本发明属于制药领域，具体涉及一种奈非西坦中间体2,6-二甲基苯胺的合成方法。
背景技术：
近几年来，随着老年人口的不断增多,我国老年痴呆症发病率不断上升。老年痴呆症病因各异，治疗方法和药物选择也各不相同。据保守估计，我国的老年痴呆病人有600万左右。老年性痴呆是一种进行性发展的疾病,目前尚无特效药物和治愈方法。但仍然需要对病人进行适当的药物治疗,延缓痴呆的发展，改善患者的生活质量，减少并发症的发生和延长寿命。自20世纪90年代以来治疗阿尔茨海默氏病的药物不断涌现，并有几个药物的临床实验取得了疗效。其中氨基丁酸类的药物对阿尔茨海默氏病和脑血管后遗症具有良好临床治疗价值,可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢用于增强代谢与学习能力，奈非西坦被认为更有效、安全。在继发性脑血管病的痴呆患者中进行的临床实验显示，奈非西坦可以增强认知功能和改善精神方面的某些症状。
奈非西坦化学名为n-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺，为乙酰胆碱脂酶激动剂，是由日本daiichseiyaku公司研制开发的新型吡咯酮类药物，其化学结构如下所示：
现有文献报道奈非西坦的合成路线，主要是采用2-吡咯烷酮在氢化钠的催化作下，与氯乙酸乙酯进行烷基化反应，所得的中间体经过酯解，得2-氧代吡咯烷乙酸，然后2-氧代吡咯烷乙酸再和2,6-二甲基苯胺在缩合剂二环己基碳化二亚胺(dcc)的作用下酰胺化，合成奈非西坦，反应路线如下：
由上式可知，2,6-二甲基苯胺是合成奈非西坦的主要中间体。
目前，国内生产2,6-二甲基苯胺的方法是将2,6-二甲基硝基苯加氢还原，其中2,6-二甲基硝基苯是通过间二甲苯用混酸硝化得到的，但同时产生大量的2,4-二甲基硝基苯(其比例1:4)，将前者作为主产品显然不合理，且三废排量大，缺少市场竞争力；还有研究者采用苯胺甲醇气相催化甲基化合成2,6-二甲基苯胺，目前还处于探索开发阶段，产品杂质较复杂。因此，需要开发具有竞争力的新的2,6-二甲基苯胺合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种奈非西坦中间体2,6-二甲基苯胺的合成方法，该方法成本较低、产率较高、排污少。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
r＝ch3或或et
奈非西坦中间体2,6-二甲基苯胺的合成方法，其特征在于，将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与卤代甲烷在催化剂的作用下反应得到2,6-二甲基苯胺，所述反应过程为：
1)将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、保护剂和溶剂a在40～50℃下，搅拌反应4～6h得到混合物ⅰ；
2)在保护气下，卤代甲烷、催化剂和溶剂b混匀，控制反应温度升高至80～100℃，压力升高至2～4个大气压，将混合物ⅰ滴入，控制滴加时间为60～90min，滴加结束后，控制温度升高至120～135℃，压力升高至5～7个大气压，滴加反应助剂，控制滴加时间为20～35min，然后维持滴加反应助剂前的反应条件，继续反应3～6h后冷却至室温得到混合物ⅱ；
3)将盐酸水溶液加入混合物ⅱ中混匀，，控制反应温度110～130℃，反应压力2～4个大气压，反应1～2h，冷却至室温得到混合物ⅲ；
4)将碱水滴入混合物ⅲ，控制温度不高于60℃，滴加结束后，控制反应温度125～135℃，反应压力3～7个大气压，反应3～4h，冷却至室温得到混合物ⅳ；
5)将混合物ⅳ倒入3～4倍体积的水中，加入溶剂c提取，分层，有机层经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯为4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯或者4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯；所述卤代甲烷为碘甲烷。
所述催化剂的制备方法为：将碳酸盐和氧化锌研磨均匀，于300～400℃烘制1～2h，得到固体和葡聚糖凝胶一起研磨均匀，过200～300目筛，于120～130℃下活化3～5h得到；所述碳酸盐、氧化锌、葡聚糖凝胶的质量比为1:(3～6.5):(10～15)；所述碳酸盐为碳酸钠或者碳酸钾；所述葡聚糖凝胶为g-50或者g-75型。
所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯、卤代甲烷、保护剂和反应助剂的摩尔比为1:(1.02～1.06):(1.05～1.08):(1.2～1.35)；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与催化剂的重量比为1:(0.06～0.11)；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与溶剂a的用量比为1g:(3.5～5.5)ml；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与溶剂c的用量比为1g:(4～6)ml；所述卤代甲烷与溶剂b的用量比为1g:(3～4)ml。
