病毒血症。所述方法，其中所述有需要的患者被诊断患有jc病毒尿症或jc病毒血症。一种治疗bk病毒或jc病毒相关病症或降低所述bk病毒或jc病毒相关病症的可能性的方法，所述方法包括通过注射或输注向有需要的患者施用有效量的所述抗体，并且其中所述病症是：肾病、bkvan、出血性膀胱炎(hc)、进行性多灶性白质脑病(pml)、颗粒细胞神经元病(gcn)、间质性肾病、输尿管狭窄、血管炎、结肠炎、视网膜炎、脑膜炎和免疫重建炎性综合征(iris)。所述方法，其中所述抗体或组合物在注射或输注之前复原。所述方法，其中所述抗体或所述药物组合物与另一种治疗剂组合施用。所述方法，其中所述治疗剂是免疫抑制剂。所述方法，其中所述免疫抑制剂是：单磷酸脱氢酶抑制剂、嘌呤合成抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂或mtor抑制剂。所述方法，其中所述免疫抑制剂是吗替麦考酚酯(mmf)、麦考酚钠、硫唑嘌呤、他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)或环孢霉素(cyclosporine)。所述方法，其中所述治疗剂是另外的抗vp1抗体。所述方法，其中所述pml与多发性硬化症、类风湿性关节炎或牛皮癣的治疗相关。所述方法，其中多发性硬化症治疗是那他珠单抗、芬戈莫德、或富马酸二甲酯、富马酸酯或阿仑单抗(alemtuzumab)。所述方法，其中类风湿性关节炎治疗是利妥昔单抗。所述方法，其中牛皮癣治疗是依法珠单抗(efalizumab)。所述抗体或其片段，其用作药物。所述抗体或其片段，其用于中和bk病毒感染或jc病毒感染。所述抗体或其片段，其用于治疗以下或降低以下的可能性：肾病、bkvan、出血性膀胱炎(hc)、进行性多灶性白质脑病(pml)、颗粒细胞神经元病(gcn)、间质性肾病、输尿管狭窄、血管炎、结肠炎、视网膜炎、脑膜炎和免疫重建炎性综合征(iris)。所述抗体或其片段的用途，所述抗体或其片段与另一种治疗剂组合施用。所述抗体或其片段的用途，其中所述治疗剂是免疫抑制剂。所述抗体或其片段的用途，其中所述免疫抑制剂是单磷酸脱氢酶抑制剂、嘌呤合成抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂或mtor抑制剂。所述抗体或其片段的用途，其中所述免疫抑制剂是：吗替麦考酚酯(mmf)、麦考酚钠、硫唑嘌呤、他克莫司、西罗莫司或环孢霉素。所述抗体或其片段的用途，其中所述治疗剂是另外的抗bk抗体。所述抗体或其片段的用途，所述pml与多发性硬化症、类风湿性关节炎或牛皮癣的治疗相关。所述用途，其中多发性硬化症治疗是那他珠单抗、芬戈莫德、或富马酸二甲酯、富马酸酯或阿仑单抗。所述用途，其中类风湿性关节炎治疗是利妥昔单抗。所述用途，其中牛皮癣治疗是依法珠单抗。一种核酸，其对所述抗体或抗原结合片段进行编码。一种载体，其包括所述核酸。一种宿主细胞，其包括所述载体。一种诊断试剂，其包括标记的所述抗体或其抗原结合片段。所述诊断试剂，其中标记选自由放射性标记、荧光团、发色团、显像剂和金属离子组成的组。定义除非另有说明，否则如本文中所使用的以下术语和短语旨在具有以下含义：如本文中所使用的，术语“抗体”是指能够非共价地、可逆地并以特异性方式结合对应抗原的免疫球蛋白家族的多肽。例如，天然存在的igg抗体是一种包括通过二硫键互连的至少两个重(h)链和两个轻(l)链的四聚体。每个重链包含重链可变区(在此缩写为vh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域ch1、ch2和ch3。每个轻链包含轻链可变区(在此缩写为vl)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域cl。vh区和vl区可以进一步细分为被称作互补决定区(cdr)的超变区，所述超变区散布有更保守的被称作框架区(fr)的区。每个vh和vl由按照以下顺序从氨基末端到羧基末端布置的三个cdr和四个fr构成：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包含免疫系统的不同细胞(例如，效应细胞)以及经典补体系统的第一组分(clq)。术语“抗体”包含但不限于单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼科抗体、嵌合抗体和抗独特型(抗id)抗体(包含例如针对本公开的抗体的抗id抗体)。抗体可以属于任何同种型/种类(例如，igg、ige、igm、igd、iga和igy)或子类(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)。“互补决定结构域”或“互补决定区”(“cdr”)可互换地指vl和vh的超变区。cdr是携带此种靶蛋白的特异性的抗体链的靶蛋白结合位点。每个人vl或vh中存在三个cdr(cdr1-3，按顺序从n末端编号)，总计占可变结构域的约15-20％。crd可以由其区和顺序指代。例如，“vhcdr1”或“hcdr1”两者指代重链可变区的第一cdr。cdr与靶蛋白的表位在结构上互补并且因此直接负责结合特异性。vl或vh的其余延伸段(所谓的框架区)在氨基酸序列中展现出较少变化(kuby,《免疫学(immunology)》,第4版,第4章w.h.弗里曼公司(w.h.freeman&co.),纽约,2000)。crd和框架区的位置可以使用本领域中的各种众所周知的定义来确定，例如kabat、chothia、imgt和abm(参见例如，johnson等人,《核酸研究(nucleicacidsres.)》,29:205-206(2001)；chothia和lesk,《分子生物学杂志(j.mol.biol.)》,196:901-917(1987)；chothia等人,《自然(nature)》,342:877-883(1989)；chothia等人,《分子生物学杂志》,227:799-817(1992)；lefranc,m.p.,《核酸研究》,29:207-209(2001)；al-lazikani等人,《分子生物学杂志》,273:927-748(1997))。抗原组合位点的定义还在以下中进行了描述：ruiz等人,《核酸研究》,28:219-221(2000)；maccallum等人,《分子生物学杂志》,262:732-745(1996)；以及martin等人，《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》,86:9268-9272(1989)；martin等人,《酶学方法(methodsenzymol.)》,203:121-153(1991)；以及rees等人,在sternbergm.j.e.(编辑),《蛋白结构预测(proteinstructureprediction)》,牛津大学出版社,牛津，141-172(1996)。在组合的kabat和chothia编号方案中，在一些实施例中，cdr对应于氨基酸残基，所述氨基酸残基是kabatcdr、chothiacdr或两者的一部分。例如，在一些实施例中，cdr对应于vh(例如，哺乳动物vh，例如人vh)中的氨基酸残基26-35(hccdr1)、50-65(hccdr2)和95-102(hccdr3)；以及vl(例如，哺乳动物vl，例如人vl)中的氨基酸残基24-34(lccdr1)、50-56(lccdr2)和89-97(lccdr3)。在imgt下，vh中的cdr氨基酸残基被编号为大约26-35(cdr1)、51-57(cdr2)和93-102(cdr3)，并且vl中的cdr氨基酸残基被编号为大约27-32(cdr1)、50-52(cdr2)和89-97(cdr3)(根据“kabat”编号)。在imgt下，抗体的cdr区可以使用程序imgt/domaingapalign确定。轻链和重链两者分为结构同源性区和功能同源性区。术语“恒定”和“可变”在功能上使用。在这方面，应当了解，轻(vl)链部分和重(vh)链部分两者的可变结构域确定抗原识别和特异性。相反，轻链(cl)和重链(ch1、ch2或ch3)的恒定结构域赋予重要的生物学特性，如分泌、经胎盘移动性、fc受体结合、补体结合等。按照惯例，恒定区结构域的编号随着所述恒定区结构域变得更加远离抗体的抗原结合位点或氨基末端而增加。n末端是可变区，并且c末端是恒定区；ch3结构域和cl结构域实际上分别包括重链和轻链的羧基末端结构域。如本文所使用的，术语“抗原结合片段”是指保留与抗原的表位特异性地相互作用(例如，通过结合、位阻、稳定化/去稳定化、空间分布)的能力的抗体的一个或多个部分。结合片段的实例包含但不限于：单链fv(scfv)、二硫键连接的fv(sdfv)、fab片段、f(ab')片段(即由vl、vh、cl和ch1结构域组成的单价片段)；f(ab)2片段(即包括在铰链区处由二硫桥连接的两个fab片段的双价片段)；由vh和ch1结构域组成的fd片段；由抗体单臂的vl和vh结构域组成的fv片段；由vh结构域组成的dab片段(ward等人,《自然》341:544-546,1989)；以及分离的互补决定区(cdr)或抗体的其它表位结合片段。此外，虽然fv片段的两个结构域vl和vh由单独的基因编码，但是这两个结构域可以使用重组方法通过使这两个结构域能够成为单个蛋白链的合成连接子来连接，在所述单个蛋白链中，vl区和vh区对用于形成单价分子(被称为单链fv(“scfv”))；参见例如，bird等人,《科学(science)》242:423-426,1988；以及huston等人,《美国国家科学院院刊》85:5879-5883,1988)。此类单链抗体也旨在涵盖于术语“抗原结合片段”内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗原结合片段，并且以与完整抗体相同的方式筛选所述片段的实用性。抗原结合片段还可以并入到单结构域抗体、大抗体、微抗体、纳米抗体、胞内抗体、双抗体、三抗体、四抗体、v-nar和双-scfv中(参见例如，hollinger和hudson,《自然生物技术(naturebiotechnology)》23:1126-1136,2005)。抗原结合片段可以基于如纤连蛋白iii型(fn3)等多肽接枝到支架中(参见美国专利第6,703,199号，所述美国专利描述了纤连蛋白多肽单抗)。抗原结合片段可以并入到包括与互补轻链多肽一起形成一对抗原结合区的一对串联fv区段(vh-ch1-vh-ch1)的单链分子中(zapata等人,《蛋白质工程(proteineng.)》8:1057-1062,1995；以及美国专利第5,641,870号。如本文所使用的，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指多肽，包含具有基本上相同的氨基酸序列或衍生自相同遗传来源的抗体和抗原结合片段。这个术语还包含单一分子组合物的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物对特定表位显示出单一的结合特异性和亲和力。如本文所使用的，术语“人抗体”包含具有可变区的抗体，在所述可变区中，框架区和cdr区两者均衍生自人源序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区也衍生自此类人序列，例如人种系序列、或人种系序列的突变版本或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗体，例如如knappik等人,《分子生物学杂志》296:57-86,2000中所描述的。本公开的人抗体可以包含并非由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变，或促进稳定性或制造的保守取代)。如本文所使用的，术语“识别”是指发现其表位并与其表位相互作用(例如，结合)的抗体或其抗原结合片段，无论所述表位是线性的还是构象的。术语“表位”是指本公开的抗体或抗原结合片段特异性结合的抗原上的位点。表位可以由连续氨基酸或通过蛋白的三级折叠并置的非连续氨基酸两者形成。由连续氨基酸形成的表位通常在暴露于变性溶剂时保留，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。在独特的空间构象中，表位通常包含至少3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个或15个氨基酸。确定表位的空间构象的方法包含本领域中的技术，例如x射线结晶学和2维核磁共振(参见例如，《分子生物学方法中的表位作图指南(epitopemappingprotocolsinmethodsinmolecularbiology)》,第66卷,g.e.morris,编辑(1996))或电子显微镜。“互补位”是识别抗原的表位的抗体的一部分。当在描述抗原(例如，蛋白质)与抗体、抗体片段或抗体衍生的结合剂之间的相互作用的上下文中使用时，短语“特异性结合”或“选择性结合”是指确定抗原在蛋白质以及其它生物制剂的异质群体中(例如，在生物样品中，例如血液、血清、血浆或组织样品)的存在的结合反应。因此，在某些指定的免疫测定条件下，具有特定结合特异性的抗体或结合剂到特定抗原的结合是背景的至少两倍，并且不以显著的量实质上与样品中存在的其它抗原结合。