替米沙坦的制备方法

专利名称：：替米沙坦的制备方法
技术领域：
：本发明涉及取代在(4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基)的联苯基团2位的替米沙坦中间体的制备方法，本发明还涉及将该中间体转化为替米沙坦和/或其盐的方法。根据本发明的方法具有成本和时间效益，并且以高产率和高质量生产替米沙坦。
背景技术：
：替米沙坦的化学名为4'-[(2_11-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸，其结构如式1所示，它是血管紧张素II受体亚型l的非肽类拮抗剂(AT「拮抗剂)，用于治疗高血压。它可以单独使用，或者和其它药学活性化合物联用，例如氢氯噻嗪。Me替米沙坦公开于EP0502314以及J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)。其多晶型则从EP1144386和J.Pharm.Sci.89(11)，1465-1479(2000)获知。EP0502314和J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)公开了一种用替米沙坦的叔丁基取代的中间体制备替米沙坦的方法(流程l)。该方法的最终产物难以过滤、洗涤和分离。这些特性成为有效的大规模生产的障碍。流程1从由式3代表的化学名为4'_[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1_甲基苯并咪唑]-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈的化合物(又称为替米沙坦腈)合成替米沙坦公开于EP0502314A、W02004/087676、CN1412183和US2006/264491。9式3的化合物制备(流程2):流程2所公开的方法可以用于大规模生产替米沙坦，并且其纯化也相对容易。US2006/0264491公开了通过水解将4'((1，4"-二甲基-2'-丙基(2，6'-联-1H-苯并咪唑)-r-基)-甲基)-(1，1'-联苯基)-2-甲酰胺反应成替米沙坦，分离替米沙坦粗品以及可选地通过结晶纯化替米沙坦粗品。无定形替米沙坦公开于US2006/111417和WO2006/050921，而替米沙坦的结晶形式公开于WO00/43370、IN2005MU00164和US2006/0276525。替米沙坦的多种盐，例如可从CN1548421、WO03/037876、W02006/044754、WO2006/050509、WO2006/050921、EP1719766、W02006/136916、WO2007/010558和WO2007/147889获知。除了上面讨论的替米沙坦的制备方法以外，仍然需要一种进一步改进的合成替米沙坦的方法。因此，本发明的目的是提供一种新的生产取代在(4'-[(2-!!-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基)的联苯基团2位的替米沙坦中间体的方法，该方法适合用于工业规模并且经济，即具有成本和时间效益，所生产的中间体能够以高质量和高产率转化成替米沙坦和/或其盐。本发明的另一个目的是提供新型的替米沙坦中间体及其衍生物，这些化合物的合成方法是新的，具有成本和时间效益。
发明内容—方面，本发明提供制备合成替米沙坦的关键中间体的方法，该中间体即取代在4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]-联苯基的联苯基团2位的替米沙坦中间体。另一方面，本发明提供新型的中间体，这些中间体用于合成可选为分离/或纯化形式的取代在4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]_联苯基的联苯基团2位的替米沙坦中间体，以及它们在制备替米沙坦和/或其盐中作为中间体的用途。另一方面，本发明提供取代在4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位的替米沙坦中间体，其通过本发明的方法制备，纯度大于98%，优选大于99%，其中单个杂质的含量低于0.15%。另一方面，本发明提供一种的药物组合物，其用于以单位剂量形式给药有效量的通过本发明的方法制备的替米沙坦或其盐，所述替米沙坦或其盐单独使用或者和其它活性成分联用。发明详述本发明的目的是提供一种新的具有成本和时间效益的制备替米沙坦衍生物的中间体的方法，所述替米沙坦衍生物的中间体取代在4'-[(2-11-丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位。这些衍生物由式3"代表其中&是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和CORe，其中Re可以是N(R)或OR"其中R是H、C「Ce烷基或节基。优选地，Z是-CN、-C00Me、-C00Et、-C0NH2或_C0NMe2首先，该创造性的方法(方法A)包括以下步骤a)用起始化合物8"酰化N-烷基-取代的二氨基苯以形成化合物7"，b)縮合以形成化合物6"，11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>c)还原以获得化合物5"，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>d)芳烷基化以获得化合物4"，以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>e)縮合以制备化合物3"其中&是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和CORe，其中Re可以是N(R^或OR"其中R是H、CrC6烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I。更特别地，本发明的目的是提供一种制备式3'代表的替米沙坦中间体的方法(流程3，其中Z如前面定义)流程3更特别地，本发明的目的是提供一种制备替米沙坦腈的方法(流程3，其中Z是CN)，包括以下步骤步骤a)在合适的溶剂和合适的催化剂存在下，用化合物S酰化N-甲基苯_1，2_二胺，以形成化合物7(N-(2-氨基苯基)-4-(丁酰胺基)-N，3-二甲基-5-硝基苯甲酰胺)。可用的合适的催化剂包括但不限于吡啶、三乙胺及其类似物。可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺及其类似物，以及任何其混合物。进行酰化的温度可以在大约0-大约IO(TC的范围内，特别是大约20-大约60°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。上述优选的反应条件、催化剂和溶剂也是进行根据本发明更宽广方面的酰化步骤(a)的优选的具体化形式。本文的以下部分也应当进行相同的必要的变通。步骤b)在合适的溶剂和合适的催化剂存在下縮合化合物7，以形成化合物6(N-(2-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-6-硝基苯基)丁酰胺)。可用的合适的催化剂包括但不限于妣啶、对甲苯磺酸、乙酸以及类似的促进分子内縮合的有机和无机化合物。步骤b)中可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、吡啶、乙酸、甲苯及其类似溶剂，以及任何其混合物。进行縮合的温度可以在大约O-大约13(TC的范围内，特别是大约20-大约6(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤c)在合适的溶剂和合适的催化剂存在下氢化还原化合物6，以获得化合物5(N-(2-氨基-6-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺)。步骤c)中可用的合适的催化剂包括但不限于钯炭、Raney-Ni以及类似的氢化催化剂。可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇和其它具有少于6个碳原子的低级醇和醚；水；以及任何其混合物。进行还原的温度可以在大约0-大约100°C的范围内，特别是大约20-大约50°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤d)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下，用4'-(溴甲基)联苯基-2-腈烷基化化合物5，以形成化合物4(N-((2-氰基-联苯基-4'-甲基)氨基-6-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺)。步骤d)中合适的催化剂可以是无机碱催化剂，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其它碱性氢氧化物；碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾及其它碱性碳酸盐；碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾及类似的碳酸氢盐。也可以使用这些化合物的混合物以及碱性磷酸盐，例如磷酸三钠。步骤d)中可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及其类似物；以及任何其混合物。