可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物的制作方法

专利名称：可用作激酶抑制剂的噻唑类和吡唑类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制剂的化合物。 本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，使用所述 化合物和组合物治疗不同疾病的方法，以及制备所述化合物的方法。
背景技术：
Aurora蛋白是三种相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称丄 Aurora-A、 -B和-C)的家族，它们对于通过细胞周期的分裂期的进程 是必需的。特别地，Aurora-A在中心体成熟和分离、有丝分裂纺锤体 的形成和染色体的可靠分离中发挥决定性作用。Aurora-B是一种染色 体过客蛋白，其在调节中期板上的染色体的比对、纺锤体组装检测点 和胞质分裂的修正完成中发挥重要作用。 已在一系列人类癌症中观察到Aurora-A、 -B或-C的 过表达，所述癌症包括结直肠癌、卵巢癌、胃癌和侵袭性导管腺癌。 许多研究已证实，Aurora-A或-B在人类癌细胞系中 的缺失或被siRNA、显性负相抗体或中和抗体的抑制，中断了通过具 有4N DNA的细胞的蓄积的有丝分裂的进程，并且在某些情况下接考y 冲亥内复制和细月包死亡。 Aurora激酶是有吸引力的草巴，因为它们与众多人类癌 症以及它们在这些癌症细^^包增殖中所发挥的作用有关。因此，对抑制 Aurora激酶的化合物存在需求。

发明内容
本发明提供可用作Aurora蛋白激酶的抑制剂的化仓衫 及其药学上可接受的组合物。这些化合物由式I表示或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文中所定义。 这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于^h、 体内和离体抑制激酶。这些用途包括治疗或预防骨髓增殖性疾病以及
增生性疾病例如黑色素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤
和癌症。其它用途包括研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由此 类激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评价新型激酶抑制剂。
或其药学上可接受的盐，其中 X乂N或CH; X2是N或CH; X3是N或CRX;
条件是当X3是CRX时，Xi和X2中仅一个是N;且条件是X1, 乂2和X 中的至少一个是N;
Ht是噻唑或吡唑，其中每个环^壬选和独立地被R2和R"取代； Q是-0-, -NR'-, -S-， -C (=0)-，或-C (R') 2-； RX是H或F;
具体实施例方式
" h V I 7、"。々 ； f^"y/^ i八 一 丄 i w 口 W RY是-Z-lT; R'是T-(环D);
环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基具有1-4个 选自0、 N或S的环杂原子；环D可以任选地与环D'稠合；
环『是包含0-4个选自氮、氧或硫的环杂原子的5-8元芳族部分 饱和或完全不饱和的环；
环D和环D'各自独立和任选地被0-4次出现的氧代或-W-W取
代；
T各自独立地是Ch亚烷基链或不存在；
R'是H, Cw烷基或环丙基；
R2'是H;
Z和W各自独立地不存在或是Cw。亚烷基链，其中亚烷基链中至 多6个亚曱基单元任选被V替代；
V各自选自-0-, -C(-O)-， -S(O)-， -S(O)广，-S-或-N(R4)-；
R5各自独立地是-R,-囟素，-OR， -C(-0)R， -C02R， -C0C0R， C0CH2C0R ， -N02 , -CN ， -S (0) R ， -S (0) 2R , -SR , -N(R"2 , -CONGO" -S02N(R7)2， -0C(=0)R， -N(R7)C0R， -N (R7) C02 (Ch脂肪族 基团)，-N (R4) N GO 2 , -ONN (R4) 2 , -C=N—0R ， -N (R7) CON (R7) 2 ， -N (R7) S02N (R7) 2 ， -N (R4) S02R或-OC (=0) N (R7) 2;
R各自是H， Ch脂肪族基団，C"。芳基环，具有5-10个环原子的 杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环；其中所述杂芳基或杂环基 环具有l-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；R任选被Q-6个119取代；
R4各自是-R7， -COR7, -C02R7, -CON(R7)2或-S02R7;
IT各自独立地是H或任选被1-6个g素或-0(CH烷基)取代的C卜6 脂肪族基团；或在同一个氮上的两个R'与氮一起形成包含l-4个选自 氮、氧或硫的杂原子的任选取代的4-8元杂环基或杂芳基环；
R9各自是-r，-卤素，-or,, -c(-o)ir， -co2r ， -cocor ，
C0CH2C0R, ， -N02 , -CN， -S (0) IT ， -S (0) 2IT , -SIT, -N (『)2 , -C0N(R')2, —S02N(R')2， —0C(=0)R'， -N (RO COR'， -N (IT ) C02 (C卜6脂肪族基团)， -雍),)2 ， -N(ROC0N0r)2 , -N (R') S02N (『)2 ， -N (R') SOW ， -OC (=0) N (RO 2, =NN (R') 2， =N-OIT或=0;
R"各自是包含l个选自0、 N或S的杂原子的5-6元杂环；R"各 自任选被0-6次出现的J取代；
J各自独立地是R，-卣素，-OR，氧代，-C(-O)R， -C02R, -COCOR， -COCH2COR， -N02， -CN， -S(O)R， -S(0)2R, -SR，-N(R4)2, -CON(R7)2， -S02N(R7)2， -OC(-O)R, -N(R')COR， -N (R7) C02 (d—6脂肪族基团)，-NOON (R4) 2， =NN(R4)2， =N-0R， -N (R7) CON (R7) 2 ， -N (R7) S02N (R7) 2 ， N (R4) S02R， -OC (=0) N (R7) 2或-OP (-0) (OR") 2;或
相同原子或不同原子上的2个J基团与它们所连接的原子一起形 成具有0-2个选自0、 N或S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或不饱 和的环；其中2个J基团形成的环上的1-4个氢原子任选被f替代； 或所述环上的两个氲原子任选被氧代或被螺-连接的C3"环烷基替代； 其中所述Cw烷基任选被1-3个氟取代；
r各自是F或r;
R"各自独立地是d-6脂肪族基团；-O(Ch脂肪族基团)；或包含 l-4个选自0、 N或S的杂原子的5-6元杂芳基；R"各自任选被0-3 个广取代；
r独立地是NH2， NH(Ch脂肪族基团)，N(Ch脂肪族基团)2，卣 素，Ch脂肪族基団，0H， O(Ch脂肪族基団)，N02， CN， C02H, C02(Ch 脂肪族基团)，0 (卣代Ch脂肪族基团)或卣代Ch脂肪族基团；
R'各自独立地是H或Ch脂肪族基困；或者两个IT与它们所连接 的原子一起形成3-6元碳环基或包含0-1个选自0、 N或S的杂原子的 3-6元杂环基；且
R"各自独立地是H或Cw烷基。 在一些实施方案中，X〗是N。在其它实施方案中，X'是 CH。在一些实施方案中，X2是N。在其它实施方案中，X2是CH。在一 些实施方案中，X3是CRX。在其它实施方案中，X3是N。在一些实施方 案中，X1, X2和X^勾是N。在其它实施方案中，X〗是N， X卩是CH，且X3是cir。在其它实施方案中，xi是ch， x2是n，且x3是cr。在一些实
施方案中，f是N， f是CH，且f是N。在其它实施方案中，X'是 CH， X2是CH，且X3是N。 某些实施方案提供了式I-a至I-f的化合物，其中变 量如本文所定义。<formula>formula see original document page 18</formula>[ooio] 在本发明的一个方面中，Ht是 s^或sV> ， 其中每个环任选和独立地被W和R2'取代。在一些实施方案中，Ht是
S R2或H 。 在一些实施方案中，Q是-S-。在其它实施方案中，Q 是-0-。在其它实施方案中，Q是-C(-O)-。在一些实施方案中，Q 是-C (R')2-。
在一些实施方案中，R2是H或Cw烷基。
在另一个实施方案中，环D是5-6元单环芳基或杂芳
基环。在一些实施方案中，环D是6-元单环芳基或杂芳基环。在一些
实施方案中，环D与环D'稠合。
在本发明的一个方面中，环D-D'是包含1-5个选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双环芳基或杂芳基。在一些实施方案 中，环D-D'是6: 6环系。 一些实施方案中，环D-『是喹啉。在其它 实施方案中，环D-D'是6: 5环系。在一些实施方案中，所述6: 5 环系包含2个氮原子。在一些实施方案中，环D-『是苯并咪唑、吲唑 或咪唑并吡啶环。在其它实施方案中，环D-D'是苯并咪唑环。在本发 明的另一个方面中，环D是5-6元单环芳基或杂芳基环；且其中D不 与D'稠合。
在一些实施方案中，环D是苯基。在一个实施方案 中，环D是苯基，其中苯基独立地被1或2个选自-卣素 和-N (R7) C02 (d—6脂肪族基团)的取代基取代。在另一个实施方案中， 环D是苯基，其中苯基独立地被-F和-NHC02(Ch脂肪族基团)取代。 在另一个实施方案中，环D是苯基，其中苯基独立地被-F 和-NHC02 (环丙基)取代。在一个实施方案中，环D是
是0CH3。

在其它实施方案中, 在一些实施方案中
在一些实施方案中, 在一些实施方案中， 在其它实施方案中，
环D是吡啶基。
R'是氟。在其它实施方案中，R7 T不存在。
ry是-z-r1。。
z不存在。在一些实施方案中，z
是Ch亚烷基链，其中Z的1-2个亚曱基单元任选被0、 -N(in-或S 替代。在其它实施方案中，Z是CH亚烷基链。 在本发明的另一个方面中，R"是包含1个氮原子的5-6元杂环。在一些实施方案中，IT是任选取代的吡咯烷。在其它实施 方案中，R"是任选取代的哌啶。在一些实施方案中，所述杂环通过氮 原子与Z连接。 在一些实施方案中，R"是、 或、；其中 n是1或2;且J如本文所定义。
(J)2 3~C "1 在一个实施方案中，『是 ^ti ;其中n是l或 2。在一些实施方案中，J各自独立地是d—6烷基，F, -N(R4)2， CN， 或-0R;或者两个J基团与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自 N或0的杂原子的4-7元杂环基环；其中所述环任选被0-3个广取 代。 在一些实施方案中，每个-N(R4)2基团中的至少一个R4 不是H。
在其它实施方案中，R是H， d"烷基或C"环烷基； 其中所述C—4烷基或C3—6环烷基任选被1-3个氟原子取代。在其它实施方案中，W是H， Cw烷基或(Ve环烷基； 或者两个R4与它们所连接的氮原子一起形成包含1-2个选自0、 N或S 的杂原子的3-6元单环；其中所述单环任选被0-3个r取代。 在一些实施方案中，每个4(102基团中的至少一个R4 不是H。在一些实施方案中，f是卣素，Cw烷基或-O(Cw烷基)。