一方面，在指定的免疫测定条件下，具有特定结合特异性的抗体或结合剂到特定抗原的结合是背景的至少十(10)倍，并且不以显著的量实质上与样品中存在的其它抗原结合。在这种条件下，到抗体或结合剂的特异性结合可能需要已经针对其对特定蛋白的特异性而被选择的抗体或药剂。如所期望的或适当的，这种选择可以通过减去与来自其它物种(例如，小鼠或大鼠)或其它亚型的分子交叉反应的抗体来实现。可替代地，在一些方面，选择与某些期望的分子交叉反应的抗体或抗体片段。如本文所使用的，术语“亲和力”是指抗体与抗原之间在单个抗原位点处的相互作用的强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力与抗原在许多位点处相互作用；相互作用越多，亲和力越强。术语“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体。然而，与一个抗原特异性结合的分离的抗体可以对其它抗原具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含其它细胞材料和/或化学品。术语“对应的人种系序列”是指对人可变区氨基酸序列或子序列进行编码的核酸序列，与由人种系免疫球蛋白可变区序列编码的所有其它已知或推断的可变区氨基酸序列相比，所述人可变区氨基酸序列或子序列与参考可变区氨基酸序列或子序列共享最高的所确定的氨基酸序列同一性。对应的人种系序列还可以指人可变区氨基酸序列或子序列，与所有其它评估的可变区氨基酸序列相比，所述人可变区氨基酸序列或子序列与参考可变区氨基酸序列或子序列具有最高的氨基酸序列同一性。对应的人种系序列可以是仅框架区、仅互补决定区、框架区和互补决定区、可变区段(如上文所定义的)或包括可变区的序列或子序列的其它组合。序列同一性可以使用本文中所描述的方法来确定，例如使用blast、align或本领域中已知的另一种比对算法比对两个序列。对应的人种系核酸或氨基酸序列可以与参考可变区核酸或氨基酸序列具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性。可以使用多种免疫测定方式来选择与特定蛋白特异性免疫反应的抗体。例如，常规地使用固相elisa免疫测定来选择与蛋白质特异性免疫反应的抗体(参见例如，harlow和lane,《使用抗体，实验室手册(usingantibodies,alaboratorymanual)》(1998)，以描述可以用于确定特异性免疫反应性的免疫测定方式和条件)。通常，特异性或选择性结合反应将产生至少为背景信号的两倍、并且更通常地至少为背景的10倍到100倍的信号。术语“平衡解离常数(kd，m)”是指解离速率常数(kd，时间-1)除以相关速率常数(ka，时间-1，m-1)。平衡解离常数可以使用本领域中的任何已知方法来测量。本公开的抗体的平衡解离常数通常将小于约10-7m或10-8m，例如小于约10-9m或10-10m，在一些方面，小于约10-11m、10-12m或10-13m。术语“生物利用度”是指向患者施用的给定量的药物的全身利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是指示对药物从施用剂型到达全身循环的时间(速率)和总量(程度)两者的测量结果的绝对项。如本文所使用的，短语“基本上由……组成”是指方法或组合物中包含的活性药物药剂以及对方法或组合物的预期目的无效的任何赋形剂的属或物种。在一些方面，短语“基本上由……组成”明确排除包含除本公开的抗bk抗体或抗jc抗体之外的一种或多种另外的活性剂。在一些方面，短语“基本上由……组成”明确排除包含除本公开的抗bk抗体或抗jc抗体和第二共同施用的药剂之外的一种或多种另外的活性剂。术语“氨基酸”是指天然存在的、合成的和非天然的氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸以及稍后被修饰的那些氨基酸，例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构的化合物，即与氢、羧基、氨基和r基结合的α碳，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。此类类似物具有经过修饰的r基团(例如，正亮氨酸)或经过修饰的肽主链，但是保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的通式化学结构不同的结构但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化学化合物。术语“保守修饰的变体”适用于氨基酸序列和核酸序列两者。关于特定核酸序列，保守修饰的变体是指对相同的或基本上相同的氨基酸序列进行编码的那些核酸，或者在核酸不对氨基酸序列进行编码的情况下，是指基本上相同的序列。由于遗传密码的简并性，大量功能上相同的核酸对任何给定蛋白质进行编码。例如，密码子gca、gcc、gcg和gcu全部对丙氨酸这种氨基酸进行编码。因此，在由密码子指定丙氨酸的每个位置处，密码子可以在不改变经过编码的多肽的情况下改变成所描述的对应密码子中的任何一个。此类核酸变化是“沉默变化”，这是一种保守修饰的变化。本文中对多肽进行编码的每个核酸序列还描述了核酸的每个可能的沉默变化。技术人员将认识到，核酸中的每个密码子(除通常是用于甲硫氨酸的唯一密码子的aug和通常是用于色氨酸的唯一密码子的tgg之外)可以被修饰以产生功能上相同的分子。因此，对多肽进行编码的核酸的每个沉默变化在每个所描述的序列中是隐含的。对于多肽序列，“保守修饰的变体”包含对多肽序列的单独取代、缺失或添加，这引起用化学上类似的氨基酸取代氨基酸。提供功能上类似的氨基酸的保守取代表是本领域众所周知的。此类保守修饰的变体是对多态变体、种间同系物和等位基因的补充，并且不排除其。以下八个基团含有彼此保守取代的氨基酸：1)丙氨酸(a)、甘氨酸(g)；2)天冬氨酸(d)、谷氨酸(e)；3)天冬酰胺(n)、谷氨酰胺(q)；4)精氨酸(r)、赖氨酸(k)；5)异亮氨酸(i)、亮氨酸(l)、甲硫氨酸(m)、缬氨酸(v)；6)苯丙氨酸(f)、酪氨酸(y)、色氨酸(w)；7)丝氨酸(s)、苏氨酸(t)；以及8)半胱氨酸(c)、甲硫氨酸(m)(参见例如，creighton,《蛋白质(proteins)》(1984))。在一些方面，术语“保守序列修饰”用于指不显著地影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特性的氨基酸修饰。如本文所使用的，术语“经过优化的”是指已被改变以使用生产细胞或生物体(通常为真核细胞，例如酵母细胞、毕赤酵母细胞、真菌细胞、木霉属细胞、中国仓鼠卵巢细胞(cho)或人细胞)中优选的密码子对氨基酸序列进行编码的核苷酸序列。经过优化的核苷酸序列被工程化以完整地或尽可能保留由起始核苷酸序列(其也被称为“亲代”序列)最初编码的氨基酸序列。在两个或更多个核酸或多肽序列的背景下，术语“相同百分比”或“同一性百分比”是指两个或更多个序列或子序列相同的程度。如果两个序列在被比较的区上具有相同的氨基酸或核苷酸序列，则所述两个序列是“相同的”。当在比较窗口或如使用下列序列比较算法之一或通过人工比对和视觉检查测量的指定区上对两个序列进行比较和比对以获得最大对应性时，如果两个序列具有相同的氨基酸残基或核苷酸的特定百分比(即，在指定区上，或当未指定时，在整个序列上具有60％同一性，任选地65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一性)，则两个序列是“基本上相同的”。任选地，同一性存在于长度为至少30个核苷酸(或10个氨基酸)的区上或更优选地长度为100个到500个或1000个或更多个核苷酸(或20个、50个、200个或更多个氨基酸)的区上。为了进行序列比较，通常一个序列充当与测试序列进行比较的参考序列。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入到计算机中，指定子序列坐标(如有必要)，并且指定序列算法程序参数。可以使用默认程序参数，或者可以指定替代性参数。然后，序列比较算法基于程序参数计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。如本文所使用的，“比较窗口”包含对选自由20个到600个、通常约50个到约200个、更通常约100个到约150个组成的组的多个连续位置中的任一个的区段的指代，其中在两个序列进行最佳比对后，序列可以与具有相同数目的连续位置的参考序列进行比较。用于比较的序列比对方法在本领域中是众所周知的。用于比较的序列的最佳比对可以例如通过以下进行：smith和waterman的局部同源性算法,《高等应用数学(adv.appl.math.)》2:482c(1970)；needleman和wunsch的同源性比对算法,《分子生物学杂志》48:443(1970)；pearson和lipman的相似性搜索方法,《美国国家科学院院刊》85:2444(1988)；这些算法的计算机化实施方案(威斯康星州麦迪逊市575理学博士遗传学计算机组威斯康星州遗传学软件包中的gap、bestfit、blast、fasta和tfasta)；或者人工比对和视觉检查(参见例如，brent等人,《当代分子生物学实验指南(currentprotocolsinmolecularbiology)》,2003)。适用于确定序列同一性和序列相似性百分比的算法的两个实例是分别在以下中描述的blast和blast2.0算法：altschul等人,《核酸研究》25:3389-3402,1977；以及altschul等人,《分子生物学杂志》215:403-410,1990。用于执行blast分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(nationalcenterforbiotechnologyinformation)公开获得。这个算法涉及首先通过鉴定查询序列中长度为w的短字来鉴定高得分序列对(hsp)，当与数据库序列中相同长度的字进行比对时，所述短字匹配或满足某一正值阈值得分t。t被称作邻域字得分阈值(altschul等人,同上)。这些初始邻域字命中充当用于启动搜索的种子以找到含有所述初始邻域字命中的较长hsp。字命中沿每个序列在两个方向上扩展，直到累积比对得分可以增加为止。对于核苷酸序列，使用参数m(一对匹配残基的奖励得分；总是>0)和n(错配残基的罚分；总是<0)来计算累积得分。对于氨基酸序列，使用得分矩阵来计算累积得分。在以下情况下，中止字命中在每个方向上的扩展：累积比对得分从其最大实现值减小了数量x；由于一个或多个负得分残基比对的累积，累积得分变为零或更低；或到达任一序列的末端。blast算法参数w、t和x确定比对的灵敏度和速度。blastn程序(对于核苷酸序列)使用字长(w)为11、期望值(e)为10、m＝5、n＝-4以及对两条链的比较作为默认值。对于氨基酸序列，blastn程序使用字长(w)为3以及期望值(e)为10和blosum62得分矩阵(参见henikoff和henikoff,(1989)《美国国家科学院院刊》89:10915)比对(b)为50、期望值(e)为10、m＝5、n＝-4以及对两条链的比较作为默认值。blast算法还对两个序列之间的相似性进行统计学分析(参见例如，karlin和altschul,《美国国家科学院院刊》90:5873-5787,1993)。由blast算法提供的一种相似性度量是最小总和概率(p(n))，其提供了两个核苷酸或氨基酸序列之间偶然发生匹配的概率的指示。例如，如果在测试核酸与参考核酸的比较中最小总和概率小于约0.2、更优选地小于约0.01并且最优选地小于约0.001，则核酸被认为与参考序列类似。两个氨基酸序列之间的同一性百分比还可以使用已经并入align程序(版本2.0)中的e.meyers和w.miller的算法(《计算机应用生物科学(comput.appl.biosci.)》4:11-17,1988)使用pam120权重残基表、12的空位长度罚分以及4的空位罚分来确定。另外，两个氨基酸序列之间的同一性百分比可以使用已经并入gcg软件包(可从南佛罗里达大学(universityofsouthflorida)获得)中的gap程序中的needleman和wunsch(《分子生物学杂志》48:444-453,1970)算法、使用blossum62矩阵或pam250矩阵、16、14、12、10、8、6或4的空位权重以及1、2、3、4、5或6的长度权重来确定。除上文提到的序列同一性的百分比之外，两个核酸序列或多肽基本上相同的另一个指示是由第一核酸编码的多肽与针对由第二核酸编码的多肽产生的抗体发生免疫交叉反应，如下所述。因此，多肽通常与第二多肽基本上相同，例如其中两个多肽仅保守取代不同。两个核酸序列基本上相同的另一个指示是两个分子或其补体在严格条件下彼此杂交，如下所述。两个核酸序列基本上相同的又另一个指示是可以使用相同的引物来扩增序列。术语“核酸”在本文中与术语“多核苷酸”可互换地使用并且是指呈单链形式或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。