进行烷基化的温度可以在大约O-大约IO(TC的范围内，特别是大约20-大约50°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤e)在合适的溶剂和合适的催化剂存在下縮合化合物4，以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]-联苯基_2-腈)。该步骤(包括根据本发明更宽广方面的步骤e，如前面所述)中可用的合适的催化剂包括但不限于吡啶、对甲苯磺酸、乙酸及其类似物。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、吡啶、乙酸、甲苯及其类似物，以及任何其混合物。进行縮合的温度可以在大约0-大约130°C的范围内，特别是大约20-大约60°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。起始化合物8"或8(4_(丁酰胺基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸)可以按照J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)公开的方法制备，或者通过酰化4-氨基-5-甲基-3-硝基苯甲酸制备，其公开于US3691166、US7220862、W02005/065779和WO2007/056155。对于酰化反应方法，可以采用那些本领域所知的酰化氨基基团的方法，例如用氯化物、混合酸酐和偶联试剂活化。本发明另一方面是方法B。该方法也涉及替米沙坦衍生物的中间体的制备，所述替米沙坦衍生物的中间体取代在4'-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位，这些衍生物由式3"代表，该方法包括以下步骤a)酯化起始化合物12"以形成化合物11"，b)烷基化以形成化合物10"，14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Ri是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是d-C6垸基，R4是C0NR5，其中R5是H或CrC3烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和C0R6，其中Re可以是N(R)2或OR"其中R是H、C「C6烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I。本发明优选的方面是制备式3'的替米沙坦中间体的縮短的方法(流程4，其中Z如前面所定义)流程4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>本发明该实施方式的另一个优选的方面是制备替米沙坦腈的方法(流程4，其中Z是CN)，包括以下步骤a)酯化化合物12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)的羧基基团以形成化合物11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)，b)用4'-(溴甲基)联苯基-2-腈烷基化化合物11以形成化合物10(4'_((7-甲基_2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈)，c)水解化合物10以形成化合物9(4'-((7-甲基_2_丙基_3H_苯并[d]咪唑_5_羧基-3-基)_甲基-联苯基-2_腈)，以及d)縮合化合物9和N-甲基苯-1，2-二胺以形成化合物3(4'-[(2_n-丙基_4_甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈)。步骤a)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下酯化化合物12的羧基基团以形成化合物11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)。合适的催化剂可以是无机酸催化剂，包括但不限于，盐酸、硫酸和类似的无机强酸。可用的合适的溶剂包括但不限于，甲醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯和类似的有机溶剂，以及任何其混合物。进行酯化的温度可以在大约0-大约100°C的范围内，特别是大约20-大约50°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤b)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下用4'-(溴甲基)联苯基-2-腈烷基化化合物11以形成化合物10(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5_甲氧基羰基-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈)。合适的催化剂可以是无机碱催化剂，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及类似的碱性氢氧化物；碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾及类似的碳酸盐，例如碳酸铵；和碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾及类似的碳酸氢盐，例如碳酸氢铵。可用的合适的溶剂包括但不限于丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及类似的有机溶剂；以及任何其混合物。进行烷基化的温度可以在大约O-大约10(TC的范围内，特别是大约20-大约5(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤c)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下水解化合物10以形成化合物9(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧基-3-基)-甲基-联苯基-2-腈)。合适的催化剂可以是无机碱催化剂，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其类似物；碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾及类似的碳酸盐，例如碳酸铵。可用的合适的溶剂包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇及其类似物、水；以及任何其混合物。进行水解的温度可以在大约0-大约8(TC的范围内，特别是大约20-大约5(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤d)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下縮合化合物9和N-甲基苯-1，2-二胺以形成化合物3(4'-[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-联苯基_2-腈)。可用的合适的催化剂包括但不限于，S0C12以及促进水分去除的类似化合物。可用的合适的溶剂包括但不限于，二氯甲烷、甲苯、氯苯及其类似物，以及任何其混合物。进行縮合的温度可以在大约O-大约13(TC的范围内，特别是大约20-大约IO(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。如前面所提到的，这些优选的条件对于方法B是通用的，并且不限于通过方法B制备替米沙坦腈的具体实施方式。起始化合物12"或12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)可以通过任何现有技术中已知的方法制备，例如J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)、WO97/19911、CN1623992、有机化学26(3)，318-323(2006)和W02006/044754。本发明另一个优选的方面是以下的制备替米沙坦衍生物的中间体的方法，所述替米沙坦衍生物的中间体取代在4'-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位，这些衍生物由式3"代表，该方法包括以下步骤a)烷基化化合物11"以形成化合物10"，以及b)縮合以形成化合物3"10〃orR9〃(R4=H)其中Ri是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，R4是C0NRs，其中Rs是H或C「C3烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或OR"其中R是H、CrC6烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I。步骤a)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下烷基化化合物11"以形成化合物10"，以及可选地在合适的溶剂和合适的催化剂存在下水解化合物IO"以形成化合物9"。