(J)ir "1 在另一个实施方案中，RY是 ^ti ;其中n是1或 2。在一些实施方案中，J是F, -N(R4)2， CN， -OR，氧代(=0)或任选 被出现1次的0H或0CH3取代的C2—6烷基。在一些实施方案中，每 个-N(R4)2基团中的至少一个R4不是H。在一些实施方案中，J是F。 在一个实施方案中，
Z不存在；
n是2;且
J各自独立地是d—6烷基，F， -N(R4)2, CN，或-OR。
在一些实施方案中，每个邛002基团中的至少一个R4 不是H。
20
Z不存在；
(J)2-3—
在另一个实施方案中，
4
RY是 n是2;且
两个J基团与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自N或0 的杂原子的4-7元杂环基环。 在一些实施方案中，所述杂环基是包含1-2个选自N 或0的杂原子的4-7元螺杂环基环。在一些实施方案中，所述螺杂环 基是包含1个选自N或0的杂原子的5-元螺杂环基环。在一些实施方 案中，所述5-元螺杂环基环包含1个N(氮)杂原子。在一些实施方案 中，所述两个J基团形成的环任选被0-3个JR取代。在一些实施方案 中，所述两个J基团形成的环任选被l个JR取代。 在一些实施方案中，RY是
(J)ir ，
在其它实施方案中，ry是^一n
在一些实施方案中，r是CH" 本发明的另一个方面提供了化合物，其中
IT是 n是l;
J是F， -N(R4)2, CN， -OR,氧代(-O)或任选被出现1次的0H或 0CH3取代的C2—6烷基；且RM壬选被出现1次的-NHC(O) (d-j旨肪族基团) 取代，其中所述C卜j旨肪族基团被0-6个卣素取代。 在一些实施方案中，每个4(114)2基团中的至少一个R4 不是H。本发明的另一个方面提供了化合物，其中
(J)，一
W是
n是1;J是F;且
RM壬选被出现1次的-NHC(O) (d-J旨肪族基团)取代，其中所述d—' 脂肪族基团被0-6个卣素取代。
在一些实施方案中，RY是 在其它实施方案中，r是U L 为了本发明的目的，化学元素根据CAS版本的化与—由 理手册(Handbook of Chemistry和Physics )第75版的元素周期表 鉴定。此外，有机化学的一般原理描述于本领域技术人员已知的教科 书中，包括，例如"Organic Chemistry" ， Thomas Sorrell， University Science Books, Sausalito: 1999, 以及 "March's Advanced Organic Chemistry" ， 5th Ed. ， Ed.: Smith, M. B. 和 March, J. ， John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部内容在 此通过引用并入。如本文所述，明确说明的原子的数目范围包括其中"—
何整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1、 2、 3或4个原子。 如本文所述，本发明化合物可任选^皮一个或多个取代基 取代，例如上文一般性描述的那些，或者由本发明的特定类、亚类、 种类所示例的那些。应当理解，短语"任选取代的"可与短语"取 代或未取代的"互换使用。通常，术语"取代的"，不管前面是否有 "任选"，均指在给定结构中的氢原子团被所指明的取代基基团替 换。除非另有说明，任选取代的基团可在该基团的每一个可取代的位 置上具有取代基，并且当在任意给定结构中有多于一个位置可被多于 一个选自特定基团的取代基取代时，在每一个位置上的取代基可以相 同或者不同。本发明考虑的取代基的组合优选是导致形成稳定的或化 学上可行的化合物的那些。本文所用的术语"稳定的"是指当经受允许其产生、检
测并优选其回收、纯化的条件和用于本文公开的一个或多个目的时基
22本不变化的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行
的化合物是当维持于40 °C或更低的温度，无水份或其它化学反应性 条件至少一周时基本不变化的化合物。
本文所用的术语"脂肪族的"或"脂肪族基团"等表示
未分支或支链的、直链或环状、取代或未取代的烃，其是完全饱和的 或者含有一个或多个具有与分子剩余部分连接的单一点的不饱和单
元。适当的脂肪族基团包括但不限于线性或分支、取代或未取代的烷 基、链烯基或炔基。具体实例包括但不限于曱基、乙基、异丙基、正 丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。术语"环脂肪族基团"(或"碳环"或"碳环基"或
"环烷基"等)是指单环C广Cs烃或二环C8-Cu烃，其是完全饱和的或
者含有一个或多个不饱和单元，但是其不是芳香族的，其具有与分子 剩余部分连接的单一点，在所述分子中的所述二环环系中的任何单独
环为3-7元。适当的环脂肪族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具
体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。本文所用的术语"烷基"表示未分支或支链的、直'
烃，其是完全饱和的，并具有与分子剩余部分连接的单一点。烷基的 具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基和仲丁基。 术语"环烷基"是指完全饱和并且具有与分子剩余部 分连接的单一点的单环烃。适当的环烷基包括，但不限于环丙基，环 丁基和环戊基。
在本发明的化合物中，环包括线性稠合环、桥环或螺
环。桥接环脂肪族基团的实例包括但不限于二环[3. 3. 2]癸烷、二环 [3. 1. 1]庚烷和二环[3. 2. 2]壬烷。
本文所用的术语"杂环"、"杂环基"或"杂环的"等 表示非芳香的单环或二环，其中一个或多个环成员独立地选自杂原 子。在一些实施方案中，所述"杂环"、"杂环基"或"杂环的"基 团具有3-10个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、 氮或磷的杂原子，并且系统中的各环含有3-7个环成员。桥接杂环的实例包括但不限于7-氮杂-二环[2. 2. l]庚烷和3-氮杂-二环[3. 2. 2] 壬烷。 适当的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩 基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉 代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡 咯烷基、1-四氢旅溱基、2-四氢p底溱基、3-四氢哌溱基、1-哌啶基、
2- p底p定基、3-腺p定基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡 唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、
3- 噻唑烷基、4-噻唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、 5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环 戊烷、苯并二噻烷和1， 3-二氢-咪唑-2-酮。 本文所用的术语"Ht"与"Het，，和\ ^"^可互换。
术语"杂原子"表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅 (包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；" 者杂环的可取代氮，例如N (如在3， 4-二氳-2《-吡咯基中)、NH (如 在吡咯烷基中)或NR+ (如在N-取代的吡咯烷基中))。
术语"芳基"是指具有总计5-12个环成员的单环或二 环，其中在系统中的至少一个环是芳族的，并且其中系统中的各环含 有3-7个环成员。术语"芳基"可与术语"芳基环"互换使用。术语 "芳基"还指如下文所定义的杂芳基系统。 术语"杂芳基"是指具有总计5-12个环成员的单环或 二环，其中在系统中的至少一个环是芳族的，在系统中的至少一个环 含有一个或多个杂原子，并且其中系统中的各环含有3-7个环成员。 术语"杂芳基"可与术语"杂芳基"或术语"杂芳族基团"互换使 用。适当的杂芳基包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑 基、5-异唾'唑基、2-嚙唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡p各基、3-吡p各基、2-吡口定基、3-吡p定基、4-吡p定基、2-嘧。定基、4-嘧 啶基、5-嘧啶基、哒溱基(例如3-峻唤基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-蓉唑基、四唑基(例如5-四哇基)、三哇基(例如2-三唾基和5-三唑 基)、2-噻吩基、3-瘗吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲味基(例如 2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、 1，2，5-噁二唑基、1，2，4-嚙二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-瘙二唑 基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、噪呤基、吡嗪基、1，3，5-三 溱基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例 如l-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。 本文所用的术语"不饱和"表示具有一个或多个不饱和 单元的部分。 术语"卣素"表示F、 Cl、 Br或I。
本文所用的术语"保护基团"是指用于暂时阻断多官能
化合物中的一个或多个希望反应位点的基团。在某些实施方案中，保
护基团具有以下特征中的 一个或多个，或者优选具有所有以下的特征 a)以高收率选择性反应以得到被保护的底物，其对在一个或多个其它 反应位点发生的反应是稳定的；以及b)可通过不攻击再生官能团的 试剂以高收率被选择性除去。示例性保护基团详细描述于Greene， T. W. ， Wuts， P. G， " Protective Groups in Organic Synthesis"，第三版，John Wiley & Sons， New York: 1999和此 书的其它版本中，其全部内容通过引用并入本文。本文所用的术语
"氮保护基团"是指用于暂时阻断多官能化合物中的一个或多个希望 的氮反应性位点的基团。优选的氮保护基团也具有上文例举的特征， 并且某些示例性氮保护基团也详细描述于Greene, T. W. ， Wuts， P. G
"Protective Groups in Organic Synthesis"， 第三版，John Wiley & Sons, New York: 1999的第7章中，其全部内容通过引用 并入本文。除非另外指出，本文描述的结构还表示包括此结构的所
有异构(例如，对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，各不
25对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异 构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合 物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物在本发明的 范围之内。
除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构形式都在 本发明的范围之内。正如本领域技术人员可以理解的，吡唑基可以以
