一种替米沙坦新的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种替米沙坦新的合成方法。
【背景技术】
[0002] 替米沙坦，又名美卡素、沙汀宁、邦坦、迪赛平等，化学名为4_{[2_正丙基-4-甲 基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，英文名为 Telmisartan，结构式如下所示。
[0003]
[0004] 替米沙坦最早由德国Boehringerlngelheim药厂开发，于1999年首次在美国上 市，商品名为Micardis。2001年在我国进口上市，是一种新型的降血压药物，是一种特异性 血管紧张素II受体（ATI型）拮抗剂，属于化学药品第二类新药。替米沙坦替代血管紧张素 II受体与ATI受体亚型（已知的血管紧张素II作用位点）高亲和性结合。替米沙坦在ATI 受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与ATI受体结合，该结合作用持久。降压 稳定不引起咳嗽。在众多抗高血压治疗药物中血管紧张素II受体拮抗剂（ARB)是20世纪 90年代出现的新一代抗高血压药，该品作为一种血管紧张素II受体拮抗剂，具备维持心血 管系统的正常调节功能、对高血压造成的器官损害有效等优点，疗效良好而不良反应小，一 日一次用药能稳定降压，比早期的同类品种在治疗特性上有进一步的改进，是一种较好的 抗高血压药物。
[0005]目前国内外文献报道替米沙坦较多的工艺路线，最常采用的方法就是利用中间体 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基）-苯并咪唑（化合物2)合成得到替米 沙坦，化合物2的结构式如下所示。
[0006]
[0007] 以化合物2为原料合成替米沙坦主要有以下几种常见方法：
[0008]
[0009] 其中，R=CN,或C00CH3,或C00C(CH3) 3。
[0010] 一、氰基路线（R=CN)
[0011] US20040236113报道了用化合物2与4'-溴甲基联苯-2-氰反应生成替米沙坦的 氰基化衍生物，再氰基水解即可得到替米沙坦。该方法路线较为简单，氰基水解也较为完 全，但是中间体4' -溴甲基联苯-2-氰价格昂贵，而且合成过程中需要用到剧毒的氰化钠， 对人体危害较大，对环境也有较大的负面作用，因此限制了其大规模使用。
[0012] 二、羧酸甲酯路线（R=C00CH3)
[0013] 0rgProcResDev，2007，ll(l) :81-85 和US2007028784,US2006009488 等文献报道 了化合物2与4'-溴甲基联苯-2-甲酯反应，生成替米沙坦羧酸甲酯衍生物，然后再水解得 到替米沙坦。该方法合成路线较短，但是水解容易反应不完全，粗品纯度相对较低，后处理 较为繁琐，且产品需要精制。
[0014] 三、羧酸叔丁酯路线（R=C00C(CH3)3)
[0015]J.Med.Chem，1993,36(25) :4040-4051 报道了化合物 2 与 4'-溴甲基联苯-2-叔 丁酯反应生成替米沙坦羧酸叔丁酯衍生物，然后水解得到替米沙坦，与羧酸甲酯路线类似， 叔丁酯水解容易反应不完全，且反应不稳定，叔丁基易脱去，使反应不易控制，杂质较多，粗 品纯度相对较低，收率也较低，不利于大规模工业化生产。
[0016] 四、对溴溴苄路线
[0017] US20060264644报道了化合物2与对溴溴苄反应生成，然后在醋酸钯作为催化剂， 四氢呋喃/碳酸钾/三苯基膦共同作用下生成替米沙坦，该反应路线也较短，但是对溴溴 苄价格昂贵，且能与水蒸气一起挥发，易升华，损失大，经常需要补加，因此原料综合成本较 尚。
[0018]
[0019]Scheme2替米沙坦合成对溴溴节路线
[0020] 以上几种方法均以相同的中间体化合物2为原料合成得到替米沙坦。由于2结构 也较复杂，也不易得，目前其合成是由结构较为简单的3-甲基-4-硝基苯甲酸（化合物5)， 经过酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合和缩合等多步反应制得。
[0021] 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基）-苯并咪唑的合成：
[0022]
[0023] 路线五：其他的合成路线
[0024] 此外，唐朝军、陈为人等人在CN101024631里报道了替米沙坦的另一种合成方法， 该方法以化合物11为原料，先酰氯化、缩合，然后与4'-溴甲基联苯-2-叔丁酯（或甲酯） 反应，最后经过两步水解得到替米沙坦，该路线虽然新颖，但是合成路线较长，总收率较低， 因此原料成本很高，不利于工业化生产。
[0025]
[0026]
[0027] 综合以上合成路线，均有各自的优势，也存在一些弊端，有必要开发一种替米沙坦 新的合成方法。
【发明内容】
[0028] 本发明提供了一种路线新颖、原料价格便宜，对环境污染较小的替米沙坦新的合 成方法。
[0029] -种替米沙坦新的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0030] (1)以2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基）-苯并咪唑为原料，在 缚酸剂存在下，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DME)、二氧六环或二甲基 亚砜（DMS0)为溶剂，与对氨基溴苄经过取代反应生成4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基 苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺（化合物16);
[0031] (2)4-{[2_正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲 基}苯胺在亚硝酸钠、盐酸、-15~5°C条件下发生重氮化反应，得到4-{[2-正丙基-4-甲 基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯（化合物17);
[0032] (3)以醋酸钯、氯化钯或硫酸钯为催化剂，以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为溶剂，在 碳酸钾、三苯基磷联合作用下，4-{[2_正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并 咪唑-i-基]甲基}氯苯与2-羧酸苯硼酸钠发生缩合反应得到替米沙坦。
[0033] 本发明替米沙坦新合成方法的具体合成路线如下：
[0034]
[0035]
[0036] 进一步地，步骤（1)缚酸剂可选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠等无机碱，也可采用 三乙胺或三正丁胺等有机碱，优选碳酸钾；
[0037] 步骤⑵重氮化反应温度控制在0~5°C。
[0038] 为了节约资源，步骤（3)反应催化剂与2-正丙基-4-甲基-6-(1_甲基-苯并眯 唑-2-基）-苯并咪唑的重量比为0. 001~0. 02:1。
[0039] 步骤（3)缩合反应温度选择50~100 °C，优选65 °C。
[0040] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0041] 本发明开发了一条替米沙坦的合成方法，是一条全新的合成路线，有较大创新性， 原料对氨基溴苄结构简单，价格便宜，较易获得，摒弃了氰基路线剧毒品氰化钠的使用；避 免了羧酸甲酯（叔丁酯）路线酯基水解不完全、杂质较大、产品纯度低的缺陷；也避免了对 溴溴苄路线及其他路线原料成本较高的缺点；反应条件温和，容易操作控制，对环境污染较 小，适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0042] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：
[0043] 实施例1 4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基] 甲基}苯胺的制备
[0044] 在500mL四口瓶中加入2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基）-苯 并咪唑30. 4g(0.lmol)，DMSO150mL，开启搅拌，然后依次加入碳酸钾13. 8g(0.lmol)，对氨 基溴苄18. 6g