合适的催化剂可以是无机碱催化剂，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及类似的碱性氧化物和氢氧化物；碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾及类似的碳酸盐，例如碳酸铵；和碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾及类似的碳酸氢盐，例如碳酸氢铵。可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺及其类似物；以及任何其混合物。进行烷基化的温度可以在大约0-大约IO(TC的范围内，特别是大约20-大约50°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤b)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下縮合化合物9"或化合物IO"和N-甲基苯-1，2_二胺以形成化合物3"。更特别地，本发明的目的是提供一种制备式3'的替米沙坦中间体的方法(流程5，其中Z如前面所定义)，包括流程518Me9'a其中Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和CORe，其中Re可以是N(R^或OR"其中R是H、CrC6烷基或苄基，并且&是CrC6烷基。更特别地，本发明的目的是提供一种制备替米沙坦腈的方法(流程5，其中Z是CN)，包括以下步骤a)用4'-(溴甲基)联苯基-2-腈烷基化化合物11(7-甲基_2_丙基_3H_苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)，然后水解酯基以形成化合物9(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈)，b)縮合化合物9和N-甲基苯-l，2-二胺以形成化合物9a(l-((2'-氰基联苯基-4-基)甲基)_4-甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-lH-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺)，以及c)环合化合物9a以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈)。步骤a)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下用4'-(溴甲基)联苯基-2-腈烷基化化合物11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)，以在水解后形成化合物9(4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈)，而不用分离酯。合适的催化剂可以是无机碱催化剂，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及类似的碱性氧化物和氢氧化物；碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾及类似的强碱盐；和碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾及类似的碳酸氢盐，例如碳酸氢铵。可以使用附加的催化剂，例如碘化物，包括碘化钠、碘化钾和碘化锂。优选使用碘化钾。可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、l，4-二氧六环、l，2-二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺JMS(K丙酮J-丁酮、3-戊酮及其类似物；以及任何其混合物。进行烷基化的温度可以在大约0-大约120°C的范围内，特别是大约20-大约60°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。烷基化步骤之后，除去溶剂，进行酯基团的水解而不用分离酯中间体。向残留物中加入其它的溶剂。可用的合适的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇以及类似的醇；水，以及任何其混合物。合适的催化剂可以是无机碱催化剂，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及类似的碱性氧化物和氢氧化物；和碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾及类似的碳酸盐，例如碳酸铵。进行水解的温度可以在大约0-大约8(TC的范围内，特别是大约20-大约5(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。反应完全后(l-10h后)，混合物冷却，加入酸调节混合物的pH值为2-7，优选5-6，所述酸例如矿酸，例如HC1、H2S04或H3P04的水溶液，优选加入HC1水溶液。步骤b)包括在合适的溶剂和合适的试剂存在下縮合化合物9和N-甲基苯-1，2_二胺以形成化合物9a(1-((2'-氰基联苯基-4-基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺)。N-甲基苯-1，2_二胺可以无机酸盐的形式使用，例如HC1、H3P04或112304的无机酸^!.o可用的合适的形成酰胺键的试剂包括但不限于，S0Cl2及其类似物。催化剂的用量为1-7当量，优选3-5当量。可用的合适的溶剂包括但不限于，吡啶、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二甲氧基乙烷、1冊、2_甲基-THF、l，4-二氧六环、戊烷和类似的极性非质子有机溶剂；以及其混合物。进行縮合的温度可以在大约O-大约13(TC的范围内，特别是大约20-大约IO(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。从残留物中进行分离步骤(提取)后，加入有机溶剂沉淀产物(化合物9a)，所述有机溶剂例如非极性溶剂，优选己烷、庚烷、石油醚、环己烷、醚(二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚)、苯、甲苯、二甲苯及其类似物。步骤c)包括环合化合物9a以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈)。向化合物9a中加入有机溶剂。关于有机溶剂，可以使用以下溶剂甲苯、二甲苯、苯、环己烷、1，4-二氧六环、THF、2-甲基-THF、l，2-二甲氧基乙烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚及其类似物。向该混合物中加入催化量的酸催化剂。使用Lewis酸，优选113803。酸性催化剂存在的量为l-50mol^，优选l-10mol%。进行环合的温度可以在大约0-大约14(TC的范围内，特别是在所用溶剂的回流温度下。反应期间形成的水可以分离和除去。环合完全后，反应混合物可选地用活性炭处理。最后，产物溶液冷却到-10-30°C，优选15-25t:，然后分离和干燥产物。起始化合物11"或11(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸甲酯)可以通过任何现有技术中已知的方法制备，例如J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)、W097/19911、CN1623992、有机化学26(3)，318-323(2006)和W02006/044754。本发明的另一个方面是方法C，该方法用于替米沙坦衍生物的中间体的制备，20所述替米沙坦衍生物的中间体取代在4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]_联苯基的联苯基团2位，这些衍生物由式3"代表，该方法包括以下步骤a)酰化化合物12"的垸基二氨基苯以形成化合物15"，14"13"d)縮合以形成化合物3"其中Ri是C!-C6烷基，R2是C「C6烷基，R3是C「C6烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和C0Re，其中R6可以是N(R)2或0R"其中R是H、Q-Ce烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I。本发明一个特别的方面是制备式3'的替米沙坦中间体的方法(流程6，其中Z如前面所定义)21流程63,其中Ri是C「Ce烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或01^，其中R是H、CrC6烷基或苄基。