一类具有刚性螺[茚满-1,2′-吡咯烷]骨架的有机催化剂、配体及合成与应用的制作方法

本发明属于不对称催化合成技术领域，具体涉及一类具有刚性螺[茚满-1,2′-吡咯烷]骨架的有机催化剂、配体及合成与应用。

背景技术：

手性是自然界的根本属性。手性化合物广泛存在、作用于自然界中，很多被用作药物分子。动植物、微生物体内或代谢产生的天然物，是手性药物的一个重要来源。使用手性催化剂进行催化的不对称合成，是获得对映体纯的手性砌块和手性药物的重要途径，也是对天然手性化合物提取这一途径的突破与补充。手性催化剂包含的手性，在催化反应时可以传递到手性产物分子中。催化剂的手性结构，对获得对映体纯的手性产物至关重要。现有技术中，p,p-、p,n-和n,n-类型的双齿配体，用于催化不对称加成和不对称偶联反应时，特别是用于合成联芳基类的轴手性分子时，仍然存在活性底、对映选择性差、底物适用范围窄的明显弊端，并且与这些配体配位使用的金属多为rh、ir和pd等价格昂贵的过渡金属，很多含p配体存在制备所用的原料成本高、容易在空气中氧化失效、反应条件苛刻、不适于规模化生产的问题。如何制备成本低、合成方便、对空气稳定、适用于价格便宜的金属ni的手性配体并应用于不对称反应，仍是不对称催化合成领域的技术难题。

技术实现要素：

本发明的第一个目的在于提供一类具有刚性螺环骨架的有机催化剂或配体的新化合物。本发明的第二个目的在于提供制备一类具有刚性螺环骨架的有机催化剂或配体的新化合物的合成方法。本发明的第三个目的在于提供所述具有刚性螺环骨架的有机催化剂或配体的新化合物在不对称有机合成中作为催化剂和/或手性诱导配体的用途。本发明原料廉价易得，反应条件温和，不使用剧烈的反应条件和对空气、水气敏感的金属试剂以及价格昂贵的过渡金属催化剂，反应工艺简单、易行，对合成、分离所用的装置、设备的要求低。

为实现上述目的，本发明首先提供一种式1和/或式2所示化合物，包括如下结构式：

其中，r¹选自-h或-och3；r²选自-h或-br；r基团选自c1-20的烃基或芳基；m，n彼此独立地选自1或2。

进一步地，式1和/或式2所示化合物，包括如下结构式：

其中，r基团选自c1-20的烃基或芳基；m，n彼此独立地选自1或2。

本发明还提供了一种式3和/或式4所示化合物，包括如下结构式：

其中，x选自-h、-p(o)ar2或-par2，其中ar选自中的任意一种；y选自-ch2-或者m，n彼此独立地选自1或2。

进一步地，式3和/或式4所示化合物，包括如下结构式：

其中，ar选自中的任意一种；m，n彼此独立地选自1或2。

本发明还提供了式1和/或式2所述的化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)r¹取代苯甲醛或r¹取代苯乙醛和乙酰烷酸乙酯为原料，在有机酸和有机碱作为反应物和催化剂、加热条件下进行羟醛缩合反应，得到式i所示的化合物；

(2)式i所示的化合物经过催化氢化反应，得到式ii所示的化合物；

(3)式ii所示的化合物经过碱性水解，或先进行溴化反应后，再进行碱性水解反应，得到式iii所示的化合物；

(4)式iii所示的化合物经过与d构型r取代甘氨醇在加热条件下进行缩合反应，得到式iv所示的化合物；

(5)式iv所示的化合物与合适的路易斯酸作为催化剂和反应物，在适当的溶剂和适当的温度下，得到式1和式2所示的化合物；

其反应路线如下式所示：

其中，r¹基团选自-h或-och3；r²基团选自-h或-br；r基团选自c1-20的烃基或芳基；m，n彼此独立地选自1或2。

进一步地，所述式1和/或式2所述的化合物的制备方法中，

步骤(1)中，所述羟醛缩合反应中的有机酸为冰醋酸、有机碱为六氢吡啶；以r¹取代苯甲醛或r¹取代苯乙醛的添加量计，r¹取代苯甲醛或r¹取代苯乙醛和乙酰烷酸乙酯、冰醋酸以及六氢吡啶添加量的摩尔比为(1.0):(1.2～3.0):(0.1～2.0):(0.1～2.0)；

步骤(2)中，所述催化氢化的反应条件为：催化剂为pd/c、反应气氛为氢气气氛，反应溶剂为乙醇，以式i所示的化合物的添加量计，所述式i所示的化合物与所述催化剂中有效含量的添加量的摩尔比为(1.0):(0.001～0.1)；

步骤(3)中：当只进行碱性水解反应时，所述碱性水解反应中所用的碱为氢氧化钠，酸化所用的酸为盐酸，以式ii所示的化合物的添加量计，所述式ii所示的化合物与所述氢氧化钠添加量的摩尔比为(1.0):(1.2～2.5)，加入所述盐酸的量为调整体系的ph值为2～7；