术语涵盖含有已知核苷酸类似物或经过修饰的主链残基或连接的核酸，所述核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，所述核酸具有与参考核酸类似的结合特性并且所述核酸以与参考核苷酸类似的方式代谢。此类类似物的实例包含但不限于硫代磷酸酯、磷酰胺酯、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、2-o-甲基核糖核苷酸、肽-核酸(pna)。除非另有说明，否则特定核酸序列还明确涵盖其保守修饰的变体(例如，简并密码子取代)和互补序列以及明确指明的序列。具体地，如下文所详述的，简并密码子取代可以通过产生一个或多个所选(或全部)密码子的第三位用混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代的序列实现(batzer等人(1991)《核酸研究》19:5081；ohtsuka等人,(1985)《生物化学杂志(j.biol.chem.)》260:2605-2608；以及rossolini等人,(1994)《分子和细胞探针(mol.cell.probes)》8:91-98)。在核酸的上下文中，术语“可操作地连接”是指两个或更多个多核苷酸(例如，dna)区段之间的功能性关系。通常，所述术语是指转录调节序列与所转录序列的功能性关系。例如，如果启动子序列或增强子序列在适当的宿主细胞或其它表达系统中刺激或调节编码序列的转录，则所述启动子序列或增强子序列可操作地连接到所述编码序列。通常，可操作地连接到所转录序列的启动子转录调节序列物理上邻接所转录序列，即，所述启动子转录调节序列和所述所转录序列顺式作用。然而，一些转录调节序列(如增强子)不需要物理上邻接其增强转录的编码序列或定位于所述编码序列附近。术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指代氨基酸残基的聚合物。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是对应的天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。除非另有说明，否则特定的多肽序列还明确涵盖其保守修饰的变体。术语“受试者”包含人和非人动物。非人动物包含所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物和爬行动物。除在指出时之外，术语“患者”或“受试者”在本文中可互换使用。术语“bkv”或“bk病毒”是指科为多瘤病毒科、属为多瘤病毒属的成员。多瘤病毒是二十面体非包膜双链dna病毒，其中基因组为大约5,000个碱基对。它们的测量直径为大约40-45nm(bennett等人,《微生物与感染(microbesandinfection.)》2012:14(9):672-683)。术语“jcv”或“jc病毒”是指科为多瘤病毒科、属为多瘤病毒属的成员。jcv与bkv有关，并且也是二十面体非包膜双链dna病毒，其中基因组为大约5,000个碱基对。它们的测量直径为大约40-45nm(johne等人,《病毒学档案(arch.virol.)》2011；156(9):1627-1634)。术语“bkv肾病”或“bkv相关肾病”或“bkvan”是指由裂解性感染bkv引起的炎性间质性肾病，其特征在于病毒致细胞病变型改变和病毒基因表达，主要在肾小管上皮中。术语“vp1”是指主要多瘤病毒衣壳亚基蛋白质。“vp1五聚体”由vp1的五个单体构成。表1-vp1序列“病毒样颗粒”或“vlp”是vp1五聚体到病毒衣壳的组装。vlp由72个vp1五聚体构成。vlp在结构上非常类似于实际病毒但是缺乏次要衣壳蛋白(vp2和vp3)以及病毒dna基因组，并且因此是非感染性的。在病毒表位以与实际病毒类似的构象呈现时，vlp是有用的。“ic50”(半数最大抑制浓度)是指诱导基线对照与最大可能信号之间的半路(50％)信号的特定抗体的浓度。例如，ic50是vp1抗原上的可用结合位点的50％在其下被占用的抗体的浓度。“ec50”(半数最大有效浓度)是指在特定暴露时间或处理时间之后诱导基线对照与最大可能效应之间的半路(50％)应答的特定抗体的浓度。例如，ec50是病毒感染在其下中和50％的抗体的浓度。“ec90”是指在特定暴露时间或处理时间之后诱导对应于90％的最大可能效应的应答的特定抗体的浓度。例如，ec90是病毒感染在其下中和90％的抗体的浓度。“中和”是指抑制宿主细胞的病毒感染，如通过不存在病毒基因表达所展示的。在不受任何一种理论限制的情况下，通过特定抗体进行中和的机制可以包含阻断病毒衣壳蛋白与细胞表面受体的相互作用或在病毒基因组递送到宿主细胞的细胞核之前破坏进入和运输过程的任何阶段。如本文所使用的，一方面，术语任何疾病或病症的“治疗(treat/treating/treatment)”是指减轻所述疾病或病症(即，减缓或阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种症状的发展)。另一方面，“治疗(treat/treating/treatment)”是指缓解或改善至少一个物理参数，所述至少一个物理参数包含患者可能无法辨别的那些物理参数。在又另一个方面，“治疗(treat/treating/treatment)”是指在物理上(例如，稳定可辨别症状)、在生理学上(例如，稳定物理参数)或两者上调节疾病或病症。短语“降低可能性”是指延迟疾病、感染或病症的起始或发展或进展。术语“治疗可接受量”或“治疗有效量”可互换地指代足以实现期望的结果(即，减小肿瘤大小、抑制肿瘤生长、预防转移、抑制或预防病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染)的量。在一些方面，治疗可接受量不诱导或引起不期望的副作用。治疗可接受量可以通过以下确定：首先施用低剂量，然后递增地增加所述剂量直到实现期望的效应。本公开的分子的“预防有效量”和“治疗有效量”可以分别预防疾病症状(包含症状相关多瘤病毒感染)的起始或使得所述疾病症状的严重程度降低。术语“共同施用”是指两种活性剂在个体的血液中的同时存在。共同施用的活性剂可以同时地或顺序地递送。附图说明图1图形地表示了elisa结合特性和一组抗体的病毒中和能力，其中以nm为单位给出了经过中和的每种血清型的ic50。图2a示出了kd控制曲线的4-参数拟合(基于低浓度的抗体nov581)和化学计量控制曲线的拟合。图2b示出了三种抗体跨所有四种bk血清型的以pm为单位的kd。图3a示出了bkv与交叉中和抗体之间的相互作用的低温电子显微镜结构。其是与nov530多瘤病毒交叉中和抗体的scfv复合的bkvst1vlp的分辨率em图。结合的抗体片段(标记的区域，黑色箭头)出现于衣壳五聚体之间的连接处的病毒衣壳周围。插图：与其表位结合的单个scfv的放大视图。图3b是密度图拟合的结构模型的对应地病毒样颗粒和抗体链的表面和带状可视化，所述密度图拟合的结构模型包括nov530的季病毒表位。来自vlp衣壳的单独的vp1单体被标记以表示其相应的五聚体内的其几何朝向。促成表位的相邻五聚体被标记为“五聚体a”(vp1链)和“五聚体b”。分别标记了vh、重链可变区以及vk、κ轻链可变结构域。图3c是图3b的放大，突出显示了关键的接触残基。图3d-f是bkv亚型1-4、jcv和默克尔(merkel)细胞病毒(mcv)vp1蛋白在促成bkvst1(编号)上的nov530表位的位置处的氨基酸比对。突出显示的残基表示预计位于scfv的半径内的保守位置。图3d中突出显示的从316到330的残基对应匹配图3b中所描绘的vp1链五聚体b2。图3e中的突出显示的残基169、182-193对应于图3b中的五聚体a4。图3f中的突出显示的残基59-64、81-87、172-176和198-201对应于图3b中的五聚体a3。图3g和图3h描绘了nov530重链互补决定可变区和nov530轻链互补决定可变区，除属于vk-fr2的酪氨酸-49(括号中)之外。粗体文本的残基预计位于距病毒氨基酸半径内。体细胞高突变残基由突变位置上方的种系氨基酸指示。加下划线的残基指示在v(d)j重组过程期间通过连接多样性产生的cdr3序列。具体实施方式本公开提供了与bkv结合并中和所述bkv的抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)。此外，本公开提供了抗体，所述抗体具有期望的药代动力学特性和其它期望的属性，并且因此可以用于降低bk病毒相关肾病(例如，bkvan)和/或jk病毒相关进行性多灶性白质脑病(pml)的可能性或治疗bk病毒相关肾病和/或jk病毒相关进行性多灶性白质脑病。本公开进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包括抗体以及制备和使用此类药物组合物来预防和治疗多瘤病毒感染和相关病症的方法。抗多瘤病毒抗体本公开提供了与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。本公开的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包含但不限于如在下文实例中所描述的分离的人单克隆抗体或其片段。在某些方面，本公开提供了与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，所述抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括具有seqidno:18、50、82、114、146、178、210、242和274(表2)的氨基酸序列的vh结构域。本公开还提供了与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，所述抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括具有表2中所列出的vhcdr中的任一个的氨基酸序列的vhcdr。在特定方面，本公开提供了与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，所述抗体包括(或者可替代地，由以下组成)具有表2中所列出的vhcdr中的任一个的氨基酸序列的一个、两个、三个或更多个vhcdr。本公开提供了与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，所述抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括具有seqidno:34、66、98、130、162、194、226、258和290(表2)的氨基酸序列的vl结构域。本公开还提供了与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，所述抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括具有表2中所列出的vlcdr中的任一个的氨基酸序列的vlcdr。具体地说，本公开提供了与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)，所述抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括(或者可替代地，由以下组成)具有表2中所列出的vlcdr中的任一个的氨基酸序列的一个、两个、三个或更多个vlcdr。本公开的其它抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)包括已经突变但其cdr区仍与表2中所描述的序列中所描绘的crd区具有至少60％、70％、80％、90％或95％同一性的氨基酸。在一些方面，其包含突变型氨基酸序列，其中当与表2中所描述的序列中所描绘的cdr区相比时，不超过1个、2个、3个、4个或5个氨基酸已经在cdr区中突变。本公开还提供了对与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体的vh、vl、全长重链和全长轻链进行编码的核酸序列。此类核酸序列可以优化以在哺乳动物细胞中表达。表2：抗多瘤病毒抗体本公开的其它抗体包含那些抗体，其中氨基酸或编码氨基酸的核酸已经突变；但仍与表2中所描述的序列具有至少60％、70％、80％、90％或95％同一性。在一些方面，其包含突变型氨基酸序列，其中当与表2中所描述的序列中所描绘的可变区相比时，不超过1个、2个、3个、4个或5个氨基酸已经在可变区中突变，但仍保留基本上相同的治疗活性。因为这些抗体中的每个抗体可以与vp1结合，所以vh、vl、全长轻链和全长重链序列(氨基酸序列和编码氨基酸序列的核酸序列)可以“混合和匹配”以产生其它vp1结合抗体。此类“混合和匹配”vp1结合抗体可以使用本领域中已知的结合测定(例如，elisa和实例部分中所描述的其它测定)来测试。当这些链混合和匹配时，来自特定vh/vl配对的vh序列应当被结构上类似的vh序列所替代。同样，来自特定全长重链/全长轻链配对的全长重链序列应当被结构上类似的全长重链序列所替代。同样，来自特定vh/vl配对的vl序列应当被结构上类似的vl序列所替代。同样，来自特定全长重链/全长轻链配对的全长轻链序列应当被结构上类似的全长轻链序列所替代。