本发明一个优选的方面是制备替米沙坦腈的方法(流程6，其中Z是CN)，包括以下步骤a)用化合物12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)酰化N-甲基-2-硝基苯胺以形成化合物15(N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)，b)用4'-(溴甲基)联苯基-2-腈烷基化化合物15以形成化合物14(4'-((N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺_3-基)-甲基)-联苯基_2-腈)，c)还原化合物14以形成化合物13(4'-((N，7-二甲-^(2-氨基苯基)-2_丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈)，以及d)縮合化合物13以形成化合物3(4'-[(21-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈)。步骤a)包括用亚硫酰氯或草酰氯处理化合物12，然后在合适的溶剂和合适的催化剂存在下酰化N-甲基-2-硝基苯胺以形成化合物15(N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)_2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺)。22可用的合适的催化剂包括但不限于，吡啶、三乙胺和类似的碱催化剂。可用的合适的催化剂包括但不限于，四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺及其类似物，以及任何其混合物。进行酰化的温度可以在大约0-大约IO(TC的范围内，特别是大约20-大约60°C的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤b)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下用4'-(溴甲基)联苯基-2-腈烷基化化合物15以形成化合物14(4'-((&7-二甲基-^(2-硝基苯基)-2-丙基-311-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈)。合适的催化剂可以是无机碱催化剂，包括但不限于，碱金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其类似物；碱金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾及其类似物；碱金属的碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾及其类似物。在上下文中，表述"及其类似物"可以特别包括相应的氢氧化铵、碳酸铵和碳酸氢铵；这在本申请全文中都适用。可用的合适的溶剂包括但不限于，四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和类似的极性非质子溶剂；以及其混合物。进行烷基化的温度可以在大约O-大约10(TC的范围内，特别是大约20-大约5(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤c)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下还原化合物14以形成化合物13(4'-((N，7-二甲-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺-3-基)-甲基)-联苯基-2_腈)。可用的合适的催化剂包括但不限于钯炭、Raney-Ni以及类似的氢化催化剂。可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇和类似的质子溶剂；水；以及任何其混合物。进行还原的温度可以在大约O-大约10(TC的范围内，特别是大约20-大约5(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。步骤d)包括在合适的溶剂和合适的催化剂存在下縮合化合物13以形成化合物3(4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)_甲基]-联苯基_2-腈)。可用的合适的催化剂包括但不限于吡啶、对甲苯磺酸、乙酸及其类似化合物(见前面)。合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、吡啶、乙酸、甲苯及其类似化合物(见前面)，以及任何其混合物。进行縮合的温度可以在大约O-大约13(TC的范围内，特别是大约20-大约6(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。起始化合物12"或12(7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧酸)可以通过任何现有技术中已知的方法制备，例如J.Med.Chem.，36(25)，4040-4051(1993)、WO97/19911、CN1623992、有机化学26(3)，318-323(2006)和W02006/044754。本发明的另一个实施方式是通过本发明方法制备的式3的取代在4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位的替米沙坦中间体以及式3'和3"代表的其衍生物，这些物质的纯度大于98%，优选大于99%，其中单个杂质的含量低于0.15%。我们意外地发现式3或3'或3"的化合物的化学纯度在生产替米沙坦或替米沙坦衍生物和/或其盐的方法中起到关键的作用。如果，例如式3的化合物的化学纯度低于98%，则由式3化合物制备的替米沙坦物质将不符合药典要求。通过本发明方法制备的式3'和3"的取代在4'_[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1_甲基苯并咪唑_2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位的替米沙坦中间体以及替米沙坦衍生物的中间体通过水解方法(流程7a和流程7b)分别转化成式1和l"的替米沙坦和替米沙坦衍生物。合适的水解方法是现有技术中已知的，例如公开在EP0502314、CN1412183、WO2004/087676和正在进行的申请WO2007/147889中。流程7aMeMe流程7b其中&是d-C6烷基，R2是C「Ce烷基，R3是C「Ce烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和CORe，其中Re可以是N(R^或01^，其中R是H、CrC6烷基或苄基。所得替米沙坦优选转化成其药学上可接受的盐，例如钠、钾、葡甲胺、特丁胺盐，或者从任何现有技术所知的其它盐，例如从正在进行的申请W02007/147889所知的其它盐。另一方面，本发明提供合成替米沙坦腈新型的中间体，其可选地为分离和/或纯化的形式，这些中间体选自化合物4，化学名N-((2-氰基-联苯基-4'-甲基)氨基_6-甲基-4-(1_甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺化合物5，化学名N-(2-氨基-6-甲基-4-(1_甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺化合物6，化学名N-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑_2_基)_6_硝基苯基)丁酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物9，化学名4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5-羧基-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物9a，化学名l-((2'-氰基联苯基-4_基)甲基)-4_甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物10，化学名4'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲氧基羰基_3-基)-甲基)-联苯基_2'化合物13，化学名4'-((N，7-二甲基-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺-3-基)-甲基)-联苯基_2-腈化合物14，化学名4'-((N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺-3-基)-甲基)-联苯基_2-腈化合物15，化学名N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)_2_丙基_3H_苯并[d]咪唑_5_甲酰胺另一方面，本发明提供所述新型的中间体在制备替米沙坦和/或其盐中的用途。根据本发明的方法避免了1，7'-二甲基_2'-丙基-lH，3'H-2，5'-联苯并[d]咪唑的使用，其是本领域已知的合成替米沙坦的关键中间体(参见流程l)，其难以制备(现有技术中公开的方法在15(TC使用多聚磷酸达20小时)。本发明的另一方面是一种药物组合物，其用于给药有效量的通过本发明的一种方法制备的替米沙坦或其盐，所述替米沙坦或其盐单独使用或者和其它活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂联用，所述赋形剂选自但不限于碱性剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、结晶阻滞剂、润滑剂和助流剂。术语"药学上可接受的赋形剂"指用于将药理活性化合物转化成适合给药于患者的药物剂型的添加剂。