,NH
各种方式表示。例如，画为^ V 的结构也代表其它可能的互变异构
H
体，例如x S 。同样，画为v^的结构也代表其它可能的互变异
HN一N
构体，例如Y
H
NH 丫'^ II N除非另外指出，取代基可以围绕任意的可旋转键自由旋
转。例如，画为("的取代基也代表"^ 。同样，画为^H的
HN一N
取代基也代表^另外，除非另外指出，本文描述的结构还表示包括区别 仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了由氘
或氚替换氢或由13c-或"c-富集的碳替换碳以外具有本发明结构的化合
物也在本发明的范围之内。这类化合物可用作例如生物测定中的分析 工具或探针。 本发明的化合物可根据本说明书使用本领域普通技术
人员通常已知的步骤制备。那些化合物可通过已知的方法分析，所述
方法包括但不限于LCMS (液相色镨质谱法)和NMR (核磁共振)。应当
理解，下文所示的具体条件仅仅是实例，并且不表示限制可用于制备 本发明化合物的条件的范围。此外，本发明还包括根据本说明书对于 本领域技术人员是显而易见的用于制备本发明的化合物的条件。除非 另外指出，以下方案中的所有变量都如本文中所定义。HQR1 碱，溶剂
H7N
HQR1
碱，溶剂
HN
N 上述方案I表示制备本发明化合物的一般方法，其中
Xi是N, X2是CH，且X3是CIT。在上述方案中，LG,是C1或N02; LG2是 Cl或Br。
27 4吏用下列缩写: HPLC是高效液相色谱法 LCMS是液相色谱质谱法 ^ NMR是核磁共振
方案I方案II<formula>formula see original document page 28</formula> 上述方案II表示制备本发明化合物的一般方法，其中
X工是CH， X2是N，且X3是Cr。在上述方案中，LG,是Cl或NCh; LG2是 Cl或Br。
<formula>formula see original document page 28</formula>
上述方案III表示制备本发明化合物的一般方法，其
中X1， X2和X3是N。 存在三种加成到三噪起始原料中的主要基团。这些基
团的加成顺序可以改变。涉及的三种主要反应是加成吡咯烷或哌 啶，加成氨基-杂芳基，和加成-Q-R1。可以按照各种不同顺序加成吡 咯烷或哌啶，氨基-杂芳基和-Q-R1。例如，可以首先加成氨基-杂芳 基，随后加成吡咯烷或哌淀，最后加成-Q-R1。或者首先加成-Q-R1， 随后加成氨基-杂芳基，最后加成吡咯烷或哌啶。本领域技术人员可，，. 理解如上所示的各种反应。
在上述方案中，LG2是Cl或Br。
方案IV 上述方案IV表示制备本发明化合物的一般方法，其中 X工是CH, X2是N,且X3是N。
29方案V
<formula>formula see original document page 30</formula> 上述方案V表示制备本发明化合物的其他的一般方
法，其中X〗是CH， X纟是N，且X'是N。在上述方案V中，最后两步的 顺序可以颠倒。例如，可以先加成氨基-杂芳基，再加成HQ-R1。 另外，可以」接照W02002/057259中所示的方法制备本 发明的化合物，其内容通过引用并入本文。因此，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法。 用于评估本发明化合物的活性的方法(例如激酶测定法)
在本领域中是已知的，并且也描述于阐述的实施例中。 所述化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性可在体外、在
体内或在细胞系中测定。体外测定法包括测定活化激酶的激酶活性或
ATP酶活性的抑制作用的测定法。其它的体外测定法量化抑制剂结合
蛋白激酶的能力，并且可通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑 制剂/激酶复合物，以及测定放射性示踪标记的量，或者通过进行竟争
性配体的激酶一起赙育。 本发明的另 一 方面涉及抑制生物样品中的激酶活性，
此方法包括使所述生物样品与式I化合物或包含所述化合物的组合物 接触。本文所用的术语"生物样品"表示体外或离体样品,包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活组织检查材料或其提 取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提 取物。 生物样品中激酶活性的抑制作用可用于本领域技术人 员已知的各种目的。这种目的的实例包括但不限于输血、器官移植、 生物4f品l&存和生物测定。 生物样品中激酶活性的抑制作用也可用于研究生物学
和病理学现象中的激酶；用于研究由这类激酶介导的细胞内信号转导 途径；以及用于比较评价新的激酶抑制剂。
Aurora蛋白激酶抑制剂或其药学盐可制成对动物或人 类施用的药物组合物。本发明的另 一个实施方案是这些药物组合物， 其包含有效治疗或预防Aurora-介导的病症的量的Aurora蛋白抑制剂 和药学上可接受的载体。 本文所用的术语"Aurora-介导的病症"或"Aurora-介导的疾病，，表示已知Aurora (Aurora A、 Aurora B和Aurora C) 在其中起作用的任何疾病或其它有害病症。这类病症包括但不限于癌
症、增生性疾病和骨髓增殖性疾病。 骨髓增殖性疾病的实例包括但不限于真性红细胞增多 症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化生、慢性粒细胞白血 病(CML)、慢性粒单核细胞白血病、嗜酸细胞增多综合征、幼年型粒 单核细胞白血病和系统性肥大细胞病。、淋巴瘤、 白血病)，膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)，前列腺(腺 癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜 癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维性瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)； 近肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管上皮癌，肝胚细胞瘤，血管肉瘤，肝 细胞性腺瘤，血管瘤，胆道；Jl:成骨性肉瘤(骨肉瘤h纤维肉瘤， 恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤，尤因肉瘤，恶性淋巴瘤(网状细胞肉 瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤，脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生 骨疣)，良性软骨瘤，软骨母细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨瘤和 巨细胞瘤；神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨 炎)，脑膜(脑膜瘤、脑脊膜肉瘤、神经胶质瘤)，脑(星形细胞瘤、髓 母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、胶质母 细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿 瘤)，脊髓神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇科学:子宫 (子宫内膜癌)，宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)，卵巢(卵巢癌 [浆液嚢腺癌、粘液嚢腺癌、未分类的癌]、颗粒状荚膜细胞瘤、 SertoU-Leydig细^^瘤、无性细^^瘤、恶性畸胎瘤)，阴户(扁平细月包 癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)，阴道(透明细胞癌、鳞状 细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横紋肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳房； 皇血液(髓样白血病[急性和慢性]，急性淋巴细胞白血病，慢性淋巴 细胞白血病，骨髓增殖性疾病，多发性骨髓瘤，骨髓增生异常综合 征)，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]毛细胞；淋巴疾 病；皿恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状细胞癌，卡波西肉瘤， 角化棘皮瘤，痣发育异常痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，疤痕疙 瘩，牛皮痺，曱状腺:乳头状曱状腺癌，滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓 样癌，未分化的曱状腺癌，2A型多发性内分泌瘤病，2B型多发性内分泌瘤病，家族性甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤，神经节细胞瘤；以及竖 上腺:神经母细胞瘤。因此，本文提供的术语"癌细胞"包括患有任 何一种上述病症的细胞。在一些实施方案中，所述癌症选自结直肠 癌、曱状腺癌或乳腺癌。 在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗癌
症，如结直肠癌、曱状腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增殖性疾病， 如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的髓样化 生、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、嗜酸细胞过多综合 征、幼年型粒单核细胞白血病和系统性肥大细胞病。 在一些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗造血
障碍，尤其是急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性早 幼粒细胞白血病(APL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。 除本发明的化合物外，本发明化合物的药学上可接受 的衍生物或前体药物也可用于组合物中以治疗或预防上述疾病。 "药学上可接受的衍生物或前体药物"表示本发明化
合物的任何药学上可接受的酯、酯的盐或其它衍生物，其对受者施用
:。这类衍生i或前:药物包括当这类化i物对患者施用时增加-发
明化合物生物利用度的那些化合物(例如，使得经口给予的化合物更容 易被吸收进入血液)，或者那些相对于母体类提高了母体化合物向生物 学腔室(例如，脑部或淋巴系统)递送的化合物。 本发明化合物的药学可接受的前体药物的实例包括但 不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类和磺酸酯类。 对于治疗，本发明的化合物可以游离形式存在，或者
如果合适，以药学上可接受的盐存在。 本文所用的术语"药学上可接受的盐"是指化合物的
盐，其在健康的医学判断范围之内，适于与人和低等动物的组织接触 使用，而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险 比例相称。