或，当需要进行溴化反应后，再进行碱性水解反应时，所述溴化反应条件如下：反应气氛为氮气，溶剂为无水ch2cl2，在温度为-20℃～20℃、在吡啶存在下，与干燥的液溴进行溴化反应；其中溴化反应时，以式ii所示的化合物的添加量计，式ii所示的化合物与吡啶、干燥的液溴添加量的摩尔比为(1.0):(1.2～2.0):(1.2～2.0)。溴化反应后再进行碱性水解反应时，以溴化产物的添加量计，所述溴化产物与氢氧化钠添加量的摩尔比为(1.0):(1.2～2.5)。

步骤(4)中，所述缩合反应的反应溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的任意一种，反应时间为12～48小时，式iii所示的化合物与d构型r取代甘氨醇摩尔比为1.0:(0.8～1.2)；

步骤(5)中，所述催化剂和反应物为三氯化铝，反应气氛为氮气，溶剂为1,2-二氯乙烷，反应温度为-5℃或-10℃，其中，式iv所示的化合物与三氯化铝的摩尔比为(1.0):(1.5～5.0)。

进一步地，所述式1和/或式2所述的化合物的制备方法中，

(1)当r¹为-h时，式ii所示的化合物只经过碱性条件下的水解反应，得到式iii-a所示的化合物；

(2)式iii-a所示的化合物与d构型r取代甘氨醇在加热条件下进行缩合反应，得到式iv-a所示的化合物；

(3)式iv-a所示的化合物在合适的路易斯酸作为催化剂和反应物，在适当的溶剂和适当的温度下，得到式v-a和式v-b所示的目标产物；

其反应路线如下式所示：

其中，m，n独立地选自1或2；r基团选自c1-20的烃基或芳基。

进一步地，所述式1和/或式2所述的化合物的制备方法中，

(1)当r¹为-och3时，式ii所示的化合物经过溴化反应后，再在碱性条件下水解反应，得到式iii-b所示的化合物；

(2)式iii-b所示的化合物与d构型r取代甘氨醇在加热条件下进行缩合反应，得到式iv-b所示的化合物；

(3)式iv-b所示的化合物在合适的路易斯酸作为催化剂和反应物，在适当的溶剂和适当的温度下，得到式vi-a和式vi-b所示的化合物；

其反应路线如下式所示：

其中，m，n独立地选自1或2；r基团选自c1-20的烃基或芳基。

本发明还提供了式3和/或式4所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：

当x选自-h、y选自-ch2-时，式3和/或式4所示化合物的制备方法如下：

(1)将式1和/或式2所示的化合物经脱水反应，制备得到式vii-a和/或式vii-b所示化合物，其中式1中r¹选自-h，r²选自-h；

(2)将式vii-a和/或式vii-b所示的化合物经酸性条件下水解反应，得到式viii-a和/或式viii-b所示的化合物；

(3)将式viii-a和/或式viii-b所示的化合物经还原剂作用下还原反应，得到式3和/或式4所示的化合物；

反应式如下：

其中，m，n独立地选自1或2；r基团选自c1-20的烃基或芳基；

或，当x选自y选自时，式3和/或式4所示化合物的制备方法如下：

(1)将式1和/或式2所示的化合物经脱水反应，制备得到式x-a和/或式x-b所示的化合物；其中r¹选自-och3；r²选自br；

(2)将式x-a和/或式x-b所示的化合物经酸性条件下水解反应，得到式xi-a和/或式xi-b所示的化合物；

(3)将式xi-a和/或式xi-b所示的化合物进行氢化脱溴，得到式xii-a和/或式xii-b所示的化合物；

(4)将式xii-a和/或式xii-b所示的化合物进行去甲基反应，得到式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物；

(5)将式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物与n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应，得到式3和/或式4所示的化合物；

反应式如下：

其中，m，n独立地选自1或2；r基团选自c1-20的烃基或芳基；tf选自

或，当x选自-p(o)ar2、y选自时，式3和/或式4所示化合物的制备方法如下：

(1)将式1和/或式2所示的化合物经脱水反应，制备得到式x-a和/或式x-b所示的化合物；其中r¹选自-och3；r²选自-br；

(2)将式x-a和/或式x-b所示的化合物经酸性条件下水解反应，得到式xi-a和/或式xi-b所示的化合物；

(3)将式xi-a和/或式xi-b所示的化合物进行氢化脱溴，得到式xii-a和/或式xii-b所示的化合物；

(4)将式xii-a和/或式xii-b所示的化合物进行去甲基反应，得到式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物；

(5)将式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物与n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应，得到式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物；

(6)将式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物与苯环上不带取代基或者带有取代基的二芳基氧膦反应，得到式3和/或式4所示的化合物；