本发明的固体药物组合物优选制成单位剂量形式，每剂量含有约10-160mg，优选约20-80mg替米沙坦和/或其盐。当本发明稳定的固体药物组合物含有一种或多种其它活性成分时，所述其它活性成分的含量为6.25-50mg，优选12.5-25mg。术语"单位剂量形式"指适于给药于人类或其它哺乳动物的单一剂量的物理上分离的单元，每单元含有计算好的能产生理想的治疗效果的预定量的替米沙坦和/或其盐以及合适的药学上可接受的赋形剂。术语碱性剂指维持药物组合物的pH值至少为7，优选至少为8的这些试剂。药物组合物的pH通过将合适量的药物组合物溶解于中性水中并且制备20X[w/w]的溶液测定。可以使用用于检测PH的任何标准pH计。用于本发明药物组合物的碱性剂可以选自，但不限于氨水、胆碱、叔丁基胺、乙醇胺、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na和K的碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐、葡甲胺、哌嗪、二乙胺、L-精氨酸和任何其混合物。优选氨水、NaOH、KOH和葡甲胺。本发明药物组合物中所用的稀释剂可以选自但不限于，微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖(无水和一水合物)、可压縮糖、果糖、右旋糖酐、糖醇(如甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇)或其它糖(如蔗糖、棉籽糖、海藻糖、果糖或其混合物)、硅化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、乳酸钙以及任何其混合物。优选水溶性的填充剂例如甘露醇、山梨醇、木糖醇和乳糖其它糖。本发明药物组合物中所用的粘合剂可以选自但不限于，聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素或其它纤维素醚类、淀粉、预胶化淀粉或聚甲基丙烯酸酯以及任何其混合物。本发明药物组合物中所用的崩解剂可以选自但不限于，交联聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)或钙(CMC-Ca)、交联CMC-Na、波拉克林钾、低取代羟丙基纤维素以及任何其混合物。优选地，至少一种崩解剂选自交联CMC-Na、淀粉和低取代羟丙基纤维素。本发明药物组合物中所用的表面活性剂可以选自但不限于，阴离子、阳离子、两性和非离子表面活性剂。阴离子表面活性剂，其亲水基团带有负电荷，例如羰基(RC00—)，磺酸基(RS03—)或硫酸基(誦3—)，例子包括月桂酸钾(CH3(CH2)10C00—K+)、十二烷基硫酸钠(CH3(CH2)nS04—Na+)。阳离子表面活性剂，其亲水基团带有正电荷(如季铵卤化物，R4N+Cl—)，例子包括西曲溴铵，主要由十四基(约68%)、十二基(约22%)和十六烷基三甲基溴化铵(约7%)以及苯扎氯胺组成的混合物，通式为[CeHsCH2N+(CH3)2R]Cr的烷基苄基二甲基氯化铵混合物，其中R代表C8H17至C18H37的烷基混合物。两性表面活性剂(也称为两性离子表面活性剂)，其分子含有或能够潜在地同时含有负电荷和正电荷(如硫化甜菜碱(sulfobetaines)，RN+(CH3)2CH2CH2S03—)，例子包括N-十二基_N，N_二甲基甜菜碱(C12H25N+(CH3)2CH2C00—)。非离子型表面活性剂，其亲水基不带电荷，其水溶性源自高极性基团，例如羟基或聚乙二醇基团((-0CH^H20-)》，例子包括聚氧乙烯乙二醇单醚(如聚西托醇)，山梨糖酯(^口3115@;)和聚山梨醇酉旨(7\^6118@)，聚乙二醇-聚丙二醇共聚物，以及任何其混合物。优选非离子表面活性剂。本发明药物组合物中所用的结晶阻滞剂可以选自但不限于，聚维酮、共聚维酮、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素以及任何其混合物。优选聚维酮和共聚维酮。本发明药物组合物中所用的润滑剂和助流剂可以选自但不限于，硬脂酸或硬脂酸盐(如硬脂酸镁)、棕榈酸镁、油酸镁、氢化植物油、氢化蓖麻油、滑石粉、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇类、二氧化硅以及任何其混合物。优选地，至少一种润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油。在一个优选的实施方式中，本发明药物组合物含有一种或多种赋形剂，选自葡甲胺、Poloxamer188、聚维酮K30、KOH、NaOH、山梨醇、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、麦芽糖和硬脂酸镁。在一个更优选的实施方式中，本发明药物组合物含有作为赋形剂的葡甲胺、聚维酮K30、NaOH、山梨醇、乳糖和硬脂酸镁。在一个特别优选的实施方式中，本发明药物组合物的特征在于其由替米沙坦或其药学上可接受的盐、葡甲胺、聚维酮K30、NaOH、山梨醇、乳糖、硬脂酸镁组成。在本发明药物组合物中，葡甲胺存在的量可以是l-30mg，聚维酮K30存在的量可以是5-30mg，NaOH和硬脂酸镁各自存在的量可以是2-10mg，并且山梨醇和乳糖各自存在的量可以是50-300mg。本发明药物组合物可以通过本领域所知的任何方法制备，例如喷雾干燥、流化床制粒和冻干。如果药物组合物通过喷雾干燥方法制备，替米沙坦和/或其盐与可选的碱性剂和/或可选的结晶阻滞剂一起溶解于合适的溶剂中，例如水或有机溶剂中，然后喷雾干燥。喷雾干燥后的颗粒进一步和其它药学上可接受的赋形剂混合以形成最终组合物。如果用流化床制粒法，替米沙坦和/或其盐与可选的碱性剂和/或结晶阻滞剂一起溶解于合适的溶剂中，例如水或有机溶剂中，以形成制粒液。其它药学上可接受的赋形剂置于流化床制粒机中然后用制粒液喷雾。制粒过程完成后，所得颗粒干燥，并且可选地和其它药学上可接受的赋形剂混合以形成最终组合物。本发明药物组合物可以进一步含有至少一种其它活性药物成分。替米沙坦和/或其盐与至少一种其它活性药物成分的治疗剂量的任意组合都可用于本发明的药物组合物中。所述其它活性药物成分可以选自但不限于，利尿药，例如氢氯噻嗪或吲达帕胺；抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利、伊那普利、赖诺普利、群多普利、西拉普利、雷米普利、福辛普利、哌道普利或任何其药学上可接受的盐；血管紧张素受体阻断剂(ARB);AT「受体拮抗剂，例如坎地沙坦、厄贝沙坦、依奥沙坦、奥美沙坦、缬沙坦或任何其药学上可接受的盐；*丐通道阻断剂(CCB)，例如氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、尼非地平、尼群地平和维拉帕米或任何其药学上可接受的盐；13-肾上腺素阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、比索洛尔、美托洛尔或任何其药学上可接受的盐；a_和13_肾上腺素混合阻断剂卡维洛尔也可以包括在内；脂肪调控剂，例如3-羟基-3_甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西利伐他汀、罗苏伐他汀或任何其药学上可接受的盐；以及抗糖尿病药，例如磺酰尿、氯茴苯酸类(例如那格列奈和瑞格列奈)或任何其药学上可接受的盐，噻唑烷二酮(例如吡格列酮或罗格列酮)或任何其药学上可接受的盐，a-葡糖苷酶抑制剂、肠促胰岛素拟似物或双胍，例如甲福明二甲双胍或类似物以及其药学上可接受的盐。利尿药，例如氢氯噻嗪或吲达帕胺，可以都存在于颗粒内，或者它们可以在制粒后都加在颗粒外相，或者它们可以分布在颗粒和颗粒外相。每个剂量单位中，利尿药的量可以在5-50mg，优选10-30mg。替米沙坦和/或其盐与任何这些量的利尿药的任何组合都是可能的，例如替米沙坦和/或其盐与氢氯噻嗪的比例[mg:mg]可以是40:12.5、80:12.5和80:25。如果使用吲达帕胺作为利尿药，O.5-3mg，优选1.25mg吲达帕胺和20、40或80mg替米沙坦(游离酸)组合。根据本发明的含有替米沙坦和/或其盐与至少一种其它活性药物成分(例如氢氯噻嗪)的药物组合物可以通过本领域所知的任何方法制备。例如，替米沙坦和/或其盐可以通过喷雾干燥或者流化床方法制粒以形成含有替米沙坦的颗粒。然后该颗粒和至少一种其它活性药物成分混合并压制成片剂。另一种可能性是替米沙坦和/或其盐可以制粒，并且其它活性药物成分也可以制粒。然后两种独立的颗粒混合在一起以形成最终组合物。另一种可能性是至少一种其它活性药物成分可以制粒，然后所得的颗粒和替米沙坦和/或其盐混合，然后形成最终组合物。再一种可能性是替米沙坦和/或其盐制粒，然后所得颗粒用任何颗粒-分隔试剂包衣。然后包衣的颗粒和其它活性药物混合，然后再形成最终组合物。还有一种可能性是其它活性药物成分可以制粒，然后用任何颗粒_分隔试剂包衣。该包衣的颗粒然后和含有替米沙坦和/或其盐的颗粒混合，再形成最终组合物。在另一种可能性中，可以制备双层的片剂。一层含有替米沙坦和/或其盐的颗粒，另一层含有至少一种其它活性药物成分。在另一种可能性中，双层片剂可以通过前面的方法制备，其中该双层再由第三层隔开，以确保颗粒的分离。在另一种可能性中，可以制备一种具有中间片芯和环绕该片芯的外层的双层片剂。可选地，该双层可以再由颗粒分隔层分隔。替米沙坦和/或其盐可以存在于片芯，其它活性药物成分存在于外层，或者反之亦然。本发明药物组合物可以任何剂型给药于患者，例如片剂、丸剂、锭剂、糖锭、胶囊、粉末、液体、栓剂、袋装剂、酏剂、溶液剂、糖浆、混悬剂等，优选片剂或胶囊形式。