所述保护剂为二碳酸二叔丁酯；所述反应助剂为三乙胺或者二乙胺；所述溶剂a为无水甲醇、无水乙醇或者无水四氢呋喃；所述溶剂b为dmf或者dmso；所述溶剂c为二氯甲烷或者氯仿；所述保护气为氮气或者氩气；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与碱水中碱的摩尔比为1:(1.5～2)；所述碱水为质量分数12％的氢氧化钠或者氢氧化钾的水溶液；所述4-氨基-3-甲基苯甲酸酯与盐酸中hcl的摩尔比为1:(2.2～2.8)；所述盐酸的浓度为质量分数20％。
本发明反应原理如下式所示：
将碳酸盐和氧化锌将两者负载到葡聚糖凝胶上后制得本发明所用催化剂，体现出碱性和对i离子的络合功能，使得碘甲烷在附近聚集，并形成类似偶极体的过渡态1，该结构具有甲基正离子的趋势，有亲电性；同时，由于葡聚糖具有多羟基的特性，对羰基有一定的吸附性，能够将4-氨基-3-甲基苯甲酸酯聚集，在首先对氨基进行保护后，其5-位碳原子电子云较稠密，容易与过渡态1发生取代反应；葡聚糖凝胶具有多孔结构，具有较大的比表面积，该结构一方面增大了各反应物的接触几率，增大了反应活性，另一方面其微孔结构有一定的位阻效应，使得位阻较大的取代后的产物2不容易进入微孔结构，从而促进反应物进行反应；生成产物2时产生的h+通过反应助剂吸收，能够促进反应；产物2在经过后续脱保护、水解步骤处理后变为羧酸盐，羧酸盐经过本发明反应条件处理发生脱羧反应，生成2,6-二甲基苯胺。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、原料易得，成本较低；
2、反应产率较高；
3、污染排放较少。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
2,6-二甲基苯胺的合成方法，包括以下步骤：
1)将4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯、二碳酸二叔丁酯和无水四氢呋喃在48℃下，搅拌反应5.5h得到混合物ⅰ。
2)在氩气保护下，碘甲烷、催化剂和dmso混匀，控制反应温度升高至95℃，压力升高至3个大气压，将混合物ⅰ滴入，控制滴加时间为80min，滴加结束后，控制温度升高至130℃，压力升高至6个大气压，滴加三乙胺，控制滴加时间为30min，然后维持滴加三乙胺前的反应条件，继续反应5h后冷却至室温得到混合物ⅱ。
催化剂的制备方法为：将碳酸钾和氧化锌研磨均匀，于360℃烘制1.5h，得到固体和g-50型葡聚糖凝胶一起研磨均匀，过250目筛，于125℃下活化4.5h得到；碳酸钾、氧化锌、g-50葡聚糖凝胶的质量比为1:5.5:13。
4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯、碘甲烷、二碳酸二叔丁酯和三乙胺的摩尔比为1:1.04:1.07:1.32；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与催化剂的重量比为1:0.09；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与无水四氢呋喃的用量比为1g:5ml；碘甲烷与dmso的用量比为1g:3.5ml。
3)将质量分数20％的盐酸水溶液加入混合物ⅱ中，控制反应温度122℃，反应压力3.6个大气压，反应1.5h，冷却至室温得到混合物ⅲ；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与盐酸中hcl的摩尔比为1:2.5。
4)将质量分数为12％的氢氧化钠水溶液滴入混合物ⅲ，控制温度不高于60℃，滴加结束后，控制反应温度130℃，反应压力6个大气压，反应3.5h，冷却至室温得到混合物ⅳ；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的摩尔比为1:1.75。
5)将混合物ⅳ倒入3.5倍体积的水中，加入二氯甲烷提取，4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与二氯甲烷的用量比为1g:5ml；分层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率99.1％，gc纯度98.9％。
实施例2
2,6-二甲基苯胺的合成方法，包括以下步骤：
1)将4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯和无水乙醇在40～50℃下，搅拌反应4～6h得到混合物ⅰ。
2)在氮气保护下，碘甲烷、催化剂和dmf混匀，控制反应温度升高至80℃，压力升高至2个大气压，将混合物ⅰ滴入，控制滴加时间为60min，滴加结束后，控制温度升高至120℃，压力升高至5个大气压，滴加二乙胺，控制滴加时间为20～35min，然后维持滴加二乙胺前的反应条件，继续反应3h后冷却至室温得到混合物ⅱ。
催化剂的制备方法为：将碳酸钠和氧化锌研磨均匀，于300℃烘制1h，得到固体和g-75型葡聚糖凝胶一起研磨均匀，过200目筛，于120℃下活化3h得到；碳酸钠、氧化锌、g-75型葡聚糖凝胶的质量比为1:3:10。
