(0.lmol)，室温反应10h，加入1200mL甲苯，600mL7K，搅拌片刻，分层，有机层 用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得油状物，加入正己烷50mL，搅拌片刻，有固体析出，过滤 收集固体，直接用于下一步。
[0045] 实施例2 4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基] 甲基}氯苯的制备
[0046] 将上步反应得到的固体，加入120mL水，100mL30%盐酸，搅拌冷却，在0~5°C下 滴加亚硝酸钠溶液（6. 9gNaN02溶于30g水），滴完后，继续保温2h，然后加入氯化铜盐酸溶 液，加完后放置2h以上，过滤，水洗，干燥得干品39. 5g，两步反应摩尔收率92. 1 %。
[0047] 实施例3替米沙坦的制备
[0048] 2-羧酸苯硼酸钠27. 8g(0. 12mol)溶于40ml水中，4-{[2_正丙基-4-甲 基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯34.3g(0.08mol)，甲基四氢 呋喃200mL，碳酸钾16. 6g(0. 12mol)，三苯基膦31. 5g(0. 12mol)，醋酸钯0. 5g，氮气保护，升 温至65°C，保温20h，然后减压蒸掉甲基四氢呋喃，残余物加入150mL7K，用醋酸调节pH至 5,析出固体，过滤，然后用乙醇重结晶，干燥得到替米沙坦36. 2g，摩尔收率88. 0%。
[0049] 产物的 4-匪1? (DMS0-d6, 400MHz) ;S7. 66-7. 69 (m，3H)，7. 41-7. 53 (m，4H)，7. 15-7 ? 30 (m，7H)，5. 60 (s，2H)，3. 80 (s，3H)，2. 91 (m，2H)，2. 60 (s，3H)，1. 80 (m，2H)，0? 98 (m，2H)， 表明产物为替米沙坦。
[0050] 实施例4 4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基] 甲基}苯胺的制备
[0051] 在500mL四口瓶中加入2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基）-苯并 咪唑30. 4g(0.lmol)，DMF150mL，开启搅拌，然后依次加入碳酸钾13. 8g(0.lmol)，对氨基溴 苄18. 6g(0.lmol)，室温反应12h，加入1200mL甲苯，600mL7K，搅拌片刻，分层，有机层用无 水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得油状物，加入正己烷，搅拌片刻，有固体析出，过滤收集固体， 直接用于下一步。
[0052] 实施例5 4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基] 甲基}氯苯的制备
[0053] 将实施例4得到的固体，加入120mL水，100mL30%盐酸，搅拌冷却，在0~5°C下 滴加亚硝酸钠溶液（6. 9gNaN02溶于30g水），滴完后，继续保温2h，然后加入氯化铜盐酸溶 液，加完后放置2h以上，过滤，水洗，干燥得干品38. 9g，两步反应摩尔收率90. 6%。
[0054] 实施例6替米沙坦的制备
[0055] 2-羧酸苯硼酸钠28.lg(0. 12mol)溶于40ml水中，4_{[2_正丙基-4-甲 基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯34.3g(0.08mol)，甲基四氢 呋喃200mL，碳酸钾16. 6g(0. 12mol)，三苯基膦31. 5g(0. 12mol)，醋酸钯0. 5g，氮气保护，升 温至65°C，保温20h，然后减压蒸掉甲基四氢呋喃，残余物加入150mL7K，用醋酸调节PH至 5,析出固体，过滤，然后用乙醇重结晶，干燥得到替米沙坦35. 8g，摩尔收率87. 0%。
[0056] 产物的 4-匪1? (DMS0-d6, 400MHz) ;S7. 66-7. 69 (m，3H)，7. 41-7. 53 (m，4H)，7. 15-7 ? 30 (m，7H)，5. 60 (s，2H)，3. 80 (s，3H)，2. 91 (m，2H)，2. 60 (s，3H)，1. 80 (m，2H)，0? 98 (m，2H)， 表明产物为替米沙坦。
[0057] 实施例7替米沙坦的制备
[0058] 2-羧酸苯硼酸钠28.lg(0. 12mol)溶于40ml水中，4-{[2_正丙基-4-甲 基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯34.3g(0.08mol)，四氢呋喃 200mL，碳酸钾16. 6g(0. 12mol)，三苯基膦31. 5g(0. 12mol)，醋酸钯0? 5g，氮气保护，升温至 65°C，保温20h，然后减压蒸掉四氢呋喃，残余物加入150mL水，用醋酸调节pH至5,析出固 体，过滤，然后用乙醇重结晶，干燥得到替米沙坦35. 3g，摩尔收率85. 8%。
[0059] 产物的 4-匪1? (DMS0-d6, 400MHz) ;S7. 66-7. 69 (m，3H)，7. 41-7. 53 (m，4H)，7. 15-7 ? 30 (m，7H)，5. 60 (s，2H)，3. 80 (s，3H)，2. 91 (m，2H)，2. 60 (s，3H)，1. 80 (m，2H)，0? 98 (m，2H)， 表明产物为替米沙坦。
【主权项】
1. 一种替米沙坦新的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 以2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基）-苯并咪唑为原料，在缚酸 剂存在下，以N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、N，N-二甲基乙酰胺（DME)、二氧六环或二甲基亚砜 (DMSO)为溶剂，与对氨基溴苄经过取代反应生成4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并 咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}苯胺； (2) 4-{[2_正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基} 苯胺在亚硝酸钠、盐酸、-15~5°C条件下发生重氮化反应，得到4-{[2_正丙基-4-甲 基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪唑-1-基]甲基}氯苯； (3) 以醋酸钯、氯化钯或硫酸钯为催化剂，以四氢呋喃或甲基四氢呋喃为溶剂，在碳酸 钾、三苯基磷联合作用下，4-{[2_正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）苯并咪 唑-1-基]甲基}氯苯与2-羧酸苯硼酸钠发生缩合反应得到替米沙坦。2. 根据权利要求1所述的替米沙坦的合成方法，其特征在于：步骤（1)缚酸剂为碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或三正丁胺。3. 根据权利要求1所述的替米沙坦的合成方法，其特征在于：步骤（2)重氮化反应温度 在0~5。。。4. 根据权利要求1所述的替米沙坦的合成方法，其特征在于：步骤（3)催化剂与2-正 丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基）-苯并咪唑的重量比为0.001~0.02:1。5. 根据权利要求1所述的替米沙坦的合成方法，其特征在于：步骤（3)反应温度为 50 ~IOOcC06. 根据权利要求5所述的替米沙坦的合成方法，其特征在于：步骤（3)反应温度为 65。。。
【专利摘要】本发明公开了一种替米沙坦新的合成方法，包括以下步骤：以2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并眯唑-2-基)-苯并咪唑为原料，先与对氨基溴苄发生取代反应，然后经过重氮化反应，最后在醋酸钯催化体系下，与2-羧酸苯硼酸钠在甲基四氢呋喃/碳酸钾/三苯基膦共同作用下发生缩合反应生成替米沙坦。该合成路线是一条全新的合成路线，有较大创新性，原料价格便宜，反应条件温和，对环境污染较小，具有较大的工业化应用前景。
【IPC分类】C07D235/18
【公开号】CN105130905
【申请号】CN201510591688
【发明人】赵海龙, 盛金火, 张晓伟, 赵斌峰, 钱志英, 陈晓红
【申请人】浙江金立源药业有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月17日