剂型可以根据患者的给药途径调整，例如口服、颊部、肠胃外、眼部、直肠以及透皮途径，优选口服途径。根据本发明制备的替米沙坦盐可以包括在药物组合物中，或者它也可以在制备本发明药物组合物的过程中就地形成。在后一种情况下，替米沙坦和相应的碱性试剂一起置于溶剂中然后混合。从而获得替米沙坦的溶解的盐形式。该替米沙坦盐可以在喷雾干燥或者流化床方法中直接使用。最后，本发明提供一种治疗疾病状态的方法，这种疾病状态通过给药于需要这种治疗的患者根据本发明的方法制备的替米沙坦和/或其盐而预防、缓解或者消除。本发明还提供根据本发明的方法制备的替米沙坦和/或其盐在制备药物中的应用，所述药物含有前面描述的治疗疾病状态的药物组合物，所述疾病状态通过给药替米沙坦和/或其盐而预防、缓解或者消除。本发明还提供根据本发明的方法制备的替米沙坦和/或其盐在治疗疾病状态中的用途，所述疾病状态通过给药替米沙坦和/或其盐而预防、缓解或者消除。提供以下实施例以更详细地说明本发明的特定方面，但应当理解的是，这些实施例不以任何方式限制本发明。具体实施方式实施例1N-(2-氨基苯基)-4-(丁酰胺基)-N，3-二甲基_5_硝基苯甲酰胺(化合物7)的制备往3.9g(20mmol)N-甲基苯_1，2_二胺二盐酸盐和10mlCH2C12的混合物中加入1.6ml吡啶(20mmol)，室温下搅拌以获得游离的N_甲基苯-1，2-二胺溶液。所得溶液加入到2.66g(10mmo1)化合物8、3.24g(20mmol)CDI和60mlTHF的混合物中，搅拌3h并过滤。湿的滤饼在烘箱中干燥，获得2.26g固体化合物7(产率61%)。力NMR(300MHz，DMS0-d6):S8.33(s，1H)，8.19(s，1H)，7.11(d，2H，J=6.9Hz)，6.63(d，2H，J=7.8Hz)，2.70(s，3H)，2.302.36(m，5H)，1.60(m，2H)，0.93(t，3H，J=7.5Hz);ESI-MS:369[M-1]—实施例2N_(2-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑_2_基)_6_硝基苯基)丁酰胺(化合物6)的制备:370mg(lmmo1)化合物7和5ml吡啶的混合物加热至回流，搅拌5h。混合物用乙酸乙酯稀释、用水洗涤、Na2S04干燥并过滤，真空下除去溶剂，获得0.3g化合物6(产率85%)。ESI-MS:353[M+1]+实施例3N-(2-氨基-6-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(化合物5)的制备0.21g(0.6mmo1)化合物6、8ml甲醇和3.5mg(0.06mmol)Raney-Ni的混合物在室温下于^中搅拌2h。白色固体形成，加入甲醇以溶解该白色固体。所得混合物过滤，滤液在真空下浓縮，获得O.183g白色固体(产率94.8%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.61(d，1H，J=4.5Hz)，7.57(d，1H，J=7.2Hz)，7.24(m，2H)，7.05(s，1H)，6.90(s，1H)，3.86(s，3H)，2.34(t，2H，J=7.2Hz)，1.65(m，2H)，0.97(t，3H，J=4.5Hz);ESI-MS:323[M+1]+实施例4N-((2-氰基-联苯基-4'-甲基)氨基-6-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(化合物4)的制备往0.13g(0.4mmo1)化合物5、0.llgK2C03(0.8mmo1)和5mlDMF的混合物中加入0.115g(0.42mmol)4'-溴甲基-联苯基-2-腈，室温下搅拌22h。混合物用乙酸乙酯稀释、用水和饱和盐水洗涤、化2504干燥并过滤，减压下除去溶剂，获得固体。用甲醇洗涤该固体获得81mg化合物4(产率40%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.93(d，1H，J=8.lHz)，7.79(m，1H)，7.457.62(m，8H，J=7.2Hz)，7.21(m，2H)，6.90(s，1H)，6.62(s，1H)，4.52(s，2H)，3.49(s，3H)，2.42(t，2H，J=7.2Hz)，1.69(m，2H)，0.96(t，3H，J=4.5Hz);ESI-MS:514[M+1]+实施例5从化合物4的制备4'_[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并30咪唑-l-基)-甲基]-联苯基-2-腈(化合物3):往45mg(0.08mmol)化合物4和5ml甲苯的混合物中加入15mg(0.42mmo1)p-TsOH，加热至回流，搅拌5h。混合物用乙酸乙酯稀释、用水和饱和盐水洗涤、Na^04干燥并过滤，真空下除去溶剂，获得37mg化合物3(产率86%)。力NMR(300MHz，CDC13):S7.75(m，2H)，7.62(m，1H)，7.167.51(m，llH)，5.48(s，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，2H，J=7.2Hz)，2.77(s，3H)，1.85(m，2H)，1.06(t，3H，J=4.5Hz);EI-MS:495[M]+实施例67-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_羧酸甲酯(化合物11)的制备5g(23mmol)7-甲基-2-丙基_3H_苯并[d]咪唑-5-羧酸加入到100ml甲醇中，搅拌，加入3ml浓盐酸(37%)，然后于7(TC加热20h。再加入3ml浓盐酸，然后加热回流4h。再加入4ml浓盐酸，然后加热回流3h。真空下除去溶剂，获得6.6g化合物11的粗品。实施例74'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲氧基羰基_3-基)-甲基)-联苯基-2-腈(化合物IO)的制备6.6g化合物11的粗品和5.48g(20mmol)4'-溴甲基-联苯基-2-腈溶解于100mlDMF中，然后加入13.8g(100mmol)K2C03，室温下搅拌18h。往混合物中加入150ml水，白色固体形成。过滤获得滤饼，干燥后获得两批化合物10粗品，共8g(产率82.5%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.97(m，2H)，7.74(t，1H，J=6.3Hz)，7.537.67(m，5H)，7.19(d，2H，J=8.1Hz)，5.68(s，2H)，3.83(s，3H)，2.88(t，2H，J=7.2Hz)，2.58(s，3H)，1.76(m，2H)，0.94(t，3H，J=4.5Hz)实施例84'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5-羧基-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈(化合物9)的制备往7.2g化合物10和180ml甲醇的混合物中加入30ml10%NaOH，加热回流5h。真空下除去溶剂。往混合物中加入50ml水，用1MHCl调节pH值至5-6。过滤混合物，获得湿的滤饼，水洗和干燥后获得4.5g化合物9(产率65%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.94(m，2H)，7.75(t，1H，J=6.3Hz)，7.547.65(m，5H)，7.20(d，2H，J=8.1Hz)，5.68(s，2H)，2.88(t，2H，J=7.5Hz)，2.58(s，3H)，1.77(m，2H)，0.96(t，3H，J=4.5Hz)实施例94'-((7-甲基-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5-羧基-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈(化合物9)的制备400g化合物ll(1.72mol，HPLC纯度98.9%)、480gK2C0^P1.7gKI加入到2.OL丙酮中。然后加入440g(1.72mol)4'-溴甲基-联苯基-2-腈，混合物于回流温度下搅拌18h。减压下蒸去溶剂，然后加入2L甲醇和1.72L2MNaOH，混合物于回流温度下搅拌4h。冷却混合物，于30-4(TC下用720ml12MHC1调节pH值至5_6。过滤形成的固体沉淀，水洗，干燥后获得600g化合物9(产率:85%，HPLC纯度97.5%)。实施例10从化合物9制备4'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯丙咪唑-l-基)-甲基]-联苯基-2-腈(化合物3):200mg化合物9加入到lmlS0Cl2中。混合物加热至回流。2小时后，于减压和45t:下蒸去S0Cl2，获得浅黄色泡沫状残留物。残留物溶解于2ml干燥吡啶中，加入100mgN-甲基苯-1，2-二胺。混合物加热回流24h。真空蒸去吡啶。残留物用乙酸乙酯提取，用NaHC03和盐水洗涤，无水Na^04干燥后过滤，浓縮得188mg化合物3粗品(产率78%)。EI-MS:496[M+1]+实施例11从化合物9制备4'-[(2-n-丙基_4_甲基_6_(1-甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-联苯基-2-腈(化合物3):445g(l.09mol)化合物9加入到1.5LCH2C12中，然后加入513g(4.35mol)S0C12。