因此，一方面，本公开提供了一种分离的单克隆抗体或其抗原结合区，其具有：重链可变区，所述重链可变区包括选自由seqidno:18、50、82、114、146、178、210、242和274(表2)组成的组的氨基酸序列；以及轻链可变区，所述轻链可变区包括选自由seqidno:34、66、98、130、162、194、226、258和290(表2)组成的组的氨基酸序列；其中所述抗体与bk病毒或jc病毒特异性结合。另一方面，本公开提供了(i)分离的单克隆抗体，所述分离的单克隆抗体具有：包括选自表2的氨基酸序列的全长重链以及包括选自表2的氨基酸序列的全长轻链，其中序列被优化以在哺乳动物细胞中表达。在类似方面，本公开提供了(i)分离的单克隆抗体，所述分离的单克隆抗体具有：包括选自由seqidno:20、52、84、116、148、180、212、244和276(表2)组成的组的已经优化以在哺乳动物细胞中表达的氨基酸序列的全长重链以及包括选自由seqidno:36、68、100、132、164、196、228、260和292(表2)组成的组的已经优化以在哺乳动物细胞中表达的氨基酸序列的全长轻链，或(ii)功能蛋白，所述功能蛋白包括其抗原结合部分。另一方面，本公开提供了bk病毒或jc病毒结合抗体，所述bk病毒或jc病毒结合抗体包括如表2中所描述的重链和轻链cdr1、cdr2和cdr3或其组合。抗体的vhcdr1的氨基酸序列示出于seqidno:9、41、73、105、137、169、201、233和265中。抗体的vhcdr2的氨基酸序列示出于seqidno:10、42、74、106、138、170、202、234和266中。抗体的vhcdr3的氨基酸序列示出于seqidno:11、43、75、107、139、171、203、235和267中。抗体的vlcdr1的氨基酸序列示出于seqidno:25、57、89、121、153、185、217、249和281中。抗体的vlcdr2的氨基酸序列示出于seqidno:26、58、90、122、154、186、218、250和282中。抗体的vlcdr3的氨基酸序列示出于seqidno:27、59、91、123、155、187、219、251和283中。鉴于这些抗体中的每个抗体可以与bk病毒或jc病毒结合并且抗原结合特异性主要由cdr1、2和3区提供，vhcdr1、2和3序列和vlcdr1、2和3序列可以“混合和匹配”(即，来自不同抗体的cdr可以混合和匹配)，尽管每个抗体必须含有vhcdr1、2和3和vlcdr1、2和3以产生其它vp1结合结合分子。此类“混合和匹配”vp1结合抗体可以使用本领域中已知的结合测定和实例中所描述的那些测定(例如，elisa)来测试。当vhcdr序列混合和匹配时，来自特定vh序列的cdr1、cdr2和/或cdr3序列应当被结构上类似的一个或多个cdr序列所替代。同样，当vlcdr序列混合和匹配时，来自特定vl序列的cdr1、cdr2和/或cdr3序列应当被结构上类似的一个或多个cdr序列所替代。普通技术人员将容易清楚的是，新颖vh和vl序列可以通过用来自本文中对本公开的单克隆抗体所示出的cdr序列的结构上类似的序列取代一个或多个vh和/或vlcdr区序列来产生。因此，本公开提供了分离的单克隆抗体或其抗原结合区，其包括重链cdr1，所述重链cdr1包括选自由seqidno:9、41、73、105、137、169、201、233和265组成的组的氨基酸序列；重链cdr2，所述重链cdr2包括选自由seqidno:10、42、74、106、138、170、202、234和266组成的组的氨基酸序列；重链cdr3，所述重链cdr3包括选自由seqidno:11、43、75、107、139、171、203、235和267组成的组的氨基酸序列；轻链cdr1，所述轻链cdr1包括选自由seqidno:25、57、89、121、153、185、217、249和281组成的组的氨基酸序列；轻链cdr2，所述轻链cdr2包括选自由seqidno:26、58、90、122、154、186、218、250和282组成的组的氨基酸序列；以及轻链cdr3，所述轻链cdr3包括选自由seqidno:27、59、91、123、155、187、219、251和283组成的组的氨基酸序列；其中所述抗体与bk病毒或jc病毒特异性结合。在某些方面，与bk病毒或jc病毒特异性结合的抗体是表2中所描述的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。1.抗体的鉴定本公开提供了与bk病毒或jc病毒结合的抗体和抗体片段(例如，抗原结合片段)。在某些方面，抗体和抗体片段可以与所有四个bkv血清型和/或jcv内的相同表位结合。本公开还提供了与表2中所描述的与抗bk或jc抗体相同的表位结合的抗体和抗体片段(例如，抗原结合片段)。因此，另外的抗体和抗体片段(例如，抗原结合片段)可以基于其在结合测定中与其它抗体交叉竞争(例如，以统计学上显著的方式竞争性地抑制其它抗体的结合)的能力来鉴定。测试抗体抑制本公开的抗体和抗体片段(例如，抗原结合片段)与bk或jc病毒结合的能力证实测试抗体可以与所述抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)竞争与bk或jc病毒结合；根据非限制性理论，此种抗体可以与bk或jc病毒上的与其所竞争的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)相同或相关的(例如，结构上类似的或空间上接近的)表位结合。在某些方面，与bk或jc病毒上的与本公开的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)相同的表位结合的抗体是人单克隆抗体或人源化单克隆抗体。此类人单克隆抗体或人源化单克隆抗体可以如本文中所描述的制备和分离。2.fc区的框架的进一步改变本公开公开了特异性抗bk或jc病毒抗体。这些抗体包括经过修饰的抗体或其抗原结合片段，所述经过修饰的抗体或其抗原结合片段进一步包括对vh和/或vl内的框架残基的修饰，例如以改进抗体的特性。通常，作出此类框架修饰以降低抗体的免疫原性。例如，一种方法是将一个或多个框架残基“回复突变”到对应的种系序列。更具体地，已经经历体细胞突变的抗体可以含有与抗体源自于的种系序列不同的框架残基。此类残基可以通过将抗体框架序列与抗体源自于的种系序列进行比较来鉴定。为了使框架区序列回到其种系构型，体细胞突变可以通过例如定点诱变“回复突变”到种系序列。此类“回复突变的”抗体也旨在被涵盖。另一种类型的框架修饰涉及使框架区内或甚至一个或多个cdr区内的一个或多个残基突变以去除t细胞表位以由此减少抗体的潜在免疫原性。这一方法也被称为“去免疫化”并在carr等人的美国专利公开第2003/0153043号中对其进行了进一步详细的描述。除在框架内或cdr区内作出的修饰外或可替代地在框架内或cdr区内作出的修饰，抗体可以被工程化以包含fc区内的修饰，通常以改变抗体的一种或多种功能特性，如血清半衰期、补体固定、fc受体结合和/或抗原依赖性细胞毒性。此外，抗体可以被化学修饰(例如，一种或多种化学部分可以附接到抗体)或被修饰以改变其糖基化，以再一次改变抗体的一种或多种功能特性。下文进一步详细描述了这些方面中的每一方面。一方面，对ch1的铰链区进行修饰，使得绞链区中的半胱氨酸残基的数目改变，例如增加或减少。在bodmer等人的美国专利第5,677,425号中对这一方法进行了进一步描述。改变ch1的绞链区中的半胱氨酸残基的数目以例如促进轻链和重链的组装或以增加或降低抗体的稳定性。另一方面，使抗体的fc铰链区突变以降低抗体的生物学半衰期。更具体地，将一个或多个氨基酸突变引入到fc-铰链片段的ch2-ch3结构域交界区中，使得抗体相对于天然fc-铰链结构域葡萄球菌蛋白a(spa)结合具有受损的spa结合。在ward等人的美国专利第6,165,745号中对这一方法进行了进一步详细的描述。在又其它方面，通过用不同的氨基酸残基替代至少一个氨基酸残基来改变fc区以改变抗体的效应子功能。例如，一个或多个氨基酸残基可以被不同的氨基酸残基替代，使得抗体具有针对效应子配体的经过改变的亲和力，但是保留亲本抗体的抗原结合能力。亲和力被改变的效应子配体可以是例如fc受体或补体的c1组分。在例如winter等人的美国专利第5,624,821号和第5,648,260号两者中对这一方法进行了描述。另一方面，选自氨基酸残基的一个或多个氨基酸可以被不同的氨基酸残基替代，使得抗体具有经过改变的c1q结合和/或减少的或消除的补体依赖性细胞毒性(cdc)。在idusogie等人的美国专利第6,194,551号中对这一方法进行了描述。另一方面，改变一个或多个氨基酸残基以由此改变抗体固定补体的能力。在例如bodmer等人的pct公开wo94/29351中对这一方法进行了描述。在具体的方面，本公开的抗体或其抗原结合片段的一个或多个氨基酸可以被针对igg1亚类和κ同种型的一个或多个异型氨基酸残基所替代。异型氨基酸残基还包含但不限于igg1、igg2和igg3亚类的重链的恒定区以及如jefferis等人,mab.1:332-338(2009)所描述的κ同种型的轻链的恒定区。在又另一方面，通过修饰一个或多个氨基酸来修饰fc区以提高抗体介导抗体依赖性细胞毒性(adcc)的能力和/或提高抗体对fcγ受体的亲和力。在例如presta的pct公开wo00/42072中描述了这一方法。此外，已经绘制出人igg1上针对fcγri、fcγrii、fcγriii以及fcrn的结合位点，并且已经描述具有改善的结合的变体(参见shields等人,《生物化学杂志》276:6591-6604,2001)。在仍另一方面，对抗体的糖基化进行了修饰。例如，可以制备去糖基化的抗体(即，抗体缺少糖基化)。可以改变糖基化以例如增加抗体对“抗原”的亲和力。此类碳水化合物修饰可以通过例如改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点来完成。例如，可以进行一个或多个氨基酸取代，这导致一个或多个可变区框架糖基化位点的消除，以由此在所述位点处消除糖基化作用。此类去糖基化作用可以增加抗体对抗原的亲和力。在例如co等人的美国专利第5,714,350号和第6,350,861号中对此种方法进行了描述。另外地或可替代地，可以制备具有经过改变的糖基化类型的抗体，如具有减少量的岩藻糖残基的低岩藻糖基化抗体或具有增加的平分型glcnac结构的抗体。已经证实此类经过改变的糖基化模式提高了抗体的adcc能力。此类碳水化合物修饰可以通过例如在具有经过改变的糖基化机制的宿主细胞中表达抗体来完成。在本领域中已经对具有经过改变的糖基化机制的细胞进行了描述，并且所述细胞可以用作宿主细胞，在所述宿主细胞中表达重组抗体，以由此产生具有经过改变的糖基化的抗体。例如，hang等人的ep1,176,195描述了具有功能上被破坏的fut8基因的细胞系，所述fut8基因对岩藻糖基转移酶进行编码，使得在此种细胞系中所表达的抗体表现出低岩藻糖基化。presta的pct公开wo03/035835描述了变体cho细胞系(即lecl3细胞)，所述细胞系具有将岩藻糖附接到asn(297)-连接的碳水化合物的降低的能力，也导致在所述宿主细胞中所表达的抗体的低岩藻糖基化(还参见shields等人,(2002)《生物化学杂志》277:26733-26740)。umana等人的pct公开wo99/54342描述了被工程化以表达糖蛋白修饰的糖基转移酶(例如，β(1,4)-n乙酰氨基葡萄糖转移酶iii(gntiii))的细胞系，使得在经过工程化的细胞系中所表达的抗体表现出增加的平分型glcnac结构，这导致抗体的adcc活性增加(还参见umana等人,《自然生物技术》17:176-180,1999)。另一方面，对抗体进行修饰以提高其生物学半衰期。不同的途径是可能的。例如，可以引入以下突变中的一种或多种：t252l、t254s、t256f，如授予ward的美国专利第6,277,375号中所描述的。可替代地，为了增加生物学半衰期，可以在ch1或cl区内对抗体进行改变以含有取自igg的fc区的ch2结构域的两个环的补救受体结合表位，如在presta等人的美国专利第5,869,046号和第6,121,022号中所描述的。为了使抗体的adcc活性最小化，fc区中的特异性突变产生与效应子细胞具有最小相互作用的“fc沉默”抗体。通常，“iggfc区”用于定义免疫球蛋白重链的c末端区，包含天然序列fc区和变体fc区。人igg重链fc区通常被定义为包括从igg抗体的位置c226或位置p230到羧基末端的氨基酸残基。fc区中的残基的编号为kabat的eu索引的编号。fc区的c末端赖氨酸(残基k447)可以在抗体的产生或纯化期间被去除。沉默的效应子功能可以通过抗体的fc区中的突变获得并且已经在本领域中对其进行了描述：lala和n297a(strohl,w.,2009,《生物技术最新观点(curr.opin.biotechnol.)》第20卷,第6期:685-691)；和d265a(baudino等人,2008,《免疫学杂志(j.immunol.)》181:6664-69)，还参见heusser等人,wo2012065950。沉默fcigg1抗体的实例是在igg1fc氨基酸序列中包括l234a和l235a突变的lala突变体。