反应式如下：

其中，m，n独立地选自1或2；r基团选自c1-20的烃基或芳基；tf选自

ar选自中的任意一种；

或，当x选自-par2、y选自-ch2-时，式3和/或式4所示化合物的制备方法如下：

(1)将式1和/或式2所示的化合物经脱水反应，制备得到式x-a和/或式x-b所示的化合物；其中r¹选自-och3；r²选自br；

(2)将式x-a和/或式x-b所示的化合物经酸性条件下水解反应，得到式xi-a和/或式xi-b所示的化合物；

(3)将式xi-a和/或式xi-b所示的化合物进行氢化脱溴，得到式xii-a和/或式xii-b所示的化合物；

(4)将式xii-a和/或式xii-b所示的化合物进行去甲基反应，得到式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物；

(5)将式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物与n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应，得到式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物；

(6)将式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物与苯环上不带取代基或者带有取代基的二芳基氧膦反应，得到xv-a和/或式xv-b所示的化合物；

(7)将式xv-a和/或式xv-b所示的化合物与还原剂进行连续的两步还原反应，得到式3和/或式4所示的化合物；

反应式如下：

m、n独立地选自1或2，r基团选自c1-20的烃基或芳基；tf选自

ar选自中的任意一种；

或，当x选自-par2、y选自时，式3和/或式4所示化合物的制备方法如下：

(1)将式1和/或式2所示的化合物经脱水反应，制备得到式x-a和/或式x-b所示的化合物；其中r¹选自-och3；r²选自br；

(2)将式x-a和/或式x-b所示的化合物经酸性条件下水解反应，得到式xi-a和/或式xi-b所示的化合物；

(3)将式xi-a和/或式xi-b所示的化合物进行氢化脱溴，得到式xii-a和/或式xii-b所示的化合物；

(4)将式xii-a和/或式xii-b所示的化合物进行去甲基反应，得到式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物；

(5)将式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物与n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应，得到式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物；

(6)将式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物与苯环上不带取代基或者带有取代基的二芳基氧膦反应，得到xv-a和/或式xv-b所示的化合物；

(7)将式xv-a和/或式xv-b所示的化合物与还原剂进行还原反应，选择性还原p＝o双键，得到式3和/或式4所示的化合物；

反应式如下：

m、n独立地选自1或2，r基团选自c1-20的烃基或芳基；tf选自

ar选自中的任意一种。

进一步地，当x选自-h、y选自-ch2-时，所述步骤(1)中，所述脱水反应的条件均为：溶剂为二甲基亚砜，脱水剂为一水合氢氧化锂，反应气氛为氮气，在170℃下，反应12h，并且，以式v-a或式v-b所示的化合物的添加量计，所述式v-a或式v-b所示的化合物与一水合氢氧化锂的摩尔比为(1.0):(5.0～30.0)；

所述步骤(2)中，所述水解反应条件均为：溶剂为thf、甲醇或乙醇中的任意一种，水解促进剂浓盐酸，以所述式vii-a或式vii-b所示的化合物的添加量计，所述式vii-a或式vii-b所示的化合物与所述浓盐酸添加量的摩尔比为(1.0):(2.0～20.0)；

所述步骤(3)中，所述还原反应的溶剂为乙醚、thf中的任意一种，还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠或硼烷中的任意一种，其中，以式viii-a或式viii-b所示的化合物的添加量计，所述式viii-a或式viii-b所示的化合物与所述还原剂添加量的摩尔比为(1.0):(2.0～6.0)；

或，当x选自y选自时，所述步骤(1)和所述步骤(2)的反应条件与x选自-h、y选自-ch2-时的反应条件相同；

所述步骤(3)中，所述氢化脱溴反应条件为溶剂为甲醇或乙醇，催化剂为pd/c催化剂，反应气氛为氢气，其中，以式xi-a和/或式xi-b所示的化合物的添加量计，所述式xi-a或式xi-b所示的化合物与所述pd/c催化剂中有效物质的摩尔比为(1.0):(0.001～0.1)；

所述步骤(4)中，所述去甲基反应条件为保护气氛为氮气，加入无水二氯甲烷，并在-80℃～-30℃下，将bbr3滴入反应体系，在-10℃～-30℃的温度下反应24h；其中，以所述式xii-a或式xii-b所示的化合物添加量计，所述式xii-a或式xii-b所示的化合物与所述bbr3添加量的摩尔比为(1.0):(1.5～10.0)；

所述步骤(5)中，式xiii-a和/或式xiii-b所示的化合物与n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺反应时催化剂为碳酸铯，以所述式xiii-a或式xiii-b所示的化合物的添加量计，所述式xiii-a或式xiii-b所示的化合物、n-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺与碳酸铯添加量的摩尔比为(1.0):(1.1～3.0):(1.1～2.0)，溶剂为dmf、dmso或thf、乙腈、二氯甲烷、氯仿中的任意一种；

或，当x选自-p(o)ar2、y选自时；所述步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)和步骤(5)的反应条件同当x选自y选自时相对应步骤的反应条件；

