本发明属于制药领域，具体涉及一种替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法。
背景技术：
替米沙坦，化学名为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，分子式为c33h30n4o2，分子结构如下式所示：
作为一类新型血管紧张素ⅱ受体拮抗剂降压药，其独特的新型双苯并咪唑结构，保证了高度受体亲合力及优越的药代动力学特性，同时又具有先进的作用机理、平稳降压、不反弹、长效高效、耐受性好、靶向选择、副作用小、适应性好等诸多优势，临床用于原发性高血压的治疗，对高血压患者具有良好疗效。rise等于1993年首次提出了替米沙坦的合成路线，20多年来，国内外学者在替米沙坦的合成路线上做了大量的实验研究，归纳起来主要是下式所示合成路线。
在上述合成方法中的原料4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，是由4-氨基-3-甲基苯甲酸与甲醇酯化得到，4-氨基-3-甲基苯甲酸是合成替米沙坦最重要的中间体。
现有技术中，一般是按照如下方法合成4-氨基-3-甲基苯甲酸。
该方法中需要进行硝化、氧化和还原等步骤，产率较低、副反应较多、排污严重。因此，需要进一步开发4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，该方法产率较高、步骤较少、排污较少。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
r＝ch3或者et
替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，将2-甲基苯胺和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到4-氨基-3-甲基苯甲酸。
所述反应过程为：
1)在保护气下，将2-甲基苯胺、保护剂和溶剂a混匀，在30～40℃下搅拌反应4～6h，加入催化剂，控制压力为6～7个大气压，控制温度至130～141℃，滴加氯甲酸酯、缚酸剂和溶剂b的溶液，并控制加入时间为30～41min；加毕，升高反应温度至110～160℃，升高压力至8～12个大气压，然后继续反应11～21h，冷却得到混合物c，将浓盐酸、水加入至混合物c中，控制反应温度90～110℃，反应压力2～3个大气压，反应0.1～1h，冷却，滴入碱水，控制温度80～100℃，常压反应1～2h，冷却，加入溶剂d，并用稀盐酸调节ph＝3～4，静置分层，得到有机层e；
2)有机层e经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或者氯甲酸乙酯；所述催化剂的制备方法为：将氧化锌、氧化铝和分子筛研磨均匀，过300～100目筛，然后在100～700℃活化得到；所述氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:(2.1～3.6):(8.1～12.6)；所述氧化铝为α型；所述分子筛为y型。
步骤1)中，所述2-甲基苯胺、保护剂、氯甲酸酯和缚酸剂的摩尔比为1:(1.01～1.1):(1～1.01):(1.1～1.2)；所述2-甲基苯胺与溶剂a、溶剂b和溶剂d的用量比为1g:(1～6)ml:(3～1)ml:(6～10)ml；所述2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:(1.1～2)；所述2-甲基苯胺与水的摩尔比为1:(8～11)；所述2-甲基苯胺与碱水中碱的摩尔比为1:(3.1～4)；所述碱水为质量百分浓度为11％的氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液；所述保护剂为二碳酸二叔丁酯；所述溶剂a为甲醇或者乙醇；所述缚酸剂为三乙胺或者乙二胺；所述溶剂b为正丙醇或者异丙醇；所述溶剂d为二氯甲烷或者氯仿；所述浓盐酸的浓度为质量分数38％；所述稀盐酸的浓度为质量分数1％；所述保护气为氮气或者氩气。
步骤2)中，所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
本发明以2-甲基苯胺和氯甲酸酯为原料，在催化剂的作用下反应得到4-氨基-3-甲基苯甲酸，其反应过程推测为：
r＝ch3或或et，x＝na或或k
在本发明反应条件下，氯甲酸酯羰基孤对电子与催化剂中的空轨道结合，导致氯原子的离去倾向加强，羰基碳正电荷的趋势加强；2-甲基苯胺结构中，氨基对位的碳原子电子云密度最高，优先与氯甲酸酯的羰基碳发生亲核反应，因此，在首先保护氨基(boc保护，避免氨基参与反应)的前提下，氨基对于碳原子与羰基碳连接，同时氯离子以hcl的形式离去，被体系内的缚酸剂所结合，促进反应；经过脱保护反应后，boc脱去，在经过中和调节ph后，得到产物4-氨基-3-甲基苯甲酸。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应步骤少，原料易得；
2、副反应少，反应产率较高，产物纯度较高，工艺成本较低；
3、后处理操作简单，无污染无排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
1)在氩气保护下，将2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯和甲醇混匀，在36℃下搅拌反应1h，加入催化剂，控制压力为6.8个大气压，控制温度至140℃，滴加氯甲酸甲酯、三乙胺和异丙醇的溶液，并控制加入时间为40min；加毕，升高反应温度至116℃，升高压力至11个大气压，然后继续反应22h，冷却；将质量分数38％的浓盐酸、水加入，控制反应温度106℃，反应压力2.1个大气压，反应40min，冷却；滴入质量分数11％的氢氧化钠水溶液，控制温度91℃，常压反应1.1h，冷却，加入二氯甲烷，并用质量分数1％的稀盐酸调节ph＝3.1，静置分层，得到有机层。