沉默lgg1抗体的另一个实例是dapa(d265a、p329a)突变(us6,737,056)。另一个沉默lgg1抗体包括n297a突变，所述n297a突变产生去糖基化的/非糖基化的抗体。fc沉默抗体导致无adcc活性或低adcc活性，这意味着fc沉默抗体表现出低于50％特异性细胞裂解的adcc活性(低adcc活性)或低于1％特异性细胞裂解的adcc活性(无adcc活性)。3.抗体的产生抗bk或jc病毒抗体和其抗体片段(例如，抗原结合片段)可以通过本领域中已知的任何方法产生，包含但不限于抗体四聚体的重组表达、化学合成和酶消化，而全长单克隆抗体可以通过例如杂交瘤或重组产生来获得。重组表达可以来自本领域中已知的任何适当的宿主细胞，例如哺乳动物宿主细胞、细菌宿主细胞、酵母宿主细胞、昆虫宿主细胞等。本公开进一步提供了对本文中所描述的抗体进行编码的多核苷酸，例如对包括如本文所描述的互补决定区的重链可变区或轻链可变区或区段进行编码的多核苷酸。在一些方面，对重链可变区进行编码的多核苷酸与选自由seqidno:19、51、83、115、147、179、211、243和275组成的组的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。在一些方面，对轻链可变区进行编码的多核苷酸与选自由seqidno:35、67、99、131、163、195、227、259和291组成的组的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。在一些方面，对重链进行编码的多核苷酸与seqidno:21、53、85、117、149、181、213、245和277的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。在一些方面，对轻链进行编码的多核苷酸与seqidno:37、69、101、133、165、197、229、261和293的多核苷酸具有至少85％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％核酸序列同一性。本公开的多核苷酸可以仅对抗bk或jc病毒抗体的可变区序列进行编码。所述多核苷酸也可以对抗体的可变区和恒定区两者进行编码。多核苷酸序列中的一些多核苷酸序列对包括所例示的抗bk或jc病毒抗体中的一个病毒抗体的重链和轻链两者的可变区的多肽进行编码。一些其它多核苷酸对分别与小鼠抗体中的一个小鼠抗体的重链的可变区和轻链的可变区基本上相同的两个多肽区段进行编码。多核苷酸序列可以通过从头固相dna合成或通过对抗bk或jc病毒抗体或其结合片段进行编码的现有序列的pcr诱变来产生。核酸的直接化学合成可以通过本领域中已知的方法来完成，如narang等人的磷酸三酯方法,《酶学方法》68:90,1979；brown等人的磷酸二酯方法,《酶学方法》68:109,1979；beaucage等人的二乙基亚磷酰胺方法,《四面体通讯(tetra.lett.)》,22:1859,1981；以及美国专利第4,458,066号的固体支撑方法。通过pcr将突变引入到多核苷酸序列可以如例如以下中所描述的执行：《pcr技术：dna扩增的原理和应用(pcrtechnology:principlesandapplicationsfordnaamplification)》,h.a.erlich(编著),纽约州纽约市弗里曼出版社(freemanpress),1992；《pcr协议：方法和应用指南(pcrprotocols:aguidetomethodsandapplications)》,innis等人(编著),加利福尼亚州圣地亚哥学术出版社(academicpress),1990；mattila等人,《核酸研究》,19:967,1991；以及eckert等人,《pcr方法和应用(pcrmethodsandapplications)》1:17,1991。本公开还提供了用于产生上文所描述的抗bk或jc病毒抗体的表达载体和宿主细胞。可以采用各种表达载体来表达对抗bk或jc病毒抗体链或结合片段进行编码的多核苷酸。可以使用基于病毒的表达载体和非病毒表达载体两者来在哺乳动物宿主细胞中产生抗体。非病毒载体和系统包含质粒、游离型载体(通常具有用于表达蛋白质或rna的表达盒)和人人工染色体(参见例如，harrington等人,《自然遗传学(natgenet)》15:345,1997)。例如，用于在哺乳动物(例如，人)细胞中表达抗bk或jc病毒多核苷酸和多肽的非病毒载体包含pthiohisa、b和c、pcdna3.1/his、pebvhisa、b和c(加利福尼亚州圣地亚哥英杰公司(invitrogen))、mpsv载体和本领域中已知的用于表达其它蛋白质的许多其它载体。有用的病毒载体包含基于逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒的载体、基于sv40、乳头状瘤病毒、hpb艾普斯登巴尔(epstein-barr)病毒的载体、牛痘病毒载体和塞姆利基(semliki)森林病毒。参见brent等人,同上；smith,《微生物学年度评论(annu.rev.microbiol.)》49:807,1995；以及rosenfeld等人,《细胞(cell)》68:143,1992)。表达载体的选择取决于待表达载体的预期宿主细胞。通常，表达载体含有启动子和可操作地连接到对抗bk或jc病毒抗体链或片段进行编码的多核苷酸的其它调节序列(例如，增强子)。在一些方面，采用诱导型启动子来阻止表达插入序列(除在诱导条件下之外)。诱导型启动子包含例如阿拉伯糖、lacz、金属硫蛋白启动子或热休克启动子。经过转化的生物的培养物可以在非诱导条件下进行扩增，而不使表达产物更好地被宿主细胞所耐受的编码序列的群体偏置。除启动子之外，抗vp1抗体链或片段的有效表达也可能需要或期望其它调节元件。这些元件通常包含atg起始密码子和相邻的核糖体结合位点或其它序列。另外，表达的效率可以通过包含适合于使用中的细胞系统的增强子来增强(参见例如，scharf等人,《细胞分化的结果和问题(resultsprobl.celldiffer.)》20:125,1994；以及bittner等人,《酶学方法》,153:516,1987)。例如，sv40增强子或cmv增强子可以用于增加在哺乳动物宿主细胞中的表达。表达载体还可以提供分泌信号序列位置以形成具有由插入的抗bk抗体序列所编码的多肽的融合蛋白。更常见的是，插入的抗bk抗体序列在包含于载体中之前连接到信号序列。有待用于接收对抗bk抗体轻链可变结构域和重链可变结构域进行编码的序列的载体有时也会对恒定区或其部分进行编码。此类载体允许将可变区表达为具有恒定区的融合蛋白，由此导致产生完整抗体或其片段。通常，此类恒定区是人。用于携带和表达抗bk或jc抗体链的宿主细胞可以是原核的或真核的。大肠杆菌是用于克隆和表达本公开的多核苷酸的一种原核宿主。适合于使用的其它微生物宿主包含杆菌(如枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis))和其它肠杆菌科(如沙门氏菌(salmonella)、沙雷氏菌(serratia)和各种假单胞菌(pseudomonas)属)。在这些原核宿主中，也可以制备表达载体，所述表达载体通常含有与宿主细胞相容的表达控制序列(例如，复制起点)。另外，将存在任何数目的各种已知启动子，如乳糖启动子系统、色氨酸(trp)启动子系统、β-内酰胺酶启动子系统或来自噬菌体λ的启动子系统。启动子通常任选地与操纵子序列一起控制表达并且具有核糖体结合位点序列等以便起始和完成转录和转译。还可以使用其它微生物(如酵母)来表达抗vp1多肽。还可以使用与杆状病毒载体组合的昆虫细胞。在其它方面，哺乳动物宿主细胞用于表达和产生本公开的抗vp1多肽。例如，所述哺乳动物宿主细胞可以是表达内源性免疫球蛋白基因(例如，如实例中所描述的骨髓瘤杂交瘤克隆)的杂交瘤细胞系或携带外源性表达载体的哺乳动物细胞系。这些包含任何正常的致命动物或人细胞或正常的或不正常的永生动物或人细胞。例如，已经开发了能够分泌完整免疫球蛋白的多个合适的宿主细胞系，包含cho细胞系、各种cos细胞系、hela细胞、骨髓瘤细胞系、经过转化的b细胞和杂交瘤。使用哺乳动物组织细胞培养物表达多肽在例如winnacker,《从基因到克隆(fromgenestoclones)》,纽约州纽约市vch出版社(vchpublishers),1987中总体上进行了描述。针对哺乳动物宿主细胞的表达载体可以包含如复制起点、启动子和增强子等表达控制序列(参见例如，queen等人,《免疫学评论(immunol.rev.)》89:49-68,1986)和如核糖体结合位点、rna剪接位点、多聚腺苷化位点和转录终止子序列等必需的处理信息位点。这些表达载体通常含有源自于哺乳动物基因或哺乳动物病毒的启动子。合适的启动子可以是组成型的、细胞类型特异性的、阶段特异性的和/或可调节的或可调控的。有用的启动子包含但不限于金属硫蛋白启动子、组成型腺病毒主要晚期启动子、地塞米松诱导型mmtv启动子、sv40启动子、mrppoliii启动子、组成型mpsv启动子、四环素诱导型cmv启动子(如人立即早期cmv启动子)、组成型cmv启动子和本领域中已知的启动子-增强子组合。用于引入含有所关注的多核苷酸序列的表达载体的方法根据细胞宿主的类型而变化。例如，氯化钙转染通常用于原核细胞，而磷酸钙处理或电穿孔可以用于其它细胞宿主(通常参见sambrook等人,同上)。其它方法包含例如电穿孔、磷酸钙处理、脂质体介导的转化、注射和微注射、弹道方法、病毒体、免疫脂质体、聚阳离子：核酸缀合物、裸dna、人工病毒粒子、与疱疹病毒结构蛋白vp22(elliot和o'hare,《细胞》88:223,1997)融合、dna的药剂增强摄取和离体转导。为了重组蛋白的长期高产率产生，将常常期望稳定的表达。例如，稳定表达抗bk或jc病毒抗体链或结合片段的细胞系可以使用含有病毒复制起点或内源性表达元件的表达载体和可选择标志物基因来制备。在引入载体之后，可以允许细胞在转移到选择性培养基之前在富集的培养基中生长1-2天。可选择标志物的目的是赋予对选择的抗性，并且其存在允许成功表达引入的序列的细胞在选择性培养基中生长。抗性的稳定转染的细胞可以使用适合于细胞类型的组织培养技术来增殖。治疗和诊断用途本公开的抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)在包含但不限于多瘤病毒感染和疾病的各种应用中是有用的。在某些方面，抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)用于中和bkv或jcv感染以及预防和治疗bk病毒肾病(例如，bkvan)。使用方法可以是体外法、离体法或体内法。一方面，抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)用于检测生物样品中的bkv的存在。如本文所使用的，术语“检测”涵盖定量检测或定性检测。在某些方面，生物样品包括细胞或组织。在某些方面，此类组织包含以相对于其它组织较高的水平表达bkv的正常组织和/或癌性组织。一方面，本公开提供了一种检测生物样品中的bk或jc病毒的存在的方法。一方面，所述方法包括：在允许抗体与抗原结合的条件下使生物样品与抗bk或jc病毒抗体接触；以及检测复合物是否在抗体与抗原之间形成。生物样品可以包含但不限于尿液样品或血液样品。还包含的是诊断与bk或jc病毒的表达相关的病症的方法。在某些方面，所述方法包括：使测试细胞与抗bk或jc病毒抗体接触；通过检测抗体与bk或jc病毒的结合确定bk或jc病毒在测试细胞中的表达水平(定量地或定性地)；以及将测试细胞中的感染水平与控制细胞(例如，组织源与测试细胞或非病毒感染细胞相同的正常细胞)中的bk或jc病毒的感染水平进行比较，其中测试细胞中bk或jc病毒的存在的水平与控制细胞相比较高指示与感染bk或jc病毒相关的病症的存在。在某些方面，测试细胞是从疑似患有bk或jc病毒感染的个体中获得的。在某些方面，诊断或检测(如上文所描述的那些)的方法包括检测bk或jc病毒抗体与病毒感染细胞的结合。检测抗bk或jc病毒抗体与bk或jc病毒感染细胞的结合的示例性测定是“facs”测定。可以使用某些其它方法来检测抗bk或jc病毒抗体的结合。此类方法包含但不限于本领域中众所周知的抗原结合测定(如蛋白质印迹(westernblot))、放射免疫测定、酶联免疫吸附测定(elisa)、“夹心”免疫测定、免疫沉淀测定、荧光免疫测定、蛋白a免疫测定和免疫组织化学(ihc)。在某些方面，抗bk或jc病毒抗体被标记。标记包含但不限于直接检测到的标记或部分(如荧光标记、发色标记、电子致密标记、化学发光标记和放射性标记)以及例如通过酶促反应或分子相互作用间接检测到的部分(如酶或配体)。在某些方面，将抗bk或jc病毒抗体固定在不溶性基质上。固定需要将抗bk或jc病毒抗体与在溶液中保持游离的任何bkv或jcv蛋白分离。这通常通过使抗bk或jc抗体在测定程序之前不溶化、通过吸附到不溶于水的基质或表面(bennich等人,美国专利第3,720,760号)、或通过共价偶联(例如，使用戊二醛交联)或通过在抗bk或jc抗体与bkv或jcv蛋白之间(例如，通过免疫沉淀)形成复合物之后使抗bk或jc抗体不溶化来完成。诊断或检测的以上方面中的任一方面可以使用本公开的抗bk或jc抗体替代另一种抗bk或jc抗体或除另一种抗bk或jc抗体之外来执行。