本发明化合物的药学可接受盐包括那些衍生自适当的
无机和有机酸和碱的盐。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间原
位制备。酸加成盐可通过以下制备1)使游离碱形式的纯化化合物与 适当的有机或无机酸反应，和2)分离由此形成的盐。 适当的酸式盐类的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸 盐、天冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸 盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基 硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐 (glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、盐酸盐、氩溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、 马来酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草 酸盐、朴酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味 酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸 盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。其它酸如草酸，尽管其本身 不是药学上可接受的，但是可用于制备盐，该盐可用作获得本发明化 合物和其药学上可接受的酸加成盐的中间体。 碱加成盐可通过以下制备1) 4吏酸形式的纯化化合物 与适当的有冲几或无机碱反应，和2)分离由此形成的盐。 衍生自合适的碱的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土 金属(例如镁)、铵和N+(Cw烷基)4盐。本发明还涉及本文公开的化合 物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散的产物可通i 这种季铵化获得。 碱力口成盐还包4舌石咸金属盐或碱土金属盐。^^表Hw;j雄A
金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钓、镁盐等。如果合适，其它 的药学可接受的盐包括无毒的铵、季铵和胺阳离子，其使用抗衡离子
如闺化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基 磺酸盐和芳基磺酸盐形成。其它的酸和碱，尽管其本身不是药学上可 接受的，但是可用于制备盐，该盐可用作获得本发明化合物和其药学 上可接受的酸或碱加成盐的中间体。
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可用于这些药物组合物中的药学可接受的载体包括但 不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卯磷脂、血清蛋白如人血清 白蛋白、緩沖剂如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂 肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二 钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡 咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧曱基纤维素钠、聚丙烯酸 酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。 本发明的组合物可经口、胃肠外、通过吸入喷雾、局
部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入型储库给予。本文所用 的术语"胃肠外"包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨 内、鞘内、腹膜内、肝内、病变内和颅内注射或输注技术。 本发明组合物的无菌注射形式可以是水性或油状混悬 液。这些混悬液可根据本领域已知的技术使用适当的分散剂或湿润剂 和助悬剂制成。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂 或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶 液。在可接受的媒介物或溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液和氯 化钠等渗溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或助悬介质。为 此，可使用温和的不挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。脂肪酸，如 油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如同天然的药学上可接受 的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混 悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或在药学上可 接受的剂型包括乳剂和混悬液的制造中常规使用的同样的分散剂。其 它常规使用的表面活性剂例如可常规用于制造药学上可接受的固体、 液体或其它剂型的吐温类、司盘类和其它乳化剂或生物利用度提高 剂，也可用于制剂目的。 本发明药物组合物可以以任何口服可接受的剂型经口 服施用，所述剂型包括但不限于胶嚢剂、片剂、水混悬剂或溶液剂。 在供口服使用的片剂的情况下，常用的载体可包括乳糖和玉米淀粉。 润滑剂例如硬脂酸镁也可以被加入。对于以胶嚢剂型的口服施用，有用的稀释剂可包括乳糖和干玉米淀粉。当水混悬剂需要用于口服使用 时，可以将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，某些甜味 剂、调味剂或着色剂也可以被加入。 或者，本发明药物组合物可以以供直肠施用的栓剂形
式施用。这些栓剂可以通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制 备，所述赋形剂在室温下是固态但在直肠温度下为液态，因此在直肠 肠中熔化以释放药物。此类物质可包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。 本发明药物组合物还可以局部施用，特别是当治疗靶 包括通过局部施用容易到达的区域或器官时，可治疗包括眼、皮肤或 下肠道的疾病。可以针对这些区域或器官的每一个制备适宜的局部剂 型。用于下肠道的局部应用可以以直肠柱剂(见上文)或以
适宜的灌肠剂来完成。还可以使用局部透皮贴片。 对于局部应用，可以将药物组合物配制成适宜的含有 混悬或溶解在一种或多种载体中的活性组分的软膏剂。用于局部施用 本发明化合物的载体可包括^f旦不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、 丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，该药物组 合物可以配制成适宜的含有混悬或溶解在一种或多种药学上可接受的 载体中的活性组分的洗剂或乳膏剂。适宜的载体可包括但不限于矿物
油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六十八 醇、2-辛基十二烷醇、苯曱醇和水。 对于眼用，可以将药物组合物配制成在等渗、调节pH 的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者配制成在等渗、调节pH的无菌盐 水中的溶液剂，其含有或者没有防腐剂例如苯扎氯铵。或者，对于眼 用，可以将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。本发明药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入施用。
此类组合物可以制备成在盐水中的溶液剂，使用苯曱醇或其它适宜的 防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物、和/或其它常用 增溶剂或分散剂。
可以与载体物质组合以制备单一剂型的激酶抑制剂的 量将根据治疗的宿主、具体施用方式和适应症而改变。在一个实施方
案中，该组合物应配制成可^f吏0.01 - 100 mg/kg体重/天的抑制剂的 剂量施用于接受这些组合物的患者。在另一个实施方案中，该组合物 应配制成可使0.1 - 100 mg/kg体重/天的抑制剂的剂量施用于接受 这些组合物的患者。 还应理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案 将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、 一般 健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物联合、以及治疗医生 的判断和所治疗的特定疾病的严重度。抑制剂的用量还取决于在组合 物中的特定化合物。根据另一个实施方案，本发明提供用于治疗或预防癌
症、增生性疾病或骨髓增殖性疾病的方法，其包含对患者施用本文所 述化合物或药物组合物之一的步骤。本文所用的术语"患者，，表示动物，包括人类。
在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防造血障
碍，如急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性髓 性白血病(CML)或急性淋巴细胞白血病(ALL)。 在其它实施方案中，所述方法用于治疗或预防骨髓增 殖性疾病，如真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性 的髓样化生、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病、嗜酸 细胞增多综合征、幼年型粒单核细胞白血病和系统性肥大细胞病。 在其它的实施方案中，所述方法用于治疗或预防癌 症，如乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胰腺癌、脑癌、生殖泌 尿道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌、小细胞肺癌 和非小细力包肺癌。 另一个实施方案提供了一种治疗或预防癌症的方法， 其包含对患者施用式I化合物或包含该化合物的组合物的步骤。本发明的另一方面涉及在患者中抑制激酶活性，此方法包含对该患者施用式I化合物或包含该化合物的组合物。在一些实