混合物在回流温度下加热5h，减压下浓縮混合物，获得浅黄色泡沫状残留物。残留物溶解于5.5LCH2C12中，于10-15。C滴加到由425g(2.18mol)N_甲基苯-1，2-二胺二盐酸盐、916gNaHC0p3L水和2LCH2C12组成的混合物中，滴加时间10h。混合物在该温度下搅拌lh。然后停止搅拌，分层。有机层水洗(2X5L)，减压下浓縮至残留物体积为约3-4L。于3(TC下往该残留物中滴加3L石油醚，滴加时间lh。滤出形成的固体，干燥后获得560gl-((2'-氰基联苯基-4-基)甲基)-4-甲基-N-(2-(甲基氨基)苯基)-2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(产率90%，HPLC纯度90%)。往该产物(560g，0.98mol)中加入5L甲苯和3g(0.048mol)H3B03。混合物加热至回流，分离反应期间形成的水。反应完全后(约2h)，50g炭加入到反应混合物中，该混合物回流0.5h。热滤后，滤液冷却至15-25°C，然后在该温度下搅拌5h。滤出形成的沉淀，干燥后获得303g化合物3(HPLC纯度99.9%)。滤液浓縮至大约2L体积，浓縮液于15-25t:搅拌5h。滤出形成的固体，干燥后获得150g化合物3(HPLC纯度98.4%，总产率90%)。实施例12N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺(化合物15)的制备往1.09g(5mmo1)2_丙基_3H_苯并[d]咪唑_5_羧酸禾口50mlCH2C12的混合物中加入7.26mJ(100mmol)S0Cl2。混合物搅拌18h，减压浓縮。残留物溶解于30mlDMF中，加入1.6g(10.5mmol)N-甲基-2-硝基苯胺。混合物室温下搅拌48h。加入饱和NaHC03调节pH值至8。所得混合物用乙酸乙酯提取两次。合并后的有机层用水和盐水洗涤，无水Na2S04干燥，过滤并浓縮，获得残留物，硅胶层析纯化后获得O.69g化合物15(产率39%)。力NMR(300MHz，DMS0_d6):S7.707.83(m，3H)，7.44(m，1H)，6.847.07(m，2H)，3.47(s，3H)，3.37(s，3H)，2.29(m，2H)，1.775(m，2H)，0.93(t，3H，J=4.5Hz);ESI-MS:353[M+1]+;351[M-1]—实施例134'-((N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰32胺-3_基)_甲基)_联苯基_2-腈(化合物14)的制备0.7g化合物15(2mmol)和0.82g(3mmol)4'-溴甲基-联苯基_2_腈溶解于30ml乙腈中。然后加入O.55g(4mmol)K^(V室温下搅拌22h。加入甲醇稀释反应混合物。然后过滤，真空浓縮滤液，得残留物。使用乙酸乙酯溶解残留物。然后水洗，无水化2504干燥，过滤并浓縮，获得0.84g化合物14的粗品(产率77%)。力NMR(300MHz，DMS0-d6):S7.95(d，1H，J=4.8Hz)，7.527.81(m，8H)，7.32(m，1H)，6.886.99(m，4H)，5.38(s，3H)，3.37(s，3H)，2.71(m，2H)，2.39(s，3H)，1.66(m，2H)，0.91(t，3H，J=4.5Hz);EI-MS:543[M]+,实施例144'-((N，7-二甲基-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑_5_甲酰胺-3-基)_甲基)_联苯基-2-腈(化合物13)的制备100mg(0.2mmo1)化合物14溶解于35ml甲醇中，然后加入40mgPd/C(10X)，室温下在H2中搅拌2h。反应混合物过滤除去Pd/C，滤液真空浓縮，获得63mg化合物13，呈白色固体(产率67%)。ESI-MS-SMDM+ir-COSaS]实施例15从化合物13制备4'-[(21-丙基-4-甲基-6_(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-联苯基-2-腈(化合物3):lOOmg(O.2mmo1)化合物13和5ml吡啶加热回流22h(TLC监控反应)，冷却到室温。加入乙酸乙酯稀释反应混合物。有机相依次用水、饱和NH4C1溶液和盐水洗涤，Na2S04干燥，过滤并浓縮，获得74mg残留物。残留物经硅胶层析纯化后获得45mg化合物3(产率47%)。丄HNMR(300MHz，CDCl3):S7.77(m，2H)，7.59(m，1H)，7.517.26(m，9H)，5.47(s，3H)，3.78(s，3H)，2.94(t，2H，J=7.8Hz)，2.77(s，3H)，1.88(m，2H)，1.06(t，3H，J=4.5Hz);EI-MS:495[M]+实施例164'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-联苯基-2-羧酸(化合物1)的制备2.5g化合物3(5mmo1)、1.Og氢氧化钠(25mmo1)、0.18g水(lOmmol)禾P30ml乙二醇的混合物回流8h。反应完全后，反应混合物冷却至室温，加入H20(250ml)。用H0Ac(12ml)调节溶液的PH值至4后，产物沉淀，然后用CH2C12提取3次。合并后的有机相用盐水洗涤，Na2S04干燥，过滤并浓縮滤液，获得2.55g化合物1的粗品(产率98%)。实施例174'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-联苯基-2-羧酸(化合物1)的制备15g化合物3(30mmo1)、6.0g氢氧化钾(91mmo1)、1.6g水和54ml丙二醇的混合物回流19h。反应完全后，反应混合物冷却至室温，加入H20(120ml)。用6MHC1(17ml)调节溶液的PH值至4.9后，产物用CH2C12提取3次。合并后的有机相用水洗涤，Na^04干燥，过滤并浓縮滤液。残留物中加入丙酮。过滤悬浮液，获得12.55g化合物1的粗品。33实施例184'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-联苯基-2-羧酸(化合物l)的结晶3g替米沙坦和20mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物加热至大约IO(TC，直至替米沙坦溶解。过滤该溶液，冷却至室温。溶液在该温度下搅拌3h，然后在(TC下搅拌2h。滤出产物，用DMF洗涤，于70-9(TC下减压干燥，获得2.7g替米沙坦(HPLC纯度99.5%)。实施例194'-[(2-!1-丙基-4-甲基-6-(1_甲基苯并咪唑_2_基)-苯并咪唑_1_基)-甲基]-联苯基-2-羧酸(化合物l)的结晶21.4g替米沙坦、107ml乙醇和1.lg炭的混合物于室温下搅拌15min。然后加入4.7ml25%朋3，混合物再搅拌1.5h。然后过滤混合物，滤液加热至80°C。在该温度下缓慢加入4.76ml乙酸，混合物冷却至室温。混合物在该温度下搅拌lh，然后滤出产物，用水和乙醇洗涤后于70-9(TC下减压干燥，获得19.7g替米沙坦(HPLC纯度99.6%)。实施例20替米沙坦和/或其药学上可接受的盐的制备1.0g(2.0,1)化合物3、5ml异丙醇、5ml水和1.03g(18.4mmol)K0H的混合物于12(TC加热大约48h。然后该溶液冷却至室温，加入10ml水。混合物加入3MHC1中和，直至pH值达到大约7。过滤、洗涤和干燥产物(替米沙坦)。所得替米沙坦通过加入相应的酸或碱再经过后续的分离转化成其盐。实施例21含有根据本发明的方法或任何已知方法制备的替米沙坦或其盐的药物组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>前面提及的含有替米沙坦的组合物可以通过多种方法制备。两种合适的方法是喷雾干燥和流化床制粒。如果替米沙坦和/或其盐通过喷雾干燥方法制备，替米沙坦和/或其盐与碱性剂和/或可选的结晶阻滞剂一起溶解于合适的溶剂(水或有机溶剂)中，然后喷雾干燥。喷雾干燥后的颗粒进一步和其它赋形剂混合以形成压片用的最终组合物。如果用流化床制粒法，替米沙坦和/或其盐与碱性剂和/或可选的结晶阻滞剂一起溶解于合适的溶剂(水或有机溶剂)中，以形成制粒液体。其它赋形剂置于流化床制粒机中然后用制粒液体喷雾。制粒过程完成后，颗粒进行干燥，并且可选地和其它赋形剂混合以形成压片用的最终组合物，所述其它赋形剂例如流动控制试剂和/或润滑剂。实施例22含有根据本发明的方法或任何已知方法制备的替米沙坦和/或其盐以及氢氯噻嗪的联用产品的药物组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>含有替米沙坦的颗粒可以，例如按照实施例21制备。含有氢氯噻嗪的颗粒可以通过任何已知方法制备，例如湿法或干法制粒、喷雾干燥等。然后通过将两种颗粒混合在一起制备最终的组合物。另一种可能性是替米沙坦和/或其盐制粒，然后所得颗粒用任何颗粒-分隔试剂包衣。然后包衣的颗粒和含有氢氯噻嗪的颗粒混合，以制备最终组合物。另一种可能性是含有氢氯噻嗪的颗粒用任何颗粒_分隔试剂包衣。然后该包衣的颗粒和含有替米沙坦和/或其盐的颗粒混合，然后再形成最终组合物。在另一种可能性中，可以制备双层的片剂。一层含有替米沙坦和/或其盐的颗粒，另一层含有含有氢氯噻嗪的颗粒。在另一种可能性中，双层片剂可以通过前面的方法制备，其中双层再由第三层隔开，以确保颗粒的分离。