一方面，本公开提供了治疗疾病、降低疾病的可能性或减轻疾病的方法，所述方法包括向患者施用抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)，由此治疗疾病。在某些方面，用抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)治疗的疾病是bk病毒感染或jc病毒感染。可以治疗和/或预防的bkv疾病和jcv疾病的实例包含但不限于肾病、出血性膀胱炎、进行性多灶性白质脑病(pml)、间质性肾病、输尿管狭窄、颗粒细胞神经元病(gcn)、血管炎、结肠炎、视网膜炎、脑膜炎和免疫重建炎性综合征(iris)。在某些方面，感染的特征在于抗bk或jc抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)可以特异性结合的bkv或jcv表达性细胞。本公开提供了治疗bk病毒感染和bkvan的方法，所述方法包括施用治疗有效量的抗体、抗体片段(例如，抗原结合片段)。在某些方面，受试者是人。在某些方面，减少bk病毒感染的方法包括向受试者施用治疗有效量的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)。在某些方面，受试者是人。在某些方面，受试者是免疫抑制的。对于免疫抑制受试者，免疫抑制的量可能由于抗bk抗体的治疗效果而增加或减少。在某些方面，移植组织感染有抗bk抗体结合的bk病毒。因为bk感染在普通群体中的发生率较高，所以在肾脏移植的情况下，接受肾脏的患者是bk病毒阳性或提供肾脏的供体是bk病毒阳性或两者均为bk病毒阳性的概率较高。为了预防bkvan，可以在肾脏移植程序之前和/或之后向肾脏移植接受者施用抗bk抗体，这取决于肾脏供体或移植接受者的血清阳性。另一方面，当在尿液中检测到病毒(病毒尿症)时，或当在血液中检测到病毒(病毒血症)时，向患者施用抗bk抗体。对于bk或jc病毒感染的治疗，抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)的适当的剂量取决于各种因素，如待治疗的感染的类型、感染的严重程度和病程、感染的反应性、病毒对疗法的抗性的产生、先前疗法、患者的临床病史等。抗体可以施用一次或持续数天到数月的一系列治疗，或直到实现治愈或实现感染的消减(例如，病毒尿症或病毒对肾脏的损害的减少)为止。最佳给药时间表可以根据对患者的身体中的药物累积的测量结果计算，并且将根据单独的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)的相对效价而变化。在某些方面，剂量为每公斤体重0.01mg到l0mg(例如，0.01mg、0.05mg、0.lmg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、7mg、8mg、9mg或10mg)并且可以每天、每周、每月或每年给予一次或多次。在某些方面，本公开的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)每两周给予一次或每三周给予一次。治疗医生可以基于测量的半衰期和体液或组织中的抗体的浓度来估计给药的重复速率。组合疗法在某些实例中，本公开的抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)与其它治疗剂组合，如其它抗病毒剂、抗过敏剂、止吐剂(或镇吐药)、止痛药、细胞保护剂、免疫抑制剂和其组合。如本文所使用的，术语“药物组合”是指呈一个剂量单位形式的固定组合、或非固定组合或用于组合施用的成套试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可以同时单独施用或在时间间隔内分开施用，尤其是这些时间间隔允许组合伴侣显示出协作(例如，协同效应)的情况下。术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中所描述的治疗病状或感染。此种施用涵盖以基本上同时的方式(如在具有固定比率的活性成分的单个胶囊中)共同施用这些治疗剂。可替代地，此种施用涵盖针对每种活性成分以多个容器或单独的容器(例如，胶囊、粉末和液体)共同施用。粉末和/或液体可以在施用之前被复原或稀释到期望的剂量。另外，此种施用还涵盖以顺序的方式大约同时或在不同时间使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文中所描述的病状或病症中的有益作用。组合疗法可以提供“协同作用”并证明“协同的”，即，在活性成分一起使用时实现的效应大于由单独地使用化合物产生的效应的总和。当活性成分出现以下情况时，可以获得协同效应：(1)共同调配并以组合的单位剂量调配物同时施用或递送；(2)作为单独的调配物交替地或并行地递送；或者(3)通过一些其它方案。当以交替疗法递送时，协同效应可以在化合物例如通过单独注射器中的不同注射顺序地施用或递送时获得。通常，在交替疗法中，每种活性成分的有效剂量是顺序地(即，连续地)施用的，而在组合疗法中，两种或更多种活性成分的有效剂量是一起施用的。一方面，本公开提供了通过将抗体与免疫抑制剂疗法一起施用于有需要的受试者来治疗bkv或jcv感染的方法。抗bk或jc抗体可以起预防作用以中和bkv或jcv原发感染或由移植之前或之后的免疫抑制剂疗法产生的病毒再活化。免疫抑制剂疗法的实例包含但不限于：单磷酸脱氢酶抑制剂、嘌呤合成抑制剂、钙调神经磷酸酶抑制剂或mtor抑制剂。免疫抑制治疗剂的具体实例包含但不限于：吗替麦考酚酯(mmf)、麦考酚钠、硫唑嘌呤、他克莫司、西罗莫司和环孢霉素。药物组合物为了制备包含抗bk或jc抗体的药物组合物或无菌组合物，将本公开的抗体与药学上可接受的载剂或赋形剂混合。组合物可以另外含有适合于中和bkv或jcv感染的一种或多种其它治疗剂。治疗剂和诊断剂的调配物可以通过与呈例如冻干粉末、浆料、水溶液、洗剂或悬浮剂的形式的药学上可接收的载剂、赋形剂或稳定剂混合来制备(参见例如，hardman等人,goodman和gilman的《治疗学的药理学基础(thepharmacologicalbasisoftherapeutics)》,纽约州纽约市麦格劳-希尔出版公司(mcgraw-hill),2001；gennaro,《雷明顿：药学的科学和实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)》,纽约州纽约市利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(lippincott,williams,andwilkins),2000；avis等人(编著),《药物剂型：肠胃外药物(pharmaceuticaldosageforms:parenteralmedications)》,纽约马塞尔德克尔公司(marceldekker),1993；lieberman等人(编著),《药物剂型：片剂(pharmaceuticaldosageforms:tablets)》,纽约马塞尔德克尔公司,1990；lieberman(编著)《药物剂型：分散系统(pharmaceuticaldosageforms:dispersesystems)》,纽约马塞尔德克尔公司,1990；weiner和kotkoskie,《赋形剂毒性和安全性(excipienttoxicityandsafety)》,纽约州纽约市马塞尔德克尔公司,2000)。在具体的方面，抗bk或jc抗体是含有所述抗体的小瓶中的冻干物。冻干物可以用水或适合于注射的药物载剂复原。对于随后的静脉内施用，所获得的溶液通常将被进一步稀释到载剂溶液中。本文所公开的抗体在中和可以免疫抑制的组织移植患者中的bkv或jcv中是有用的，因此可以使用如先前在接受的骨髓移植患者中使用的蔗糖和人白蛋白的药物载剂(derienzo等人,《药物疗法(pharmacotherapy)》2000；20:1175-8)。可替代地，可以将抗bk或jc抗体通过如所描述的针对另一种抗病毒抗体(如在wo2003/105894中所描述的)的药物载剂引入到移植患者中。在此出版物中，药物载剂包含组氨酸和/或甘氨酸、糖(例如，蔗糖)和多元醇(例如，聚山梨醇酯)。选择针对治疗剂的施用方案取决于若干因素，包含感染的严重程度、症状的水平和生物基质中靶细胞的可及性。在某些方面，施用方案使递送给患者的治疗剂的量最大化，与可接受的副作用水平一致。因此，所递送的生物剂的量部分取决于特定实体和所治疗病状的严重程度。可获得选择适当剂量的抗体、细胞因子和小分子的指导(参见例如，wawrzynczak,《抗体疗法(antibodytherapy)》,英国牛津郡bios科学出版公司(biosscientificpub.ltd),1996；kresina(编著),《单克隆抗体、细胞因子和关节炎(monoclonalantibodies,cytokinesandarthritis,)》,纽约州纽约市马塞尔德克尔公司,1991；bach(编著),《自身免疫性疾病中的单克隆抗体和肽疗法(monoclonalantibodiesandpeptidetherapyinautoimmunediseases)》,纽约州纽约市马塞尔德克尔公司,1993；baert等人,《新英格兰医学杂志》,348:601-608,2003；milgrom等人,《新英格兰医学杂志》,341:1966-1973,1999；slamon等人,《新英格兰医学杂志》,344:783-792,2001；beniaminovitz等人,《新英格兰医学杂志》,342:613-619,2000；ghosh等人,《新英格兰医学杂志》,348:24-32,2003；lipsky等人,《新英格兰医学杂志》,343:1594-1602,2000)。对适当剂量的确定是由临床医生例如使用本领域已知或怀疑影响治疗或预测影响治疗的参数或因素进行的。通常，剂量开始的量略微小于最佳剂量并且其随后以小增量增加，直到相对于任何负性副作用达到期望的或最佳效应为止。重要的诊断度量包含例如对输注反应的症状的那些诊断度量。可以改变具有抗bk抗体的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以获得有效实现特定患者、组合物和施用模式的期望治疗应答而对患者无毒性的活性成分的量。所选剂量水平将取决于多种药代动力学因素，包含抗体的中和活性、施用途径、施用时间、抗体在患者中的半衰期、治疗持续时间、与所采用的特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和先前病史以及医学领域中已知的类似因素。包括抗体或其片段的组合物可以通过连续输注或按例如一天、一周或每周1-7次的间隔的剂量来提供。剂量可以静脉内、皮下、局部、口服、经鼻、直肠、肌内、脑内或通过吸入提供。特定剂量方案是涉及避免显著不期望的副作用的最大剂量或剂量频率的一种剂量方案。对于本文中所描述的抗体，向患者施用的剂量可以是0.0001mg/kg到100mg/kg患者体重。剂量可以介于0.0001mg/kg与20mg/kg之间、0.0001mg/kg与10mg/kg之间、0.0001mg/kg与5mg/kg之间、0.0001mg/kg与2mg/kg之间、0.0001mg/kg与1mg/kg之间、0.0001mg/kg与0.75mg/kg之间、0.0001mg/kg与0.5mg/kg之间、0.0001mg/kg到0.25mg/kg、0.0001mg/kg到0.15mg/kg、0.0001mg/kg到0.10mg/kg、0.001mg/kg到0.5mg/kg、0.01mg/kg到0.25mg/kg或0.01mg/kg到0.10mg/kg患者体重。抗体或其片段的剂量可以使用以千克(kg)为单位的患者体重乘以按mg/kg施用的剂量来计算。然后，抗体的剂量可以重复，并且施用可以分开至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。针对特定患者的有效量可以根据以下因素变化：如所治疗的病状、患者的整体健康、施用的方法、途径和剂量以及副作用的严重程度(参见例如，maynard等人,《优良临床规范的sop手册(ahandbookofsopsforgoodclinicalpractice)》,interpharm出版社,波卡拉顿,佛罗里达州,1996；dent,《优良实验室和优良临床规范(goodlaboratoryandgoodclinicalpractic)》,urch出版社,伦敦,英国,2001)。施用途径可以是通过例如局部或皮肤应用，通过静脉内、腹膜内、脑内、肌内、眼内、动脉内、脑脊髓内、病灶内注射或输注，或者通过缓释系统或植入物(参见例如，sidman等人,《生物聚合物(biopolymers)》22:547-556,1983；langer等人,《生物医学材料研究杂志(j.biomed.mater.res.)》15:167-277,1981；langer,《化学工艺学(chem.tech.)》12:98-105,1982；epstein等人,《美国国家科学院院刊》,82:3688-3692,1985；hwang等人,《美国国家科学院院刊》,77:4030-4034,1980；美国专利第6,350,466号和第6,316,024号)。