施方案中,所述激酶是Aurora激酶(Aurora A、 Aurora B和Aurora C)、 Abl、 Arg、 FGFR1、 MELK、 MLK1、 MuSK、 Ret或TrkA。 根据所治疗或预防的特定病症，其它药物可与本发明 的化合物一起给予。在一些情况下，常规地给予这些其它药物，以治 疗或预防相同的病症。例如，化学治疗剂或其它抗增生剂可与本发明 的化合物组合以治疗增生性疾病。 本发明的另 一个方面涉及在有此需要的受试者中^疗 癌症的方法，其包含依次或共同给予本发明化合物或其药学上可接受 的盐，以及另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选 自抗癌剂、抗增生剂或化学治疗剂。 在一些实施方案中，所述另外的治疗剂选自喜树碱， MEK抑制剂U0126, KSP (纺锤体驱动蛋白)抑制剂，阿霉素，干扰素 类和粕卩汁生物如顺柏。 在其它实施方案中，所述另外的治疗剂选自紫杉烷类； bcr-abl抑制剂(如格列卫、达沙替尼和尼洛替尼)；EGFR抑制剂(如 特罗凯(Tarceva)和易瑞沙(Iressa)) ; DNA损伤剂(如顺铂、奥沙利 铂、卡铂、拓朴异构酶抑制剂和蒽环类)；以及抗代谢物(如AraC和 5-FU)。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂为达沙替尼或 尼洛替尼。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂是达沙替尼。
在一个实施方案中，所述额外的治疗剂是尼洛替尼。
在其它实施方案中，所述另外的治疗剂选自喜树碱、 多柔比星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、特罗凯、 MEK抑制剂、U0126、 KSP抑制剂、伏林司他、格列卫、达沙替尼和尼 洛替尼。 在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自Her-2 抑制剂(如赫赛汀)；HDAC抑制剂(如伏林司他)，VEGFR抑制剂(如阿
38瓦斯丁)， c-KIT和FLT-3抑制剂(如舒尼替尼)，BRAF抑制剂(如 Bayer公司的BAY 43-9006) MEK抑制剂(如辉瑞公司的PD0325901): 以及纺锤体毒剂(例如埃坡霉素和紫杉醇蛋白结合颗粒(例如 Abraxane )。 可以与本发明抗癌剂联合使用的其它治疗或抗癌剂包 括手术、放射治疗(例如，y辐射、中子束放射治疗、电子束放射治 疗、质子疗法、短距离照射治疗和全身放射性同位素，等等)、内分泌 疗法、生物反应调节剂(干扰素类、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF) 等等)、高温和冷冻疗法、减弱任何不良反应的药物(例如止吐药)，以 及其它已批准的化学治疗药，包括但不限于烷化剂(氮芥、苯丁酸氮 芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢药(甲氨蝶呤)、嘌呤拮 抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯噤呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、 纺锤体毒剂(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素类 (依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博来霉素、 丝裂霉素)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡 铂)、酶类(门冬酰胺酶)和激素类(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲 地孕酮)、格列卫111、地塞米+>和环磷酰胺。 本发明化合物还可以与以下治疗剂组合用于治疗癌 症阿巴瑞克(Plenaxis depot );阿地白介素(Prokine );阿地 白介素 (Proleukin ); 阿仑单抗 (Campath ); 阿利维A酸 (Panretin );别嘌醇 (Zyloprim );六甲蜜胺(Hexalen );氨石岸 汀(Ethyol );阿那曲唑(Ar imidex );三氧化二砷(Trisenox );门 冬酰胺酶 (Elspar ); 阿扎胞苷(Vidaza );贝伐珠单抗 (Avastin ); 贝沙罗汀胶嚢(Targretin );贝沙罗汀凝胶 (Targretin );博来霉素 (Blenoxane );硼替佐米(Velcade ); 静脉用白消安(Busulfex ) ; 口服用白消安(Myleran );卡普睾酮 (Methosarb );卡培他滨(Xeloda );卡柏 (Paraplatin );卡莫 司汀(BCNU 、 BiCNU );卡莫司汀(Gliadel );卡莫司汀与聚苯丙 生20植入剂(Gliadel Wafer );塞来昔布(Celebrex );西妥昔单抗(Erbitux⑧)；苯丁酸氮芥(Leukeran );顺柏(Platinol );克拉 屈滨(Leustatin 、 2-CdA );氯法拉滨 (Clolar );环磷酰胺 (Cytoxan 、 Neosar );环磷酰胺(Cytoxan注射剂⑧)；环磷酰胺 (Cytoxan片 ); 阿糖胞苷(Cytosar-U );阿糖胞苷脂质体 (DepoCyt );达卡巴溱(DTIC-Dome ); 更生霉素、放线菌素D (Cosmegen ); 达贝泊汀a(Aranesp⑧)；柔红霉素脂质体 (DanuoXome );柔红霉素、道诺霉素 (DaunoruMcin );柔红霉 素、道诺霉素(Cerubidine );地尼白介素2(0ntak );右雷佐生 (Zinecard );多西他赛 (Taxotere );多柔比星 (Adriamycin PFS ); 多柔比星 (Adriamycin 、 Rubex ); 多柔比星 (Adriamycin PFS注射剂⑧)；多柔比星脂质体(Doxi 1 );丙酸屈他雄 酮(屈他雄酮⑧)；丙酸屈他雄酮(屈他雄酮丙酸酯注射剂⑧)； Elliott's B '溶液(Elliott's B Solution ); 表柔比星 (Ellence );阿法依伯汀(epogen );厄洛替尼(特罗凯⑧)；雌莫司 打(Emcyt ); 裤酸依托泊香(Etopophos ); 依托泊香、VP—16 (Vepesid );依西美坦(Aromas in );非格司亭(Neupogen ); 氟尿 苷(动脉内用)(FUDR );氟达拉滨(Fludara );氟尿嘧啶、5-FU (Adrucn );氟维司群(Faslodex );吉非替尼(易瑞沙⑧)；吉西他 滨(Gemzar );吉妥珠单抗、奥佐米星(Mylotarg );醋酸戈舍瑞林 (Zoladex才直入剂⑧)；醋酸戈舍瑞林(Zoladex );醋酸组氨瑞林 (Histrelin植入剂 ); 雍基脲(Hydrea ); 替伊莫单抗 (Zevalin );伊达比星(Idamycin );异环磷酰胺(IFEX );曱磺酸 伊马替尼(格列卫⑧)；干扰素a-2a (Roferon A );干扰素oc-2b (Intron A );伊立替康(Camptosar );来那度胺(Revlimid ); 来曲哇(Femara );亚叶酸钩(Wei lcovor in 、 Leucovor in );醋酸 亮丙瑞林(Eligard );左旋咪唑(Ergamisol );洛莫司汀、CCNU (CeeBU );氮芥(mecloreth胺)、氮芥(Mus targen );醋酸甲地孕酮 (Megace ); 美法仑、L-PAM (Alkeran ); 巯噤呤、6-MP (Purinethol );美司钠(Mesnex );美司钠(Mesnex片 );曱氨蝶呤(Methotrexate );甲氧沙林(Uvadex ); 丝裂霉素 C (Mutamycin );米托坦(Lysodren );米托蒽敏(Novantrone );苯 丙酸诺龙(Durabolin-50 ); 奈拉滨(Arranon ); 诺非单抗 (Verl画⑧)；奥普瑞白介素(Neumega );奥沙利铂(Eloxatin ); 紫杉醇(Paxene );紫杉醇(紫杉醇⑧)；紫杉醇蛋白结合颗粒 (Abraxane );中白利夫明(Kepivance );中白玛二裤酸(Aredia );培 加酶(Adagen (腺苷脱氨酶)⑧)；培门冬酶(Oncaspar );培非司亭 (Neulasta );培美曲塞二钠(Al imta );喷司他丁 (Nipent );哌泊 溴烷(Vercyte );普卡霉素、光辉霉素(MUhracin );卟吩姆钠 (Photofrin );丙卡巴肼(Matulane );套纳克林(Atabr ine );拉 布立酶(Elitek⑧)；利妥昔单抗(Rituxan );沙格司亭(Leukine ); 沙格司亭(Prokine );索拉非尼(Nexavar );链佐星(Zanosar ); 马来酸舒尼替尼(Sutent⑧)；滑石粉(talc) (Sclerosol );他莫昔 芬(Nolvadex ); 替莫唑胺(Temodar ); 替尼泊苷、VM-26 (V漏n⑧)；睾内酉旨(Teslac );硫鸟噤呤、6-TG (Thiog訓ine⑧)； 塞替派(Thioplex ); 托泊替康(Hycamtin ); 托瑞米芬 (Fareston );托西莫单抗(Bexxar );托西莫单抗/1-131托西莫单 抗(Bexxar ) 5 曲妥珠单抗(Herceptin ) 5 维 A 酸、ATRA (Vesanoid );乌拉莫司汀(Uraci 1 Mustard Capsules );戊柔比星 (Valstar );长春碱(Velban );长春新碱(Oncovin );长春瑞滨 (Navelbine );哇来膦酸盐(Zometa )和伏林司他(Zol inza )。 对于最新的癌症治疗的广泛讨论参见 http: 〃www. nci. nih. gov/ , FDA 余匕准的月中瘤药物清单 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 以及 The Merck Manual,第17版，1999，它们的全部内容通过引用并入于 此。 另一个实施方案提供了组合制剂的同时、分别或依次 应用。 这些附加的药物可以作为多剂量方案的一部分与含有激酶抑制剂的化合物或组合物分开施用。或者，这些药物可以为单个 剂型的 一部分，在单一组合物中与所述激酶抑制剂 一起混合。 为了更充分地理解本发明，提供以下制备和测定实施 例。这些实施例仅仅是为说明的目的，而不应解释为以任何方式限制 本发明范围。本文引述的所有文献通过引用并入于此。
实施例 用于本文的术语"Rt (min)"是指与化合物有关的 HPLC保留时间，单位为分钟。除非另有指明，用于获得报告的保留时 间的HPLC方法如下
柱ACE C8柱，4. 6 x 150 mm
梯度0-100%乙腈+甲醇60: 40 (20mM Tris磷酸盐) 流速1. 5 mL/分钟 检测225 nm。 质语样品是在MicroMass Quattro Micro质i普仪上分 析的，以单MS模式操作，采用电喷射离子化。使用色谱法将样品引入 质谱仪。用于所有质谱分析研究的流动相是由10mM pH 7乙酸铵和 1:1乙腈-甲醇混合物组成的，柱梯度条件为5%-100%乙腈-甲醇，在 ACE C8 3. 0 x 75mm柱上历经3. 5分钟梯度时间和5分钟运行时间。 流速为1. 2 ml/min。 使用Bruker DPX 400仪器在400 MHz下记录力-丽R 光谱。如下制备和分析下式I化合物。 GS) -(4- (4- (3-氟吡咯烷-l-基)-6- (5-甲基噻唑-2' 基氨基)吡啶-2-基硫)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物1)(S)-2， 6-二氯-4-(3-氟吡咯烷-l-基)吡啶(4a)
向(S)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸(2. 0 g, 15.9 mmol)和
DiPEA (6.1 mL, 35 mmol)在乙醇(50 mL)中的混合物中力口入2,4,.