在另一种可能性中，可以制备一种具有中间片芯和环绕该片芯的外层的双层片剂。可选地，该双层可以再由颗粒分隔层分隔。替米沙坦和/或其盐可以存在于片芯，氢氯噻嗪存在于外层，或者反之亦然。权利要求制备式3”代表的替米沙坦衍生物的中间体的方法其中R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和COR6，其中R6是N(R)2或OR1，其中R是H、C1-C6烷基或苄基，该方法选自以下方法A、B和C中的任何一种方法A包括以下步骤a)用式8”代表的化合物酰化烷基-未取代的二氨基苯以形成式7”的化合物，b)缩合以形成式6”的化合物，c)还原以形成式5”的化合物，d)烷基化式5”的化合物中的氨基以形成式4”的化合物，其中X是Br、Cl、I，以及e)缩合式4”的化合物以制备式3”的化合物，其中的取代基如前面定义；方法B包括以下步骤a)酯化式12”的化合物以形成式11”的化合物，b)烷基化以形成式10”的化合物，c)水解以形成式9”的化合物，以及d)缩合以形成式3”的化合物其中在方法B的通式中R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，R4是CONR5，其中R5是H或C1-C3烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和COR6，其中R6可以是N(R)2或OR1，其中R是H、C1-C6烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I；方法C包括以下步骤a)用式12”的化合物酰化o-硝基苯基-C1-6-烷基胺以形成式15”的化合物，b)烷基化以形成式14”的化合物，c)还原以形成式13”的化合物，以及d)缩合以形成式3”的化合物，其中在方法C的通式中R1是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和COR6，其中R6可以是N(R)2或OR1，其中R是H、C1-C6烷基或苄基，并且X是Cl、Br或I。F2008800228877C00011.tif,F2008800228877C00012.tif,F2008800228877C00013.tif,F2008800228877C00014.tif,F2008800228877C00021.tif,F2008800228877C00022.tif,F2008800228877C00023.tif,F2008800228877C00024.tif,F2008800228877C00025.tif,F2008800228877C00031.tif,F2008800228877C00032.tif,F2008800228877C00033.tif,F2008800228877C00034.tif,F2008800228877C00041.tif2.根据权利要求1的制备式3'的替米沙坦中间体的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或0&，其中R是H、C「C6烷基或苄基，并且&是C「C6烷基。3.制备式3'代表的取代在(4'-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基)的联苯基团2位的替米沙坦衍生物的中间体的方法，包括以下步骤a)N-烷基化化合物11然后水解以形成化合物9'，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>b)縮合化合物9'与N-甲基苯-l，2-二胺以形成化合物9'a，以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或0&，其中R是H、C「C6烷基或苄基，并且&是C「C6烷基。4.根据权利要求1-3任何一项的制备分别由式1或l"代表的替米沙坦或替米沙坦衍生物的方法，还包括将式3'或3"的化合物中的基团Z转化成羧基的步骤射R工是C「C6焼基，R2是C「C6焼基，R3是C「C6烷基，Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和C0R6，其中R6可以是N(R)2或0&，其中R是H、C「C6烷基或苄基。5.根据权利要求4的方法，其中Z到羧基的转化通过水解进行。6.根据权利要求4或5的方法，还包括将式l"的替米沙坦或其衍生物转化成其药学上可接受的盐的步骤。7.根据权利要求4-6任何一项的方法，还包括将替米沙坦或其衍生物或它们之一的药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂一起配制以提供药物的步骤。8.根据权利要求7的方法，其中替米沙坦或其衍生物或它们之一的药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂和其它活性药物成分一起配制以提供药物。9.根据权利要求8的方法，其中其它活性药物成分是利尿药，优选氢氯噻嗪。10.根据权利要求7-9任何一项的方法，其中所述药物尤其以片剂或胶囊形式供口服使用。11.化合物，选自(i)式4代表的N-((2-氰基-联苯基-4'-甲基)氨基-6-甲基-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(ii)式5代表的N-(2-氨基-6-甲基-4-(l-甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)丁酰胺(iii)式6代表的N-(2-甲基-4-丁酰胺甲基-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-6-硝基苯基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(iv)式9代表的4'-((7-甲基基)-联苯基-2-腈-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-羧基-3-基)-甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(v)式9&代表的1-((2'-氰基联苯基-4-基)甲基)-4-甲基-N-(t(甲基氨基)苯基)_2-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(vi)式10代表的4'-((7-甲基-2-丙基-3H-基)-联苯基-2-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>苯并[d]咪唑-5-甲氧基羰基-3-基)-甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(vii)式13代表的4'_((唑-5-甲酰胺_3-基)-甲基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>〗，7-二甲基-N-(2-氨基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪联苯基-2-腈Me(viii)式14代表的4'-((&7-二甲基-^(2-硝基苯基)-2-丙基-311-苯并[d]咪唑_5-甲酰胺-3-基)-甲基)-联苯基-2-腈(ix)式15代表的N，7-二甲基-N-(2-硝基苯基)-2-丙基-3H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺12.根据权利要求11的化合物作为中间体在制备权利要求4中定义的具有式l"的替米沙坦或其衍生物，或它们之一的药学上可接受的盐中的用途。13.根据权利要求11的化合物作为中间体在制备含有权利要求4中定义的具有式1"的替米沙坦或其衍生物，或它们之一的药学上可接受的盐的药物中的用途。14.药物组合物，含有权利要求4中定义的具有式l"的替米沙坦或其衍生物，或它们之一的药学上可接受的盐，其中替米沙坦或其衍生物或其盐通过或者能够通过根据权利要求4-6任何一项的方法获得。15.根据权利要求14的药物组合物，其还含有碱性剂和水溶性稀释剂，其重量大于组合物总重量的70%，其中所述制剂既不含有表面活性剂，也不含有水不溶性稀释剂。16.根据权利要求15的药物组合物，其特征在于，其由替米沙坦或其药学上可接受的盐、葡甲胺、聚维酮K30、NaOH、山梨醇、乳糖、硬脂酸镁组成。17.根据权利要求14-16任何一项的药物组合物，用于治疗疾病状态，这种疾病状态通过给药替米沙坦和/或其盐而预防、缓解或者消除，特别是高血压。18.权利要求1或2中定义的式3'或3"的替米沙坦中间体，其根据权利要求1-3任何一项的方法制备，并且其纯度大于98%，优选大于99%，其中单个杂质的含量低于0.15%。及其盐。全文摘要本发明公开了新的制备替米沙坦腈中间体(4′-[(2-n-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑]-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈)的方法，以及将其进一步转化成替米沙坦和/或其盐的方法。文档编号C07D235/20GK101743228SQ200880022887公开日2010年6月16日申请日期2008年7月3日优先权日2007年7月3日发明者吴明军,柳永建,格雷戈尔·塞德马克,欧洋,沈敬山,罗克·楚佩特,蒋翔锐,西尔沃·祖普契奇,陈伟铭申请人:新梅斯托克尔卡托瓦纳兹德拉韦尔公司