必要时，组合物还可以包含增溶剂和用于对注射部位进行镇痛的局部麻醉剂(如利多卡因)或两者。另外，还可以采用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器和具有雾化剂的调配物。参见例如，美国专利第6,019,968号、第5,985,320号、第5,985,309号、第5,934,272号、第5,874,064号、第5,855,913号、第5,290,540号和第4,880,078号；以及pct公开第wo92/19244号、第wo97/32572号、第wo97/44013号、第wo98/31346号和第wo99/66903号，所有这些专利都以全文引用的方式并入本文中。本公开的组合物还可以使用本领域已知的多种方法中的一种或多种、通过一种或多种施用途径进行施用。如本领域技术人员将理解的，施用途径和/或施用模式将根据所期望的结果而变化。抗体的所选施用途径包含静脉内、肌内、皮内、腹膜内、皮下、脊髓或其它肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。肠胃外施用可以表示除肠施用和局部施用之外的、通常通过注射的施用模式，并且包含但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、框内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外以及胸骨内注射和输注。可替代地，本公开的组合物可以通过非肠胃外途径进行施用，如局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部。一方面，本公开的抗体通过输注施用。另一方面，抗体是皮下施用的。如果本公开的抗体是在控释系统或缓释系统中施用的，则可以使用泵来实现控释或缓释(参见langer,同上；sefton,《crc：生物医学工程评论(crccrit.refbiomed.eng.)》14:20,1987；buchwald等人,《外科手术(surgery)》88:507,1980；saudek等人,《新英格兰医学杂志》,321:574,1989)。可以使用聚合物材料来实现抗体的疗法的控释和缓释(参见例如，《控释的医学应用(medicalapplicationsofcontrolledrelease)》,langer和wise(编著),crc出版社,波卡拉顿市,佛罗里达州,1974；《受控的药物生物利用度、药物产品设计和性能(controlleddrugbioavailability,drugproductdesignandperformance)》,smolen和ball(编著),威利出版社(wiley),纽约，1984；ranger和peppas,《高分子科学评论杂志：高分子化学(j.macromol.sci.rev.macromol.chem.)》23:61,1983；还参见levy等人,《科学》228:190,1985；during等人,《神经病学年鉴(ann.neurol.)》25:351,1989；howard等人,《神经科学杂志(j.neurosurg.)》71:105,1989；美国专利第5,679,377号；美国专利第5,916,597号；美国专利第5,912,015号；美国专利第5,989,463号；美国专利第5,128,326号；pct公开第wo99/15154号；以及pct公开第wo99/20253号。缓释调配物中使用的聚合物的实例包含但不限于聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(plg)、聚酐、聚(n-乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚乳酸(pla)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga)以及聚原酸酯。一方面，缓释调配物中使用的聚合物是惰性的、无可浸出杂质的、存储时稳定的、无菌且可生物降解的。控释系统或缓释系统可以放置在预防靶标或治疗靶标附近，因此仅需要一小部分全身剂量(参见例如,goodson,《控释的医学应用(medicalapplicationsofcontrolledrelease)》,同上,第2卷,第115到138页,1984)。控释系统在langer,《科学》,249:1527-1533,1990的评论中讨论。可以使用本领域技术人员已知的任何技术来产生包括一种或多种本公开的抗体的缓释调配物。参见例如，美国专利第4,526,938号、pct公开第wo91/05548号、pct公开第wo96/20698号、ning等人,《放射治疗与肿瘤学(radiotherapy&oncology)》39:179-189,1996；song等人,《药物科学与技术pda杂志(pdajournalofpharmaceuticalscience&technology)》,50:372-397,1995；cleek等人,《控释生物活性材料国际研讨会学报(pro.int'l.symp.control.rel.bioact.mater.》24:853-854,1997；以及lam等人,《控释生物活性材料国际研讨会学报》24:759-760,1997，所述文献中的每一个文献都以全文引用的方式并入本文中。如果本公开的抗体局部施用，则所述抗体可以以软膏剂、霜剂、透皮贴剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂的形式或本领域技术人员已知的其它形式调配。参见例如，《雷明顿药物科学和药物剂型导论(remington'spharmaceuticalsciencesandintroductiontopharmaceuticaldosageforms)》,第19版,马克出版公司(mackpub.co.),伊斯顿,宾夕法尼亚州(1995)。对于不可喷雾局部剂型，典型地采用粘性到半固体或固体形式，包括与局部应用相容的并且具有在一些实例中大于水的动态粘度的载剂或一种或多种赋形剂。适合的调配物包含但不限于溶液、悬浮液、乳剂、霜剂、软膏剂、粉末、搽剂、药膏剂等，如果需要的话，用助剂(例如，防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲液或盐)进行消毒或混合以影响各种特性(例如，渗透压)。其它适合的局部剂型包含可喷雾气雾剂制剂，其中在一些实例中，与固体或液体惰性载剂组合的活性成分被包装成与加压挥发物(例如，气态推进剂，如氟利昂)的混合物，或包装在压挤瓶中。如果需要的话，还可以向药物组合物和剂型中加入增湿剂或保湿剂。这种另外的成分的实例是本领域众所周知的。如果包括抗体的组合物鼻内施用，则所述组合物可以以气雾剂形式、喷雾剂、薄雾或以液滴的形式调配。具体地，在使用适合的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)的情况下，可以从加压包或喷雾器以气雾剂喷雾呈现的形式合宜地递送用于根据本公开的用途的预防或治疗剂。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。可以调配用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如，由明胶构成)，其含有化合物和如乳糖或淀粉等适合的粉末基质的粉末混合物。用于与第二治疗剂(例如，免疫抑制剂、细胞因子、类固醇、化学治疗剂、抗生素或辐射)共同施用或用所述第二治疗剂进行治疗的方法在本领域中是已知的(参见例如，hardman等人(编著),(2001)goodman和gilman的《治疗学的药理学基础》,第10版,纽约州纽约市麦格劳-希尔出版公司；poole和peterson(编著)(2001)《高级实践的药物治疗学：实用方法(pharmacotherapeuticsforadvancedpractice:apracticalapproach)》,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司,宾夕法尼亚州,费城；chabner和longo(编著)(2001)《癌症化疗法和生物疗法(cancerchemotherapyandbiotherapy)》,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司,宾夕法尼亚州,费城)。有效量的治疗剂可以使症状减轻至少10％；至少20％；至少约30％；至少40％或至少50％。可以与抗bk抗体组合施用的另外的疗法(例如，预防或治疗剂)的施用可以与本公开的抗vp1抗体间隔小于5分钟、间隔小于30分钟、间隔1小时、间隔约1小时、间隔约1小时到约2小时、间隔约2小时到约3小时、间隔约3小时到约4小时、间隔约4小时到约5小时、间隔约5小时到约6小时、间隔约6小时到约7小时、间隔约7小时到约8小时、间隔约8小时到约9小时、间隔约9小时到约10小时、间隔约10小时到约11小时、间隔约11小时到约12小时、间隔约12小时到18小时、间隔18小时到24小时、间隔24小时到36小时、间隔36小时到48小时、间隔48小时到52小时、间隔52小时到60小时、间隔60小时到72小时、间隔72小时到84小时、间隔84小时到96小时或间隔96小时到120小时。两种或更多种疗法可以在一个相同的患者就诊内施用。在某些方面，可以对抗bk抗体进行调配以确保适当的体内分布。例如，血脑屏障(bbb)排除许多高度亲水性化合物。为了确保抗bk抗体穿过bbb(如果需要的话)，可以将所述抗bk抗体调配在例如脂质体中。关于制造脂质体的方法，参见例如美国专利第4,522,811号；第5,374,548号；和第5,399,331号。脂质体可以包括选择性地运输到特定细胞或器官中由此增强靶向药物递送的一个或多个部分(参见例如，ranade,(1989)《临床药理学杂志(j.clin.pharmacol.)》29:685)。示例性靶向部分包含：叶酸或生物素(参见例如，授予low等人的美国专利第5,416,016号)；甘露糖苷(umezawa等人,(1988),《生物化学与生物物理研究通讯(biochem.biophys.res.commun.153:1038)；抗体(bloeman等人,(1995),《febs快报(febslett.)》357:140；owais等人,(1995),《抗菌剂和化学疗法期刊(antimicrob.agentschemother.)》39:180)；表面活性剂蛋白a受体(briscoe等人,(1995),《美国生理学杂志(am.j.physiol.)》1233:134)；p120(schreier等人,(1994),《生物化学杂志》269:9090)；还参见k.keinanen；m.l.laukkanen(1994)《febs快报》346:123；j.j.killion；i.j.fidler(1994)《免疫方法(immunomethods)》4:273。本公开提供了用于向有需要的受试者施用单独地包括抗体的药物组合物或所述药物组合物与其它疗法的组合的方案。组合疗法(例如，预防或治疗剂)可以伴随地或顺序地向受试者施用。组合疗法的疗法(例如，预防或治疗剂)还可以在临床上施用。循环疗法涉及施用第一疗法(例如，第一预防或治疗剂)持续一段时间，随后施用第二疗法(例如，第二预防或治疗剂)持续一段时间，并且重复此依次施用，即循环，以便减少对疗法(例如，药剂)中的一种疗法产生抗性，以避免或减少疗法(例如，药剂)中的一种疗法的副作用和/或改善疗法的功效。本公开的组合疗法的疗法(例如，预防或治疗剂)还可以同时向受试者施用。术语“同时地”不限于精确地同时施用疗法(例如，预防或治疗剂)，而是意指按顺序并在一定时间间隔内向受试者施用包括抗体或其片段的药物组合物，使得抗体可以与一种或多种其它疗法一起起作用，以提供与以其它方式施用所述疗法的情况相比增加的益处。例如，每种疗法可以同时或在不同时间点以任何顺序顺序地向受试者施用；然而，如果同时施用，则应当在时间上足够接近地施用所述疗法以便提供期望的治疗效应或预防效应。每种疗法可以以适当的形式并通过任何适合的途径单独地向受试者施用。在各个方面，向受试者施用的疗法(例如，预防或治疗剂)可以间隔小于15分钟、小于30分钟、间隔小于1小时、间隔约1小时、间隔约1小时到约2小时、间隔约2小时到约3小时、间隔约3小时到约4小时、间隔约4小时到约5小时、间隔约5小时到约6小时、间隔约6小时到约7小时、间隔约7小时到约8小时、间隔约8小时到约9小时、间隔约9小时到约10小时、间隔约10小时到约11小时、间隔约11小时到12小时、间隔24小时、间隔48小时、间隔72小时或间隔1周。在其它方面，两种或更多种疗法(例如，预防或治疗剂)在同一患者就诊内施用。组合疗法的预防或治疗剂可以在同一药物组合物中向受试者施用。可替代地，组合疗法的预防或治疗剂可以在单独的药物组合物中同时向受试者施用。预防或治疗剂可以通过相同或不同的施用途径向受试者施用。实例实例1：抗bk或jc病毒抗体的产生裂解表达抗bkv和/或抗jcv抗体的b细胞，并且通过rt-pcr扩增vh(重)和vl(轻)链，并且随后对其进行测序和分析以鉴定关键的转译后修饰(ptm)位点。