三氯吡咬(2.9 g， 15.9 mmol)。将该混合物回流1小时，然后蒸发
至干。通过ISCO纯化残余物(EtOAc/庚烷；TLC: Si02， EtOAc/庚烷
=1: 4， Rf=0. 5 (2-取代的吡咬)，Rf=0. 2 (4-取代的吡啶)而得到
0. 70 g (19%)所需产物。
^一NMR (300 MHz, CDC13) : S 6.37 (s ， 2H) ; 5.51—5.48 (m， i
H) ; 5.33-5.31 (m ， iH) ; 3.64-3.59 (m ， 1H) ; 3.53-3.47 (m ，
3H); 2.51-2.39 (m， 1H); 2.39-2.08 (m， 1H) ppm (S) -6-氯-4- (3-氟吡咯烷-l-基)-N- (5-曱基噻唑-2-基)吡啶-2-胺 使氮气通过(S) -2， 6-二氯-4- (3-氟吡咯烷-l-基)吡啶(1.73 g， 7.36 iMiol)， 2-氨基一5-曱基蓉哇(0.92 g， 8.1 mmol)， Pd2dba3 (0.34 g, 0.37 mmol) ， Xantphos (0.32 g, 0.55 mmol),和 Na2C03 (1.1 g， 10.3 mmol)在二 烷中的混合物发泡。将该混合物在 微波中加热至180。C下1小时。HPLC分析显示完全转化并且通过硅藻 土过滤该混合物。在用二 烷沖洗硅藻土后，将合并的滤液蒸发至 干。通过柱色语法纯化残余物(Si02 (100 mL)， EtOAc/庚烷-l: 9-1: 0)。收集具有Rf = 0. 5-0. 8的级分(TLC, Si02， EtOAc)并且蒸发至干 而得到1.4 g所需产物，具有纯度58-71% (HPLC， Rf-8. 578分钟)。 工H-NMR (300 MHz， CDCh) : S 7.00 (s ， 1H) ; 6.11 (s ， 1H); 5.99 (s， 1H); 5.47-5.44 (m, |H) ; 5.29-5.27 (m， |H) ; 3.61-3.47 (m， 4H) ; 2.52-2.40 (m ， 1H) ; 2.38 (s ， 3H) ; 2.28-2.04 (m， 1H) ppm (S) -N- (4- (4- (3-氟吡咯烷-l-基)-6- (5-甲基噻唑-2-基氨基)吡啶-2-基硫)苯基)环丙烷甲酰胺 向(S)-6-氯-4-(3-氟吡咯烷-l-基)-N-(5-曱基噻"A 2-基)吡啶-2-胺(0.5 g， 1.6 mmol)， N-(4-巯基苯基)环丙烷曱酰胺 (330 mg, 1.7 mmol),碳酸钾(500 mg, 3.6 mmol)和四(三苯膦H巴(0) (120 mg， 0.1 mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP， 10 mL)中的混合物 充氮气15分钟。将该混合物在微波中加热至180。C下1小时。HPLC 分析显示完全转化。通过硅藻土过滤该混合物。用曱醇冲洗硅藻土。 在减压下蒸发合并的滤液以便除去甲醇。在搅拌下向残余物中加入水
(25 mL)。持续搅拌半小时，通过过滤收集形成的固体且用水洗涤。通 过将其溶于甲醇而将该固体涂敷在二氧化硅上。使二氧化硅上柱，然
后用CH2Cl2/4-6% 2-丙醇洗脱。收集包含级分的产物(TLC (Si02， CH2Cl2/8% 2-丙醇)Rf=0. 65)并且蒸发至干而得到200 mg产物，具有 66-72y。纯度(HPLC)。通过制备型HPLC纯化该物质。在蒸发和冻干后 得到41 mg (5.5%) (S)-N-(4-(4-(3-氟吡咯烷-l-基)-6-(5-曱基噻 唑-2-基氨基)吡啶-2-基硫)苯基)环丙烷甲酰胺，具有纯度99+%(HPLC， Rf-8.598分钟)。
^-NMR (300 MHz， DMS0-&) : S 10. 49 (s ， 1H) ; 10.39 (s ， 1H); 7.70 (d， /=8. 6 Hz, 2H) ; 7.48 (d， /=8. 6 Hz ， 2H) ; 6.86 (s, 1H) ; 5.89 (d， /=1. 8 Hz， 1H) ; 5.85 (d, 7=1.8 Hz, 1H); 5.50-5.32 (m, 1H) ; 3.51-3.20 (m， 4H) ; 2.26-2.08 (m, 2H); 2.14 (s， 3H); 1.91-1.78 (m， 1H); 0.82-0.80 (m， 4H) ppm 实施例2 (5) (4- (4- (3-氟吡咯烷-l-基)-6- (3-甲基-7^吡 唑-5-基氨基)吡啶-2-基硫)苯基)环丙烷甲酰胺(化合物2) (S) -6-氯-4- (3-氟吡咯烷-l-基)-N- (3-曱基-1H-吡 唑-5-基)吡啶-2-胺 使氮气通过(S) -2， 6-二氯-4- (3-氟吡咯烷-1_基)吡啶 (600 mg， 2.6 mmol)， 3-氨基-5-甲基-lH-吡唑-l-曱酸叔丁酯(510 mg， 2.6 mmol) ， Pd2dba3 (119 mg) , Xantphos (150 mg)和碳酸钠 (382 mg， 3.6 mmol)在二 烷(IO mL)中的混合物发泡。将该混合物 在微波中加热至140。C下45分钟，然后加热至17(TC下15分钟。在 通过硅藻土过滤并且用二 烷冲洗后，在减压下除去溶剂。通过柱色 i普法纯化残余物(Si02 (75 mL) , CH2Cl2/2. 5-7% 2-丙醇；TLC : CH2Cl2/5% 2-丙醇，Rf=0. 3)而得到230 mg所需产物，为灰白色固体 (HPLC: Rf=7. 341分钟)。
(S) -N- (4- (4- (3-氟吡咯烷-l-基)-6- (3-甲基-lH-吡 唑-5-基氨基)吡啶-2-基硫)苯基)环丙烷甲酰胺 在使氮气通过(S) -6-氯-4- (3-氟吡咯烷-1-基)-N- (3-曱基-lH-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(230 mg， 0.87 mmol) ， N-(4-巯基苯 基)-环丙烷曱酰胺(194 mg， 0.94mmo1)，四(三苯膦)-钯(O) (90 mg)和K2C03 (237 mg， 1.7 mmol)在NMP (5 mL)中的混合物发泡15分 钟后，将该混合物加热至19(TC下1小时。将该混合物倾入水(IOO mL) 中搅拌半小时，然后通过过滤收集固体，再用水洗涤(两次)。将该固 体干燥并用柱色谱法纯化(Si02， CH2Cl2/2-10% 2-丙醇)。收集 Rf=0. 1的级分(TLC: Si02, CH2Cl2/5% 2-丙醇)并且蒸发至干而得到 300 mg产物，具有纯度80% (HPLC， Rf=8. 08分钟)。通过制备型 HPLC纯化该物质，并在蒸发和冻干后得到45 mg (S) -N_ (4-(4-(3-氟 吡咯烷-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)吡啶_2-基硫)苯基)环 丙烷甲酰胺，具有纯度97+% (HPLC, Rf-8.092分钟)。
1H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) : S 11.54 (s, 1H) ; 10.39 (s ， 1H) ; 8.69 (s ， 1H) ; 7.70 (d ， J=8. 5 Hz ， 2H) ; 7.46 (d , J=8.6Hz, 2H) ; 6.17 (s ， 1H) ; 5.66-5.60 (m ， 2H) ; 5.48-5.30 (m， 1H) ; 3.48-3.16 (m ， 4H) ; 2.25-2.15 (m ， 2H) ; 2.06 (s ， 3H); 1.84-1.77 (m, 2H); 0.85-80 (m, 2H) ppm 实施例3:Aurora-2 (Aurora A)抑制作用分析 [ooi47] 使用标准偶合酶分析法(Fox等人，Protein Sci.， (1998) 7， 2249)针对它们抑制Aurora-2的能力筛选化合物。分析是 在lOOmM Hepes (pH7.5)、 10mM MgCh、 ImM DTT、 25mMNaCl、 2. 5mM 磷酸蜂醇丙酮酸、300 |nM NADH、 30 pg/ml丙酮酸激酶和10 jug/ml 乳酸脱氢酶的混合物中进行的。在该分析中的最终底物浓度为400juM ATP (Sigma Chemicals)和570pM肽(Kemptide， American Peptide, Sunnyvale, CA)。分析是在30。C下并在40nM Aurora-2的存在下进行 的。
制备分析贮备緩冲溶液，其含有以上所列所有试剂，