所述步骤(6)中，式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物与苯环上不带取代基或者带有取代基的二芳基氧膦反应时催化剂为pd(oac)2，在氮气气氛下，在1,4-双(二苯膦)丁烷存在下，加入二甲基亚砜、二异丙基乙胺和苯环上不带取代基或者带有取代基的二芳基氧膦后，在温度为100℃反应，反应完成后经萃取和洗涤，即得到式3和/或式4所示的化合物；以式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物的添加量计，所述式xiv-a和/或式xiv-b所示的化合物与苯环上不带取代基或者带有取代基的二芳基氧膦、pd(oac)2、1,4-双(二苯膦)丁烷、二异丙基乙胺添加量的摩尔比为(1.0):(1.2～2.5):(0.02～0.10):(0.02～0.10):(2.0～5.0)；

或，当x选自-par2、y选自-ch2-时，所述步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)、步骤(5)和(6)中的反应条件同x选自-p(o)ar2、y选自时相对应步骤的反应条件；

所述步骤(7)中，还原反应的反应条件为无水甲苯作溶剂，在有或者无二异丙基乙胺存在下，在0℃下，加入还原剂三氯硅烷，在100℃下反应24h；再去除溶剂，在0℃下，加入还原剂氢化铝锂，在50℃下反应24h；其中，以式xv-a或式xv-b所示的化合物的添加量计，所述式xv-a或式xv-b所示的化合物与二异丙基乙胺、三氯硅烷、氢化铝锂添加量的摩尔比为(1.0):(0～50.0):(5.0～30.0):(2.0～6.0)；

或，当x选自-par2、y选自时，所述步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)、步骤(5)和步骤(6)中的反应条件同x选自-p(o)ar2、y选自时相对应步骤的反应条件；

所述步骤(7)中，还原反应的反应条件为无水甲苯作溶剂，在有或者无二异丙基乙胺存在下，在0℃下，加入还原剂三氯硅烷，在100℃下反应24h；其中，以式xv-a或式xv-b所示的化合物的添加量计，所述式xv-a或式xv-b所示的化合物与二异丙基乙胺、三氯硅烷添加量的摩尔比为(1.0):(0～50.0):(5.0～30.0)。

本发明还提供了式3或式4所示的化合物在不对称有机合成中作为催化剂和/或手性诱导配体的用途。

用式3或式4所示的化合物作为手性催化剂，催化二乙基锌与芳香醛的不对称加成反应，以>90％的收率和>90％的对映体过量值(ee值)，得到1-芳基丙醇；用式3或式4所示的化合物作为手性催化剂，催化三氯硅烷与芳基甲基酮的亚胺的不对称加成反应，加成产物经过naoh水解，以>90％的收率和>90％的对映体过量值(ee值)，得到n-(1-芳基乙基)芳基胺；

其中

用式3或式4所示的化合物作为手性配体，与pd形成配合物，催化烯丙位烷基化，烯丙位醚化反应或烯丙位胺化反应，以>90％的收率和>95％的对映体过量值(ee值)，得到1,3-二芳基烯丙基丙二酸酯或1,3-二芳基烯丙基醚或1,3-二芳基烯丙基胺；

本发明的有益效果如下：

1.本发明所述具有刚性螺环骨架的有机催化剂或配体的化合物中，尤其是具有螺[茚满-1,2′-吡咯烷]骨架的氮膦配体的合成与应用，是世界范围内的首例。此类手性氮膦化合物，可用作多种过渡金属的优良配体，二者的配合物可作为性能优异的催化剂，用于催化多种不对称合成反应，具有极大的商业开发价值。螺环骨架的结构十分新颖，并且使分子的构象高度固定，有利于形成活性高、立体选择性好的催化剂。

2.本发明所述具有刚性螺环骨架的有机催化剂或配体的化合物中，尤其是具有螺[茚满-1,2′-吡咯烷]骨架的氮膦配体，其分子结构具有高度可调性，可通过分子中取代基团和骨架的变化，改变分子结构，调整其催化性能。此外，该类化合物都是在空气中稳定的固体，便于储存、运输和使用。

3.本发明所述具有刚性螺环骨架的有机催化剂或配体的化合物中，所有对映体纯的手性分子的结构，都经过了核磁共振氢谱(¹hnmr)、碳谱(¹³cnmr)、红外吸收光谱(ir)和高分辨质谱(hrms)的鉴定。含磷化合物还通过了核磁共振磷谱(³¹pnmr)的鉴定。绝对构型通过单晶x-射线衍射分析进行了确定。产物的结构明确，实验结果具有100％的可信度和可重复性。

4.本发明所述具有刚性螺[茚满-1,2′-吡咯烷]骨架的氮膦配体，可与pd形成配合物，是催化烯丙位不对称烷基化、醚化和胺化反应的优良催化剂。催化剂用量为6％摩尔比时，室温即可催化反应，最高可获得97％的对映体过量值和>95％的收率。用于催化d-苯甘氨醇作为亲核试剂的烯丙位取代反应，室温时可获得96％的非对映体过量值，收率为91％。