催化剂的制备方法为：将氧化锌、α型氧化铝和y型分子筛研磨均匀，过400目筛，然后在310℃活化得到；氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:3.1:10.2。
2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.08:1.02:1.11；2-甲基苯胺与甲醇、异丙醇和二氯甲烷的用量比为1g:1.6ml:4.1ml:8ml；2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:1.8；2-甲基苯胺与水的摩尔比为1:12；2-甲基苯胺与质量分数11％的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的摩尔比为1:3.8。
2)有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂，得产物。摩尔产率98.9％，gc纯度99.2％。
实施例2
4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
1)在氮气保护下，将2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯和乙醇混匀，在30℃下搅拌反应4h，加入催化剂，控制压力为6个大气压，控制温度至130℃，滴加氯甲酸乙酯、乙二胺和正丙醇的溶液，并控制加入时间为30min；加毕，升高反应温度至110℃，升高压力至8个大气压，然后继续反应11h，冷却；将质量分数38％的浓盐酸、水加入，控制反应温度90℃，反应压力2个大气压，反应0.1h，冷却；滴入质量分数11％的氢氧化钾水溶液，控制温度80℃，常压反应1h，冷却，加入氯仿，并用质量分数1％的稀盐酸调节ph＝3，静置分层，得到有机层。
催化剂的制备方法为：将氧化锌、α型氧化铝和y型分子筛研磨均匀，过300目筛，然后在100℃活化得到；氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:2.1:8.1。
2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯和乙二胺的摩尔比为1:1.01:1:1.1；2-甲基苯胺与乙醇、正丙醇和氯仿的用量比为1g:1ml:3ml:6ml；2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:1.1；2-甲基苯胺与水的摩尔比为1:8；2-甲基苯胺与质量分数11％的氢氧化钾水溶液中氢氧化钾的摩尔比为1:3.1。
2)有机层经水洗、无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂，得产物。摩尔产率97.7％，gc纯度98.2％。
实施例3
4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：
1)在氩气保护下下，将2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯和甲醇混匀，在40℃下搅拌反应6h，加入催化剂，控制压力为7个大气压，控制温度至141℃，滴加氯甲酸甲酯、三乙胺和异丙醇的溶液，并控制加入时间为41min；加毕，升高反应温度至160℃，升高压力至12个大气压，然后继续反应21h，冷却；将质量分数38％的浓盐酸、水加入，控制反应温度110℃，反应压力3个大气压，反应1h，冷却；滴入质量分数11％的氢氧化钠水溶液，控制温度100℃，常压反应2h，冷却；加入二氯甲烷，并用质量分数1％的稀盐酸调节ph＝4，静置分层，得到有机层。
催化剂的制备方法为：将氧化锌、α型氧化铝和y型分子筛研磨均匀，过100目筛，然后在700℃活化得到；氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:3.6:12.6。
2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.01:1.2；2-甲基苯胺与甲醇、异丙醇和二氯甲烷的用量比为1g:6ml:1ml:10ml；2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:2；2-甲基苯胺与水的摩尔比为1:11；2-甲基苯胺与质量分数11％的氢氧化钠中氢氧化钠的摩尔比为1:4。
2)有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂，得产物。摩尔产率98.2％，gc纯度99.1％。
实施例4
将加入氯甲酸甲酯前的反应压力设为3个大气压，反应温度设为100℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率62.3％，gc纯度70.1％。
实施例1
将加入氯甲酸甲酯前的反应压力设为9个大气压，反应温度设为110℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率71.6％，gc纯度82.1％。
实施例6
将加入氯甲酸甲酯后的反应压力设为6个大气压，反应温度设为130℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率69.6％，gc纯度71.3％。
实施例7
将加入氯甲酸甲酯后的反应压力设为11个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率82.6％，gc纯度86.9％。
实施例8产物核磁氢谱分析
1h-nmr(dmso)：δ11.0(1h)，δ7.68(1h)，δ7.63(1h)，δ6.73(1h)，δ6.29(2h)，δ2.14(3h)。各种氢在产物结构上的归属如下式：
核磁分析，产物结构符合目标物，即4-氨基-3-甲基苯甲酸。