本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种泼尼松龙磷酸钠中间体泼尼松龙磷酸酯的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术：
泼尼松龙磷酸钠（prednisolonesodiumphosphate），化学名称为11β，17–二羟基-3，20-二酮孕甾-1，4-二烯-21-磷酸二钠，是肾上腺糖皮质激素类药物的一种，主要用于抗炎、抗过敏、抗休克，目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。
传统的泼尼松龙磷酸钠的制备方法，是以《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零）中泼尼松龙磷酸钠的工艺为参考进行的，具体是由甲磺酰化、碘化、置换、成盐得到，其中泼尼松龙磷酸酯的制备中，反应步骤繁琐，副反应多，并且用到了剧毒试剂甲磺酰氯及高氨氮试剂吡啶、醋酸哌嗪等，产生大量的废水，对环境污染较严重。中国专利cn201510758961.3、cn201410133362.8、cn200710061255.9涉及到类似物地塞米松磷酸钠的合成，其中成酯反应均是以四氢呋喃（thf）/焦磷酰氯体系进行，相比前述的工艺有了很大的改进，但依然存在诸多的问题，包括后处理复杂，有机溶剂thf未回收套用、反应中生产的酸多产物具有破坏作用导致副反应多及杂质含量高等缺陷，不符合节能环保，绿色发展的理念，也不利于原料药质量的提高。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服目前的泼尼松龙磷酸酯存在的上述问题，提供一种泼尼松龙磷酸钠中间体泼尼松龙磷酸酯的制备方法。
为实现本发明的目的，采用了下述的技术方案：一种泼尼松龙磷酸钠中间体的制备方法，所述的泼尼松龙磷酸钠中间体为式ⅱ所示的泼尼松龙磷酸酯，采用式ⅰ所示的泼尼松龙为原料与焦磷酰氯反应，反应式为：
反应步骤如下：
a、在氮气保护下，将化合物ⅰ加入到有机溶剂mthp中，搅拌溶解，在-50℃～-60℃下，缓慢滴加焦磷酰氯，保温反应；其中，焦磷酰氯滴加时间为30min～1h，保温反应50min～2h；
b、反应结束，加入纯化水终止反应，静置分层；其中，静置分层时间为2h～4h；
c、有机相加入纯化水萃取两次，然后在有机相中加入活性炭，保温脱色；其中，保温温度为30℃～50℃，脱色时间1h～2h；
d、过滤，减压浓缩，降温出料，真空干燥得到化合物ⅱ；本步骤中，减压浓缩温度为50℃～80℃，真空干燥温度为50℃～80℃；
进一步的；步骤a中投料比采用化合物ⅰ:mthp:焦磷酰氯=1:10~15:0.8～1.0（w/v/v），步骤b中投料比采用化合物ⅱ:纯化水=1:1～2（w/v）；步骤c中投料比采用化合物ⅱ:纯化水:活性炭=1:3~6:0.05～0.1（w/v/w）。
本发明的积极有益技术效果在于：本制备方法采用一种新型试剂mthp（4-甲基-四氢吡喃）代替四氢呋喃进行反应，充分利用了mthp具备媲美thf的高溶解性、高稳定性等优点，并且相比thf和水混溶，mthp和水相互溶解度较小，在反应结束加水猝灭反应之后，过量的焦磷酰氯和水反应生成的酸类物质进入水相，实现目标产物和酸类物质的有效分离，避免强酸体系对泼尼松龙磷酸酯的破坏，降低了副反应的发生，避免了产物中杂质的生成，反应后同时能够实现mthp的回收套用，而已有的thf体系专利技术，由于和水混溶，无法实现thf高效的回收套用；从反应步骤上还可以明显看出。本发明反应后处理简单、高效，避免了众多繁琐的后处理，质量收率更有保障。经测试本制备方法的产品hplc含量不低于99.4%，收率110%以上；同时还减少了废水的排放，达到节能环保的目的，无论从技术、经济、生成效率还是环保角度，都有着无可比拟的优势。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例。这些实施实例仅仅是对该工艺的阐述，不限制本发明的范围。
本发明中所用的原料泼尼松龙可从市场直接得到，本发明中固体物料计量以g（克数）计量，以物料（g）表示，液体物料计量以ml（毫升）计量，以物料（ml）表示，物料之比w/v指g:ml，w/w指g:g，tlc指薄层色谱法，hplc指高效液相色谱法。本发明中，mthp指4-甲基-四氢吡喃，cas：4717-96-8。
实施例1：
a、在反应瓶中，在氮气保护下加入泼尼松龙50g、mthp500ml，搅拌下降温至-55～-60℃，40min内缓慢滴加焦磷酰氯40ml，加毕，保温反应1h，tlc检测无原料点；
b、加100ml纯化水猝灭反应，静置2h，分层；
c、有机相每次用150ml纯化水萃取两次，然后在有机相中加入2.5g活性炭30℃保温脱色1h；
d、过滤，60℃减压浓缩至糊状，降温至0℃以下出料，60℃真空干燥至恒重，hplc99.5%，最大单杂0.2%，收率115.2%。
实施例2：
a、在反应瓶中，在氮气保护下加入泼尼松龙100g、mthp1000ml，搅拌下降温至-55～-60℃，1h内缓慢滴加焦磷酰氯80ml，加毕，保温反应80min，tlc检测无原料点；
b、加200ml纯化水猝灭反应，静置3h，分层；
c、有机相每次用300ml纯化水萃取两次，然后在有机相中加入5g活性炭40℃保温脱色1.5h；
d、过滤，60℃减压浓缩至糊状，降温至0℃以下出料，70℃真空干燥至恒重，hplc99.4%，最大单杂0.25%，收率116.3%，其中回收mthp800ml。
实施例3：
a、在反应瓶中，在氮气保护下加入泼尼松龙50g、回收mthp500ml，搅拌下降温至-55～-60℃，45min内缓慢滴加焦磷酰氯50ml，加毕，保温反应1h，tlc检测无原料点；
b、加75ml纯化水猝灭反应，静置3h，分层；
c、有机相每次用200ml纯化水萃取两次，然后在有机相中加入3g活性炭40℃保温脱色1.5h；
d、过滤，60℃减压浓缩至糊状，降温至0℃以下出料，60℃真空干燥至恒重，hplc99.5%，最大单杂0.21%，收率116.5%。
实施例4：
a、在反应瓶中，在氮气保护下加入泼尼松龙50g、mthp500ml，搅拌下降温至-55～-60℃，40min内缓慢滴加焦磷酰氯45ml，加毕，保温反应1h，tlc检测无原料点；
b、加100ml纯化水猝灭反应，静置2h，分层；
c、有机相每次用150ml纯化水萃取两次，然后在有机相中加入2.5g活性炭50℃保温脱色1h；
d、过滤，60℃减压浓缩至糊状，降温至0℃以下出料，65℃真空干燥至恒重，hplc99.6%，最大单杂0.24%，收率116.7%。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例做出修改、变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。