除了 Aurora-2和目的测试化合物。将55 pl的贮备溶液置于96孔板中，接着添加2 pl含有系列稀释的测试化合物(通常从7. 5pM的最终浓度开始)的DMS0贮备液。在30。C下将板预孵育1G分钟，再通过添力口 10 的Aurora—2引发反应。用Molecular Devices SpectraMaxPlus读板器经10分钟过程测定初始反应速率。IC50和Ki数据是使用 Prism软件包(GraphPad Prism, 3. Ocx版本，Macintosh,GraphPad Software, San Diego California, USA)由非线性回归分析计算的。发现化合物1和2分别在<0. 1 juM的Ki值下抑制AuroraA。 实施例4: Aurora-1 (Aurora B)抑制作用分析(放射测定法) 制备分析緩冲溶液，其组成为25 mM HEPES (pH7.5)、 10 mM MgCl2、 0.1% BSA和10%甘油。还含有1.7 mM DTT和1.5 mM肯普肽(Kemptide， LRRASLG)的22 nM Aurora-B溶液是在分析緩冲液中制备的。向在96-孔板中的22 的Aurora-B溶液中加入在DMS0中的2 jlU化合物l&备溶液，再使该混合物在"。C下平衡10分钟。通过添加在分析緩冲液中制备的16 pi贮备[y-33P]-ATP溶液(~20 nCi/jLiL)，至最终分析浓度为800 pM，引发酶反应。3小时后通过添加16 500 mM磷酸中止反应，结合到肽底物中的"P的水平是通过以下方法测定的。 将磷酸纤维素 96-孑L板(Millipore， Cat no.MAPHNOB50)用100 的100 mM石辟酸预处理，然后添加酶反应混合物(40 jaL)。使溶液浸泡到该磷酸纤维素膜上达30分钟，然后将板用200 的1GG mM磷酸洗涤4次。向该干燥板的每个孔中加入30的0ptiphase 'SuperMix'液体闪烁混合物(Perkin Elmer)，然后闪烁计数 (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter,Wallac)。非酶催化的背景放射活性水平是通过向对照孔中添加16的500 mM磷酸来测定的，该对照孔中含有所有分析组分(其起使酶变性的作用)，然后添加[y-"P]-ATP溶液。酶催化的33P结合的水平是通过由每一抑制剂浓度下测定的计数减去平均背景计数来计算的。对于每个Ki测定，通常涵盖0 - 10 化合物浓度范围的8个数据点是以一式双份获得的(DMS0 ji&备液是从10 mM的起始化合物贮备液以连续的1:2.5系列稀释制备的)。使用Prism软件包(Prism 3.0，Graphpad Software, San Diego, CA)通过非线性回归法从初始速率数据计算Ki值。发现化合物1和2在<1.0 jliM的Ki值下抑制Aurora B。
实施例5: 细胞增殖和存活的分析
使用得自ECACC的Colo205细胞并使用下文所示的力析方法针对化合物抑制细胞增殖的能力和对细胞存活的影响来筛选化合物。 将Colo205细胞4妻种于96孔板，再将连续稀释的化合物一式双份加至孔中。对照組包括未处理细胞、化合物稀释剂(仅0.1% DMSO)和无细胞的培养基。然后^f吏细胞在37。C下在5% C(h/95。/。湿度的气氛中孵育72或96小时。 为了测定增殖，在试验结束前3h,将0.5 nCi的3H胸苷加至各孔中。然后收集细胞，再将掺入的放射性在WalUc微量培养板P-计数器上计数。细胞存活使用Promega CeliTiter 96AQ测量MTS转化来评价。4吏用Prism 3.0 (GraphPad)或SoftMax Pro 4.3.1LS (Molecular Devices)软件计算剂量反应曲线。
虽然我们描述了本发明的许多实施方案，但是显然，
法、过程的其它实施方案。因此，可以理解，本发明范围应由所附权利要求来定义。
48
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CRX；条件是当X3是CRX时，X1和X2中仅一个是N；且条件是X1，X2和X3中的至少一个是N；Ht是噻唑或吡唑，其中每个环任选和独立地被R2和R2′取代；Q是-O-，-NR′-，-S-，-C(＝O)-或-C(R′)2-；RX是H或F；RY是-Z-R10；R1是T-(环D)；环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基具有1-4个选自O、N或S的环杂原子；环D可以任选地与环D′稠合；环D′是包含0-4个选自氮、氧或硫的环杂原子的5-8元芳族部分饱和或完全不饱和的环；环D和环D′各自独立和任选地被0-4次出现的氧代或-W-R5取代；T各自独立地是C1-4亚烷基链或不存在；R2是H，C1-3烷基或环丙基；R2′是H；Z和W各自独立地不存在或是C1-10亚烷基链，其中亚烷基链中至多6个亚甲基单元任选被V替代；V各自选自-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-或-N(R4)-；R5各自独立地是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COCH 2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族基团)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO 2R或-OC(＝O)N(R7)2；R各自是H，C1-6脂肪族基团，C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有4-10个环原子的杂环基环；其中所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；R任选被0-6个R9取代；R4各自是-R7，-COR7，-CO2R7，-CON(R7)2或-SO2R7；R7各自独立地是H或任选被1-6个卤素或-O(C1-6烷基)取代的C1-6脂肪族基团；或在同一个氮上的两个R7与氮一起形成包含1-4个选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的4-8元杂环基或杂芳基环；R9各自是-R′，-卤素，-OR′，-C(＝O)R′，-CO2R′，-COCOR′，COCH2COR′，-NO2，-CN，-S(O)R′，-S(O)2R′，-SR′，-N(R′)2，-CON(R′)2，-SO2N(R′)2，-OC(＝O)R′，-N(R′)COR′，-N(R′)CO2(C1-6脂肪族基团)，-N(R′)N(R′)2，-N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)SO2R′，-OC(＝O)N(R′)2，＝NN(R′)2，＝N-OR′或＝O；R10各自是包含1个选自O、N或S的杂原子的5-6元杂环；R10各自任选被0-6次出现的J取代；J各自独立地是R，-卤素，-OR，氧代，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，-COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪族基团)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，-OC(＝O)N(R7)2或-OP(＝O)(OR″)2；或相同原子或不同原子上的2个J基团与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的3-8元饱和、部分饱和或不饱和的环；其中2个J基团形成的环上的1-4个氢原子任选被JR替代；或所述环上的两个氢原子任选被氧代或被螺-连接的C3-4环烷基替代；其中所述C3-4烷基任选被1-3个氟取代；JR各自是F或R7′；R7′各自独立地是C1-6脂肪族基团；-O(C1-6脂肪族基团)；或包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5-6元杂芳基；R7′各自任选被0-3个J7取代；J7独立地是NH2，NH(C1-4脂肪族基团)，N(C1-4脂肪族基团)2，卤素，C1-4脂肪族基团，OH，O(C1-4脂肪族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族基团)，O(卤代C1-4脂肪族基团)或卤代C1-4脂肪族基团；R′各自独立地是H或C1-6脂肪族基团；或者两个R′与它们所连接的原子一起形成3-6元碳环基或包含0-1个选自O、N或S的杂原子的3-6元杂环基；且R″各自独立地是H或C1-2烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中XS是CRX。
3. 权利要求1的化合物，其中XS是N。
4. 权利要求2或3的化合物，其中X'是N。
5. 权利要求2或3的化合物，其中X'是CH。
6. 权利要求2-5中任一项的化合物，其中X2是N。
7， 权利要求2-5中任一项的化合物，其中X2是CH。
8. 权利要求1的化合物，选自式I-b, I-c或I-f的化合物
9. 权利要求8的化合物，选自式I-b的化合物,<formula>formula see original document page 5</formula>
10. 权利要求1-9中任一项的化合物，其中Ht是 s'<formula>formula see original document page 5</formula>、R2或<formula>formula see original document page 5</formula>
11. 权利要求1-10中任一项的化合物，其中Q是-S-。
12. 权利要求1-10中任一项的化合物，其中Q是-0-。
13. 权利要求1-12中任一项的化合物，其中f是H或Cw烷基。
14.<formula>formula see original document page 5</formula>
15. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中环D是5-6元单 环芳基或杂芳基环；且环D与环『稠合。
16. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中环D-D'是包含1-5 个选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双环芳基或杂芳基。
17. 权利要求16的化合物，其中环D-D'是6: 6环系。