5.本发明所述具有刚性螺[茚满-1,2′-吡咯烷]骨架的氮膦化合物，可用作有机小分子催化剂。用于催化二乙基锌对芳香醛的不对称加成反应时，催化剂用量为10％摩尔比时，最高可获得>95％的对映体过量值和>95％的收率。用于催化三氯硅烷对酮亚胺的不对称加成反应时，最高可获得>95％的对映体过量值和>95％的收率。

6.本发明所述具有刚性螺环骨架的有机催化剂或者配体的合成方法中，使用廉价的d-苯甘氨醇作为手性诱导试剂和拆分试剂，由易于制备的6-芳基-4-氧代己酸出发，在路易斯酸催化剂的作用下，获得具有刚性螺环骨架的手性分子。通过重结晶提纯或者柱层析分离，可得到对映体纯的手性中间体，并用于合成一系列的p,nsp3-双齿配体以及手性路易斯碱催化剂。并且，这些手性分子具有潜在的药物用途。采用本发明所述方法，合成时所用的原料廉价、易得，反应条件温和。不使用剧烈的反应条件和对空气、水气敏感的金属试剂以及价格昂贵的过渡金属催化剂。反应工艺简单、易行，对合成、分离所用的装置、设备的要求低。所发明的方法适用于在实验室几十克量级的合成，并充分具备几百克到公斤级的工业化合成与开发的潜力。

附图说明

图1为实施例4制备的化合物3b的晶体结构图；

图2为实施例1制备的化合物5a的晶体结构图；

图3为实施例7制备的化合物8a的晶体结构图；

图4为实施例10制备的化合物11a的晶体结构图；

图5为实施例10制备的化合物12a的晶体结构图；

图6为实施例10制备的化合物13a的晶体结构图；

图7为实施例10制备的化合物14a和phnhtf(1:1)的晶体结构图；

图8为实施例13制备的化合物15a-1的晶体结构图；

图9为实施例17制备的化合物15a-5的晶体结构图；

图10为实施例18制备的化合物16a-1的晶体结构图；

图11为测试例2制备的化合物n-[(s,e)-1,3-二苯基烯丙基]-(r)-苯甘氨醇的晶体结构图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。如无特殊说明，本发明所采用的原料均为市售原料。

实施例1

本实施例提供一种(1r)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5a)和(1s)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5b)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

(1)将400mmol的乙酰丙酸乙酯加入100ml苯中，然后向其中加入23ml(400mmol)的冰醋酸和7.3ml(80mmol)的六氢吡啶作为反应物和催化剂，搅拌并升温至微沸；将200mmol的苯甲醛溶解在100ml苯中，并将其在2小时内滴入上述乙酰丙酸乙酯的混合溶液中，在90℃加热条件下回流分水6h，进行羟醛缩合反应。反应完全后，相继用2nhcl(2×100ml)、10％nahco3溶液、饱和nacl溶液洗涤，有机相用无水na2so4充分干燥后浓缩，减压蒸馏除去多余的乙酰丙酸乙酯。将混合物用乙醇/石油醚溶液(体积比为3:1)溶解，重结晶得白色固体。剩余部分浓缩后通过柱层析提纯，得到白色固体，即(反)-6-苯基-4-氧代-5-己烯酸乙酯(化合物1a)(37.4g,80％)。

化合物1a

tlc(石油醚：乙酸乙酯，5:1v/v):rf＝0.34；m.p.46.4–47.2℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.60(d,j＝16.3hz,1h,coch),7.56–7.54(m,2h,arh),7.41–7.39(m,3h,arh),6.77(d,j＝16.2hz,1h,arch),4.15(q,j＝7.1hz,2h,och2),3.02(t,j＝6.7hz,2h,coch2),2.69(t,j＝6.7hz,2h,coch2),1.27(t,j＝7.1hz,3h,och2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:198.0,172.8,142.8,134.3,130.5,128.9,128.3,125.8,60.0,35.2,28.1,14.2；ir(cm^-1):3447,2982,2932,2909,2818,1739,1666,1614,1450,1410,1368,1204,1163,1098,1020,998,750,692；ms(esi):calculatedforc14h16o3[m+h]⁺233.1178,found233.1173。

(2)将15.6mmol的化合物1a和50ml乙醇混合，并向其中加入10％pd/c催化剂200mg(1mol％)，充分抽真空换氢气后，于1atm氢气氛围中搅拌反应12h。滤去pd/c催化剂，减压蒸馏除去乙醇，得到黄色油状产物，即6-苯基-4-氧代己酸乙酯(化合物2a)(3.65g,100％)。

化合物2a

tlc(石油醚：乙酸乙酯，5:1v/v):rf＝0.34；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.28(t,j＝7.9hz,2h,arh),7.19(t,j＝6.7hz,3h,arh),4.13(q,j＝7.1hz,2h,och2),2.91(t,j＝7.3hz,2h,coch2),2.79(t,j＝7.8hz,2h,coch2),2.70(t,j＝6.3hz,2h,coch2),2.58(t,j＝6.7hz,2h,arch2),1.25(t,j＝7.2hz,3h,och2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:208.0,172.8,141.0,128.5,128.3,126.1,60.6,44.2,37.2,29.6,27.9,14.2。