然后将vh和vl链的质粒转染到igg1骨架载体中的cho哺乳动物细胞系中，以表达完整的igg1抗体。实例2：抗bkv抗体与vlp的结合(elisa)通过elisa分析抗体与vlp的结合。简而言之，用100ng/孔bkvvlp涂覆nuncmaxisorp384孔板(赛默飞世尔科技公司(thermoscientific))到bk血清型i(st1)或血清型iv(st4)过夜。将抗体在含0.5％bsa的pbs中连续稀释，并且允许所述抗体与抗原涂覆的板结合持续2小时。用pbs洗涤板，并且然后将所述板与在含0.5％bsa的pbs中以1:6000稀释的第二抗体(hrp缀合的山羊抗人igg，南方生物技术(southernbiotech)#2040-01)一起温育持续1小时。用pbs洗涤板，并且使用四甲基联苯胺(tmb)微孔过氧化酶底物(seramunblaufast，seramun，德国)进行反应。可以在图1中看到elisa结合的结果。例如，抗体nov530与bkvst1和bkvst4两者结合。抗体nov638只与bkvst1结合。实例3：病毒感染抗bkv抗体的中和将感染性bkv血清型i(st1)和代表血清型ii(st2)、血清型iii(st3)和血清型iv(st4)的嵌合病毒与经过纯化的抗体预温育持续1小时，以允许结合和中和。然后将原发性肾近端小管上皮(rpte)细胞(atcc，目录号pcs-400-010)暴露于病毒-抗体混合物持续4小时，将其替换成新鲜培养基，并且温育48小时以允许病毒进入和基因表达。用4％多聚甲醛固定细胞，并且通过免疫荧光分析所述细胞以检测tag表达(calbiochemdp02，pab416小鼠抗sv40tag抗体)。通过高内涵图像分析使用cellomicsvtihcs读取器分析免疫荧光，以定量bkv感染细胞的百分比(tag阳性、dap1阳性)，其中数据呈现为感染相对于未经处理的对照孔的抑制百分比。数据呈现为ec50，即抗体的浓度，在所述浓度下，相对于未经处理的对照孔，病毒感染被中和50％。在生理学上，抗体赋予若干个有助于抑制进展性病原反应的功能，所述功能中的一个功能是直接阻断病毒结合和/或进入其靶细胞的能力。这些“中和”抗体通常只代表抗原结合ig的子集。本文所公开的大多数单克隆igg抗bkv抗体能够在原发性肾细胞感染测定中至少中和bkvst1，而若干个抗体还能够中和另外的bkv亚型和/或相关的jc病毒(图1)。例如，抗体nov638能够结合并中和bkvst1，而抗体nov530能够结合并中和bk病毒的所有四种血清型，并且还示出jcv的亚纳摩尔ec50(图1)。实例4：bk病毒和病毒样颗粒(vlp)产生从atcc(pbr322-bkvmm，目录号45026；pbr322-bkvdunlop，目录号45025)获得bkvst1的基因组克隆。使用先前所述的克隆策略产生用于st2、st3和st4的嵌合病毒的感染性基因组克隆(broekema等人,《病毒学(virology)》2010407:368-373)。简而言之，使用定点诱变将独特的限制性位点(sacii、pmli)引入到侧接vp1-vp2-vp3编码区的bkv血清型i基因组中。在来自st1分离株(加利福尼亚州拉荷亚金唯智公司(genewiz))的vp2/vp3编码区的背景下合成来自st2分离株sb(genbank登录caa79596.1)、血清型iii分离株as(genbank登录aaa46882.1)和st4分离株ita-4(genbank登录baf75132)的vp1的编码区，使得经过合成的片段涵盖有待用于如上述broekema等人所描述的交换组合的sacii-pmli区。然后，如前所述(abend等人,《病毒学杂志(j.virology)》200781:272-279)，使用所得嵌合基因组克隆在原发性肾近端小管上皮(rpte)细胞(atcc，目录号pcs-400-010)中产生高效价感染性病毒储液。通过在sf9昆虫细胞中表达vp1产生代表四种bkv血清型中的每一种的vlp，并且通过以下从1l培养物的冷冻细胞沉淀中提取所述vlp：微尖端超声处理(3×45秒脉冲，在冰上脉冲间隔5分钟)，通过20％蔗糖垫造粒(116,000g持续2.5小时)vlp分离，并且通过用5mlgehitrapqhp柱(宾夕法尼亚州匹兹堡通用电气医疗集团(gehealthcare))进行阴离子交换纯化，随后使用10mlcaptotmcore700(宾夕法尼亚州匹兹堡通用电气医疗集团)树脂基尺寸排阻柱纯化，并且最后在gesephacryls50026/60(宾夕法尼亚州匹兹堡通用电气医疗集团)尺寸排阻柱上纯化。所制备的vlp用于基于elisa和set的结合测定中。实例5：抗bk抗体的亲和力测量(set测定)溶液平衡滴定(set)测定用于确定抗体与来自所有四种血清型的bkvvlp的相互作用亲和力(kd)。在1pm浓度(恒定)下测定抗体，从10nm的起始浓度开始对vlp进行连续稀释。抗体：将vlp溶液温育过夜，然后使用涂覆有vlp的msd阵列板(细观发现公司(mesoscalediscovery)，目录号l21xa，马里兰州罗克维尔)测定未结合的抗体。通过使图与1:1拟合模型拟合来确定kd(根据piehler等人,《免疫学方法杂志(j.immunol.methods.)》1997；201(2):189-206)。图2a示出了用于通过针对bkvst1的vlp的抗bkv单克隆抗体igg(克隆nov581)的set进行亲和力确定的样品曲线组。下部曲线是kd控制的曲线的4-参数拟合(基于低浓度的抗体nov581)，而上部曲线是化学计量控制的曲线的拟合(用于估计有效配体浓度的更高的恒定抗体浓度)。在溶液中没有bkvvlp的情况下(“100％游离抗体”)，使信号强度相对于初始条件归一化。在图2b中，确定了针对bkv病毒样颗粒(vlp)的交叉中和单克隆抗bkvigg抗体的结合亲和力。所有测试的抗体针对bkvst1的kd值低于50pm。在此测定中，抗体nov581对bkv血清型1、血清型2和血清型3具有显著的亲和力，但对血清型4没有亲和力。相比之下，抗体nov530对所有四种血清型都有显著的亲和力(图2b)。实例6：低温电子显微镜为了理解分离的交叉中和抗体有效地抑制多种多瘤病毒株感染的机制，我们对与交叉中和iggnov530的单链可变片段(scfv)形式复合的bkvst1vlp进行了低温电子显微镜法(低温em)，并且获得了分辨率为的类平均密度图(图3a)。我们能够对vlp的衣壳结构进行建模，所述衣壳结构包含通过单独的vp1单体的c末端连接在一起的互锁五聚体亚基。令人惊讶的是，这种四级结构形成了由nov530结合的复合病毒表位的基础(图3b-c)，其中三个vp1亚基贡献氨基酸残基。预计在抗体的内总共有20个病毒残基；这些残基在多瘤病毒物种中高度保守，其中3个示出了保守同源性并且其余的17个在jcv上相同(图3d-f)。来自抗体的相互作用位置分布在重链和轻链上，其中贡献来自种系编码(cdr1和cdr2)和体细胞重组(cdr3)环(图3g-h)。由于其四级结构要求，使用任何其它方法都不可能鉴定出nov530与bkv衣壳蛋白的复合结合位点。这种结合方式对通过nov530进行病毒中和的机制提出了另外的有趣问题；例如，抗体有可能将衣壳亚基锁定在一起，由此阻断病毒进入后的去衣壳过程。潜在的逃逸突变可能只会以降低病毒粒子稳定性为代价而发生。事实上，nov530表位内的三个氨基酸残基(e61、r64和r83)的突变先前已被报道为显著降低病毒适应性，这可能是由于所述突变对受体结合和衣壳结构完整性的影响(dugana.s.等人,《bk病毒vp1中对活力和生长至关重要的氨基酸残基的鉴定(identificationofaminoacidresiduesinbkvirusvp1thatarecriticalforviabilityandgrowth.)》)《病毒学杂志》,81,11798-11808(2007))。低温em方法在室温下，将bkvst1vlp与nov530的scfv片段(每个vlp360个scfv分子，总蛋白浓度为1mg/ml)一起温育1小时。然后将样品浓缩10倍。将4.0μl浓缩的vlp-scfv复合物应用到涂覆有另外的薄的无定形碳层的网格上(r1.2/1.3，cu300目，quantifoilmicrotoolsgmbh，德国)。使用徕卡公司(leica)emgp柱塞使网格玻璃化。用在300kv下操作的cs-校正的feititankriostem获取图像，所述feititankriostem配备有quantum-lsgatan图像滤波器(gif)并且记录在gatank2-summit直接电子探测器(gatangmbh)上。在电子计数模式下(标称后gif放大倍数为×105,000，并且校准的像素大小为)自动采集(使用赛默飞世尔公司epu)图像。将7秒的曝光剂量分割成40帧。总暴露剂量为约散焦值从-0.8μm到-2.5μm不等。通过使用以下方案对低温em数据进行成像。使用管线(stackgui)对曝光过程中的阶段漂移和束诱导的运动进行预处理和对准，所述管线使用unblur(grant,t和grigorieffn.“使用轮状病毒vp6的重构测量单个颗粒低温em的最佳曝光(measuringtheoptimalexposureforsingleparticlecryo-emusingareconstructionofrotavirusvp6)”(elife.4(e06980):1-19(2015))。使用程序ctffind4(mindellja和grigorieffn.“电子显微镜中局部散焦和试样倾斜的精确确定(accuratedeterminationoflocaldefocusandspecimentiltinelectronmicroscopy.)”《结构生物学杂志(j.struct.biol.)》,142:334-347(2003))估计对比度传递函数(ctf)参数。使用gautomatch在每张显微照片上自动拾取颗粒。总共获取了1,400张显微照片，使用relion软件包从所述显微照片中提取了6000个颗粒用于处理(scheres,s.h.“relion：实施贝叶斯方法来确定低温em结构(relion:implementationofabayesianapproachtocryo-emstructuredetermination.)”《结构生物学杂志》180,519-530,doi:10.1016/j.jsb.2012.09.006(2012))。颗粒分选包含两个周期的无参考2d分类。最佳2d类中的5000个颗粒用于3d细化。球体用作3d细化的初始模型。我们对前20帧(对应于总剂量约)进行了基于颗粒的束诱导的移动校正和辐射损伤加权(称为颗粒精制，参见scheres,s.h.,“次兆道尔顿低温em颗粒的束诱导的运动校正》(beam-inducedmotioncorrectionforsub-megadaltoncryo-emparticles.”elife3,e03665,doi:10.7554/elife.03665(2014))。所得到的5000个精制的颗粒引起了整体分辨率为的重构。在bk-vlp_scfv复合物周围用软掩模对精制的颗粒进行自动细化得到分辨率为的图。所报告的分辨率值基于0.143标准下的金标准傅里叶球壳相关性曲线(fsc)(scheres,s.h.“relion：实施贝叶斯方法来确定低温em结构”《结构生物学杂志》180,519-530,doi:10.1016/j.jsb.2012.09.006(2012))。使用程序coot将bk病毒粒子的低温em结构和scfv的晶体结构(pdbid代码分别为5fua和4ut7)人工拟合到最终的低温em图中(emsleyp.等人,“coot的特征和发展(featuresanddevelopmentofcoot.)”《晶体学学报d区—生物晶体学(actacrystallogrdbiolcrystallogr)》66:486-501(2010))。使用程序coot(emsleyp.等人，同上)对所得原子模型进行多次循环的模型重建，并且使用程序phenix(adamspd等人,“phenix：一种用于大分子结构解决方案的基于python的综合系统(phenix:acomprehensivepython-basedsystemformacromolecularstructuresolution.)”《晶体学学报d区—生物晶体学》66:213-221(2010))进行针对图的真实空间细化。此过程产生了五聚体和scfv复合物的原子模型，所述原子模型很好地拟合低温em密度。用pymol(可从薛定谔公司(schrodinger)获得)制成结构图示。实例7：调配物本文所描述的抗bk病毒抗体或jc病毒抗体是单克隆抗体，即具有κ轻链或λ轻链的igg1同种型，并且可以被冻干。这些抗体在组氨酸-蔗糖调配物缓冲液中可溶并稳定4周。另外，抗vp1抗体作为最小调配的药物物质(例如，在不存在稳定剂的情况下在组氨酸缓冲液中)在>200mg/ml时可溶。对于随后的静脉内施用，所获得的溶液通常将被进一步稀释到载剂溶液中以制成用于输注的即用抗体溶液。除其它之外，涵盖了用于选择最稳定的调配物的重要稳定性指示分析方法、用于确定聚集水平的尺寸排阻色谱法、亚可见颗粒物质测试和效能测试。应当理解，本文所描述的实例和方面仅是出于说明性目的，并且它们的各种修改或变更对本领域技术人员而言是显而易见的，并且包含在本申请的精神与范围内和所附权利要求的范围内。当前第1页12当前第1页12