18. 权利要求17的化合物，其中环D-D'是喹啉。
19. 权利要求16的化合物，其中环D-『是6: 5环系。
20. 权利要求19的化合物，其中所述6: 5环系包含2个氮原子,
21. 权利要求20的化合物，其中环D-D'是苯并咪唑、吲唑或咪 唾并p比嚏环。
22. 权利要求21的化合物，其中环D-『是苯并咪唑环。
23. 权利要求1-13中任一项的化合物，其中环D是5-6元单环 芳基或杂芳基环；且其中D不与『稠合。
24. 权利要求23的化合物，其中环D是6-元单环芳基或杂芳基环。
25. 权利要求24的化合物，其中环D是苯基或吡啶基。
26. 权利要求25的化合物，其中环D是苯基。
27. 权利要求25的化合物，其中环D是苯基，其中苯基独立地 被1或2个选自-卣素和-N (R7) C02 (Ch脂肪族基团)的取代基取代。
28. 权利要求25的化合物，其中环D是苯基，其中苯基独立地 被-F和-NHC02 (Ch脂肪族基团)取代。
29. 权利要求25的化合物，其中环D是苯基，其中苯基独立地被-F和-NHC02 (环丙基)取代。
30. 权利要求25的化合物，其中环D是 二 。
31. 权利要求1-29中任一项的化合物，其中RY是-Z-IT。
32. 权利要求30的化合物，其中Z不存在。
33. 权利要求30的化合物，其中Z是Cw亚烷基链，其中Z的 l-2个亚曱基单元任选被O、 -N(lO-或S替代。
34. 权利要求30-32中任一项的化合物，其中R"是包含1个氮 原子的5-6元杂环。
35. 权利要求33的化合物，其中R"是吡咯烷。
36. 权利要求33的化合物，其中R"是哌啶。
37. 权利要求1-29中任一项的化合物，其中RY是其中n是1或2。
38. 权利要求36的化合物，其中J各自独立地是d-6烷基， F， -N(R4)2， CN或-0R，其中每个-N(R0 2基团中的至少一个IT不是H; 或者两个J基团与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自N或0 的杂原子的4-7元杂环基环；其中所述环任选一皮0-3个f取代。
39. 权利要求37的化合物，其中R是H， CH烷基或Cw环烷基；其中所述CH烷基或Cw环烷基任选被l-3个氟原子取代。
40. 权利要求37的化合物，其中R"是H， Cw烷基，或C3—6环烷 基；其中每个-N(R4)2基团中的至少一个W不是H;或者两个f与它们 所连接的氮原子一起形成包含1-2个选自0、 N或S的杂原子的3-6元 单环；其中所述单环任选被0-3个r取代。
41. 权利要求1-39中任一项的化合物，其中J'是卤素，d—3烷 基，或-0 (Cw烷基)。
42. 权利要求1-29中任一项的化合物，其中f是其中n是1或2。
43. 权利要求41的化合物，其中J是F， -N(R4)2, CN， -0R， 氧代(-0)或任选被出现1次的0H或0CH3取代的CH烷基；其中每 个-N OH 2基团中的至少一个R'不是H。
44. 权利要求42的化合物，其中J是F。
45. 权利要求36-43中任一项的化合物，其中n是l。
46. 权利要求36-43中任一项的化合物，其中n是2。
47. 权利要求1-29中任一项的化合物，其中， Z不存在；n是2;且J各自独立地是d—6烷基，F, -N(R4)2， CN或-0R，其屮 个-N(114)2基团中的至少一个!^不是H。
48.权利要求1-29中任一项的化合物，其中， Z不存在，n是2;且两个J基团与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自N或0 的杂原子的4-7元杂环基环；其中所述环任选被0-3个r取代。
49. 权利要求47的化合物，其中两个J基团与它们所连接的原 子一起形成包含1-2个选自N或0的杂原子的4-7元螺杂环基环；其 中所述环任选被0-3个r取代。
50. 权利要求48的化合物，其中两个J基团与它们所连接的原 子一起形成包含1个选自N或0的杂原子的5-元螺杂环基环；其中所 述环任选被G-3个f取代。
51. 权利要求49的化合物，其中两个J基团与它们所连接的原 子一起形成包含1个N杂原子的5-元螺杂环基环；其中所述环任选被 0-3个r取代。
52. 权利要求50的化合物，其中两个J基团与它们所连接的原 子一起形成包含1个N杂原子的5-元螺杂环基环；其中所述环任选被 1个T取代。
53. 权利要求46-51中任一项的化合物，其中广是卤素，Cw烷 基，或-0 (Cw烷基)。
54.权利要求51的化合物，其中『是<formula>formula see original document page 10</formula>
55. 权利要求52的化合物，其中RY是 <formula>formula see original document page 10</formula>
56. 权利要求54的化合物，其中T是CH3。
57. 权利要求1-29中任一项的化合物，其中，RY是 <formula>formula see original document page 10</formula> M ; n是1;J是F, -N(R4)2， CN， -OR，氧代(=0)或任选被出现1次的OH或 0CH3取代的C2-6烷基；其中每个-N GO 2基团中的至少一个不是H;W被出现1次的-NHC(O) (Ch脂肪族基団)取代，其中所述Ch月旨 肪族基团^皮0-6个卣素取代。
58. 权利要求1-29中任一项的化合物，其中，RY是 <formula>formula see original document page 10</formula> 、； n是l; J是F;且W被出现1次的-NHC(O) (Ch脂肪族基団)取代，其中所述C卜6脂 肪族基团被0-6个卣素取代。
59. 权利要求56的化合物，其中RY是<formula>formula see original document page 10</formula>
60.权利要求58的化合物，其中RY是
61.组合物，包含式I的化合物:<formula>formula see original document page 11</formula>或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述变量按 照权利要求1-59中任一项所定义。
62. 抑制生物样品中Aurora蛋白激酶活性的方法，包括4吏该生 物样品接触式I的化合物 <formula>formula see original document page 11</formula>或其药学上可接受的盐，其中所述变量按照权利要求1-59中任一 项所定义。
63. 治疗患者增生性疾病的方法，包括下述步骤对该患者给 予式I的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>或其药学上可接受的盐，其中所述变量按照权利要求1-59中任一 项所定义。
64. 权利要求62的方法，其中所述增生性疾病是癌症。
65. 权利要求62的方法，其中所述增生性疾病选自黑素瘤、骨 髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤，或者选自以下的癌症结肠 癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、中枢神经系统(CNS)癌、 肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌(神经胶质瘤)、头颈癌、肾 癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲状腺癌。
66. 权利要求63的方法，其进一步包括依次或共同给予另外的 治疗剂。
67. 权利要求65的方法，其中所述治疗剂选自紫杉烷类、bcr-abl的抑制剂、EGFR的抑制剂、DNA损伤剂和抗代谢药。<
68. 权利要求65的方法，其中所述治疗剂选自紫杉醇、格列 卫、达沙替尼、尼洛替尼、特罗凯、易瑞沙、顺铂、奥沙利铂、卡 铂、蒽环类、AraC和5-FU。
69. 权利要求65的方法，其中所述治疗剂选自喜树碱、多柔比 星、伊达比星、顺铂、紫杉醇、泰索帝、长春新碱、特罗凯、MEK抑 制剂、U0126、 KSP抑制剂、伏林司他、格列卫、达沙替尼和尼洛替 尼。
70.权利要求65的方法，其中所述治疗剂是达沙替尼或尼洛替尼。
71. 权利要求65的方法，其中所述治疗剂是达沙替尼。
72. 权利要求65的方法，其中所述治疗剂是尼洛替尼。
73.权利要求1的化合物，选自如下(i)-舲(4- (4- (3-氟吡咯烷-l-基)-6- (5-甲基噻唑-2-基氨基)吡 啶-2-基硫)苯基)环丙烷甲酰胺；和(5)-舲(4- (4- (3-氟吡咯烷-l-基)-6- (3-甲基-^^-吡唑_5-基氨基) 吡咬-2-基硫)苯基)环丙烷甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了包含这些化合物的药学上可接受的组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗不同疾病、病症和障碍的方法。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
文档编号C07D417/14GK101687852SQ200880022823
公开日2010年3月31日 申请日期2008年5月2日 优先权日2007年5月24日
发明者C·戴维斯, D·罗宾森, J·戈莱克, J·斯塔德利, M·莫蒂默尔 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司