4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯、碘甲烷、二碳酸二叔丁酯和二乙胺的摩尔比为1:1.02:1.05:1.2；4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯与催化剂的重量比为1:0.06；4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯与无水乙醇的用量比为1g:3.5ml；碘甲烷与dmf的用量比为1g:3ml。
3)将质量分数20％的盐酸水溶液加入混合物ⅱ中，控制反应温度110℃，反应压力2个大气压，反应1h，冷却至室温得到混合物ⅲ。4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯与盐酸中hcl的摩尔比为1:2.2。
4)将质量分数12％的氢氧化钾的水溶液滴入混合物ⅲ，控制温度不高于60℃，滴加结束后，控制反应温度125℃，反应压力3个大气压，反应3h，冷却至室温得到混合物ⅳ；4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯与氢氧化钾水溶液中氢氧化钾的摩尔比为1:1.5。
5)将混合物ⅳ倒入3倍体积的水中，加入氯仿提取，4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯与氯仿的用量比为1g:4ml。分层，有机层经水洗、无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率97.5％，gc纯度98.2％。
实施例3
2,6-二甲基苯胺的合成方法，包括以下步骤：
1)将4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯、二碳酸二叔丁酯和无水甲醇在50℃下，搅拌反应6h得到混合物ⅰ。
2)在氩气保护下，碘甲烷、催化剂和dmso混匀，控制反应温度升高至100℃，压力升高至4个大气压，将混合物ⅰ滴入，控制滴加时间为90min，滴加结束后，控制温度升高至135℃，压力升高至7个大气压，滴加三乙胺，控制滴加时间为35min，然后维持滴加三乙胺前的反应条件，继续反应6h后冷却至室温得到混合物ⅱ。
催化剂的制备方法为：将碳酸钾和氧化锌研磨均匀，于400℃烘制2h，得到固体和g-50型葡聚糖凝胶一起研磨均匀，过300目筛，于130℃下活化5h得到；碳酸钾、氧化锌、g-50型葡聚糖凝胶的质量比为1:6.5:15。
4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯、碘甲烷、二碳酸二叔丁酯和三乙胺的摩尔比为1:1.06:1.08:1.35；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与催化剂的重量比为1:0.11；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与无水甲醇的用量比为1g:5.5ml；碘甲烷与dmso的用量比为1g:4ml；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与三乙胺的摩尔比为1:1.12。
3)将质量分数20％的盐酸水溶液加入混合物ⅱ中，控制反应温度130℃，反应压力4个大气压，反应2h，冷却至室温得到混合物ⅲ。4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与盐酸中hcl的摩尔比为1:2.8。
4)将质量分数12％的氢氧化钠水溶液滴入混合物ⅲ，控制温度不高于60℃，滴加结束后，控制反应温度135℃，反应压力7个大气压，反应4h，冷却至室温得到混合物ⅳ；4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的摩尔比为1:2。
5)将混合物ⅳ倒入4倍体积的水中，加入二氯甲烷提取，所述4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯与二氯甲烷的用量比为1g:6ml。分层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率98.5％，gc纯度98.6％。
实施例4
将滴加混合物ⅰ前的反应压力设为1个大气压，反应温度设为50℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率69.3％，gc纯度73.2％。
实施例5
将滴加混合物ⅰ前的反应压力设为6个大气压，反应温度设为130℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率72.6％，gc纯度84.6％。
实施例6
将滴加混合物ⅰ后的反应压力设为3个大气压，反应温度设为100℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率52.6％，gc纯度62.5％。
实施例7
将滴加混合物ⅰ后的反应压力设为10个大气压，反应温度设为165℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率85.3％，gc纯度91.2％。
实施例8产物核磁氢谱分析
以实施例1产物为例，1h-nmr(dmso)：δ6.95(2h)，δ6.79(1h)，δ6.25(2h)，δ2.10(6h)。各种氢在产物结构上的归属如下式：
核磁分析，产物结构符合目标物，即2,6-二甲基苯胺。