(3)向3.3mmol的化合物2a中加入20ml乙醇和水的混合溶剂，其中乙醇和水体积比为1:1；将6.6mmol的naoh溶解在10ml的水中，缓慢滴入上述化合物2a的混合溶液中，室温搅拌反应2h。随后，用盐酸调整体系的ph为7，此时有白色沉淀生成，用旋转蒸发仪除去乙醇后，剩余物用ch2cl2萃取(3×10ml)，有机相用无水na2so4充分干燥，过滤、浓缩后得到白色固体，即6-苯基-4-氧代己酸(化合物3a)(0.68g,100％)。

化合物3a

tlc(石油醚：乙酸乙酯，2:1v/v):rf＝0.31；m.p.87.3–88.0℃；¹hnmr(400mhz,tlctlc(石油醚：乙酸乙酯，2:1v/v):rf＝0.31；m.p.87.3–88.0℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.30–7.26(m,2h,arh),7.21–7.17(m,3h,arh),2.94–2.90(m,2h,ch2),2.81–2.78(m,2h,ch3),2.72–2.69(m,2h,ch2),2.65–2.62(m,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:208.0,179.1,140.9,128.6,128.3,126.2,44.2,37.0,30.0,27.8；ir(cm^-1):2956,2924,2851,1712,1377,669；ms(esi):calculatedforc12h14o3[m+h]⁺207.1021,found207.1017。

(4)将3.3mmol的化合物3a和3.3mmold–苯甘氨醇和80ml甲苯混合反应，回流分水36h，得到棕色溶液。旋转蒸发除去溶剂，得到黄色油状产物，即(3r,7as)-7a-(2-苯基乙基)-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物4a)(1.0g,100％)。核磁氢谱显示粗产物纯度很好，无需纯化。

化合物4a

tlc(石油醚：乙酸乙酯，3:1v/v):rf＝0.22；m.p.109.4–110.2℃；[α]d²⁰＝-109.5(c1.05,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.30–7.26(m,2h,arh),7.37–7.33(m,2h,arh),7.29–7.22(m,5h,arh),7.19–7.15(m,1h,arh),7.07–7.05(d,2h,j＝7.1hz,arh),5.23(t,j＝7.7hz,1h,ch),4.67(t,j＝8.5hz,1h,och2),4.13(dd,j＝8.7,7.3hz,1h,och2),2.88(dt,j＝17.4,9.8hz,1h,ch2),2.74–2.60(m,3h,ch2),2.46–2.40(m,1h,ch2),2.28–2.19(m,1h,ch2),2.05–1.98(m,1h,ch2),1.94–1.86(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:179.5,144.1,140.1,128.9,128.6,128.3,127.6,126.2,125.7,102.5,72.9,57.8,38.3,33.4,31.1,30.6；ir(cm^-1):3027,2951,2882,1713,1497,1453,1355,1029,700；ms(esi):calculatedforc20h21no2[m+h]⁺308.1651,found308.1647。

(5)在氮气保护下，向7.5mmol的alcl3中加入15ml的1,2-二氯乙烷(dce)，随后将混合物冷却到-10℃，将1.5mmol的化合物4a溶解在15mldce中，缓慢滴入上述混合物中，滴毕，于-10℃搅拌反应24h得到棕色溶液。将混合物缓慢倒入冰中，边倒边晃动碎冰，再加入1nh2so4酸化，用ch2cl2萃取，有机相用无水na2so4充分干燥后，浓缩、柱层析得到白色固体，即(1r)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5a)(0.31g,67％)和浅黄色固体，即(1s)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5b)(0.11g,23％)。

化合物5a

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.34；m.p.194.0–194.8℃；[α]d²⁰+63.8(c1.05,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.22–7.18(m,4h,arh),7.15–7.09(m,3h,arh),6.79(t,j＝7.4hz,1h,arh),6.46(d,j＝7.6hz,1h,arh),4.32–4.25(m,1h,ch),4.03(dd,j＝9.0,4.0hz,1h,ch2oh),3.98–3.92(m,2h,ch2oh),3.09–3.02(m,1h,ch2),2.96–2.88(m,1h,ch2),2.764–2.58(m,2h,ch2),2.43–2.3(m,2h,ch2),2.29–2.23(m,1h,ch2),2.19–2.11(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.2,143.2,143.0,139.2,128.6,128.2,128.1,127.3,126.6,124.8,124.7,77.6,77.5,76.8,65.3,61.9,35.9,35.2,31.2,29.5；ir(cm^-1):3331,1662,1420,1357,1079,759；ms(esi):calculatedforc20h21no2[m+h]⁺308.1651,found308.1645。

化合物5b

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.53；m.p.112.7–113.0℃；[α]d²⁰+50.3(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.33–7.30(m,4h,arh),7.27–7.24(m,3h,arh),7.22–7.20(m,2h,arh),4.94–4.91(m,1h,ch),4.12–4.01(m,3h,ch2oh),2.82–2.66(m,4h,ch2),2.34–2.20(m,2h,ch2),2.02–1.90(m,2h,ch2),2.96–2.88(m,1h,ch2),2.764–2.58(m,2h,ch2),2.43–2.30(m,2h,ch2),2.29–2.23(m,1h,ch2),2.19–2.11(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.6,144.6,143.1,139.2,128.9,128.6,127.7,127.5,127.4,125.5,123.0,77.5,77.4,76.8,66.0,61.3,36.8,35.2,30.8,29.4；ir(film)vmax:3383,1665,1419,1352,1077；ms(esi):calculatedforc20h21no2[m+h]⁺308.1651,found308.1646。

实施例2

本实施例中，反应式如实施例1中的反应式，制备方法与实施例1的区别在于：

步骤(1)中，乙酰丙酸乙酯的用量为240mmol，冰醋酸的用量为20mmol，六氢吡啶的用量为1.8ml(20mmol)，其余反应物用量不变，滴加时间为1.5h。采用实施例1的操作方法，得到(反)-6-苯基-4-氧代-5-己烯酸乙酯(化合物1a)(34.8g,75％)。

步骤(2)中，化合物1a的用量为70mmol，10％pd/c催化剂的用量为74mg，其中，pd的有效物质的量为0.07mmol，其余反应物用量不变。采用实施例1的操作方法，得到6-苯基-4-氧代己酸乙酯(化合物2a)(16.5g,100％)。

步骤(3)中，naoh用量为3.96mmol，其余反应物用量不变。用盐酸调整体系的ph为2。采用实施例1的操作方法，得到6-苯基-4-氧代己酸(化合物3a)(0.68g,100％)。

步骤(4)中，d–苯甘氨醇的用量为2.64mmol，其余反应物用量不变。采用实施例1的操作方法，得到(3r,7as)-7a-(2-苯基乙基)-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物4a)(0.81g,80％)。核磁氢谱显示粗产物纯度很好，无需纯化。

步骤(5)中，alcl3的用量为4.5mmol，其余反应物用量不变，混合物冷却温度为-10℃，反应温度为-10℃，反应时间为24h。采用实施例1的操作方法，得到(1r)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5a)(0.31g,67％)和(1s)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5b)(0.11g,23％)。

实施例3

本实施例中，反应式如实施例1中的反应式，制备方法与实施例1的区别在于：

步骤(1)中，乙酰丙酸乙酯的用量为600mmol，冰醋酸的用量为400mmol，六氢吡啶的用量为400mmol，其余反应物用量不变，反应温度为90℃，滴加时间为5h。采用实施例1的操作方法，得到(反)-6-苯基-4-氧代-5-己烯酸乙酯(化合物1a)(37.1g,80％)。

步骤(2)中，化合物1a的用量为70mmol，10％pd/c催化剂的用量为7.4g，其中，pd的有效物质的量为7.0mmol，其余反应物用量不变，反应12h。采用实施例1的操作方法，得到6-苯基-4-氧代己酸乙酯(化合物2a)(16.4g,100％)。

步骤(3)中，naoh用量为8.25mmol，其余反应物用量不变，反应2h。用盐酸调整体系的ph为5。采用实施例1的操作方法，得到6-苯基-4-氧代己酸(化合物3a)(0.68g,100％)。

步骤(4)中，d–苯甘氨醇的用量为3.96mmol，其余反应物用量不变。采用实施例1的操作方法，得到(3r,7as)-7a-(2-苯基乙基)-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物4a)(1.01g,100％)。核磁氢谱显示粗产物纯度很好，无需纯化。

步骤(5)中，alcl3的用量为2.25mmol，其余反应物用量不变，混合物冷却温度为-10℃，反应温度为-10℃，反应时间为24h。采用实施例1的操作方法，得到(1r)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5a)(0.28g,61％)和(1s)-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物5b)(0.10g,22％)。

实施例4

本实施例提供一种(1r)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6a)和(1s)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6b)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

(1)将328mmol的乙酰丙酸乙酯加入100ml苯中，然后向其中加入18.9ml(328mmol)的冰醋酸和6.0ml(65mmol)的六氢吡啶作为反应物和催化剂，搅拌并升温至微沸；将164mmol的间甲氧基苯甲醛溶解在100ml苯中，并将其在0.5小时内滴入上述乙酰丙酸乙酯的混合溶液中；在90℃加热条件下回流分水，进行羟醛缩合反应。反应完全后，相继用2nhcl(2×100ml)、10％nahco3溶液、饱和nacl溶液洗涤，有机相用无水na2so4充分干燥后浓缩，减压蒸馏除去多余的乙酰丙酸乙酯。柱层析提纯得到棕色油状产物，即(反)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-5-己烯酸乙酯(化合物1b)(36.6g,85％)。

化合物1b

tlc(石油醚：乙酸乙酯，5:1v/v):rf＝0.33；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.56(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch),7.31(t,j＝7.9hz,1h,arh),7.14(d,j＝7.6hz,1h,arh),7.06(t,j＝2.0hz,1h,arh),6.95(dd,j＝8.2,2.0hz,1h,arh),6.74(d,j＝16.2hz,1h,ch＝ch),4.16(q,j＝7.2hz,2h,ch2ch3),3.84(s,3h,och3),3.02(t,j＝6.7hz,2h,ch2),2.69(t,j＝6.7hz,2h,ch2),1.27(t,j＝7.1hz,3h,ch2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:198.1,172.9,160.0,142.8,135.8,130.0,126.2,121.1,116.5,113.1,60.7,55.4,35.3,28.2,14.2；ir(cm^-1):2980,2938,1732,1667,1613,1578,1489,1260,1159,1099,1042,858,783,689；ms(esi):calculatedforc15h18o4[m+na]⁺285.1103,found285.1094。

(2)将9.2mmol的化合物1b加入到100ml乙醇中，再向其中加入10％pd/c催化剂10mg，其中，pd的有效物质的量为0.1mol％，充分抽真空换氢气后，于1atm氢气氛围中搅拌反应12h。滤去pd/c催化剂，减压蒸馏除去乙醇，得到黄色油状产物，即6-(3-甲氧基苯基)-4-氧代己酸乙酯(化合物2b)(2.40g,99％)。

化合物2b

tlc(石油醚：乙酸乙酯，5:1v/v):rf＝0.33；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.18(dd,j＝8.8,7.8hz,1h,arh),6.76–6.71(m,3h,arh),4.11(q,j＝6.9hz,2h,och2),3.77(s,3h,och3),2.88(t,j＝7.5hz,2h,ch2),2.77(t,j＝7.0hz,2h,ch2),2.69(t,j＝6.9hz,2h,ch2),2.56(t,j＝6.1hz,2h,ch2),1.24(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:207.9,172.7,159.7,142.6,129.4,120.6,114.0,111.4,60.6,55.1,44.1,37.2,29.7,27.9,14.1；ir(cm^-1):2964,2913,1719,1593,1260,1093,1025,866,799,694；ms(esi):calculatedforc15h20o4[m+na]⁺287.1259,found287.1255。

(3)在氮气气氛下，将4.9mmol的化合物2b溶解在15ml无水ch2cl2中，随后在氮气气氛下，向体系中加入8.8mmol的吡啶，用冰盐浴将体系充分冷却至0℃。将干燥的液溴(0.45ml,8.8mmol)溶解在10ml无水ch2cl2中，经恒压滴液漏斗缓慢滴入，自然升温至室温，得到棕红色液体。向反应体系中加入饱和nahso3溶液淬灭除溴，混合物先后用1nhcl溶液(3×5ml)、水(3×5ml)洗涤后，用无水na2so4充分干燥，过滤、浓缩、柱层析后得到棕色油状产物，即化合物2b的溴代物(1.65g,98％)。

化合物2b的溴代物

tlc(石油醚：乙酸乙酯，5:1v/v):rf＝0.33；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.40(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.78(d,j＝3.0hz,1h,arh),6.63(dd,j＝8.8,3.0hz,1h,arh),4.12(q,j＝7.2hz,2h,och2),3.76(s,3h,och3),2.97(t,j＝7.3hz,2h,coch2),2.78(t,j＝8.0hz,2h,coch2),2.72(t,j＝6.3hz,2h,ch2cooch2ch3),2.58(t,j＝6.7hz,2h,arch2),1.25(t,j＝7.2hz,3h,ch2ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:207.6,172.7,159.1,141.3,133.4,116.2,114.7,113.7,60.7,55.5,42.5,37.2,30.5,28.1,14.2；ir(cm^-1):2932,1724,1586,1472,1248,1175,1094,1024,802,600；ms(esi):calculatedforc15h20bro4[m+h]⁺343.0545,found343.0538。

(4)向3.4mmol的化合物2b的溴代物中加入20ml乙醇与水的混合溶剂，其中混合溶剂中乙醇与水的体积比为1:1；将6.8mmol的naoh溶解在10ml水中，得到氢氧化钠水溶液；将所述氢氧化钠水溶液缓慢滴入化合物2b的溴代物混合溶液中，室温搅拌反应2h。随后，向体系中滴入盐酸溶液至ph＝1，此时有白色沉淀生成，用旋转蒸发仪除去乙醇后，剩余物用ch2cl2萃取(3×10ml)，有机相用无水na2so4充分干燥，过滤、浓缩后得到黄色固体，即6-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-氧代己酸(化合物3b)(1.07g,100％)。

化合物3b

tlc(石油醚：乙酸乙酯，2:1v/v):rf＝0.31；m.p.83.0–84.4℃；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.39(d,j＝8.8hz,1h,arh),6.78(d,j＝3.0hz,1h,arh),6.63(dd,1h,arh),3.78(s,1h,oh),3.76(s,3h,och3),2.97(t,j＝8.0hz,2h,ch2),2.78(t,j＝7.4hz,2h,ch2),2.72(t,j＝5.6hz,2h,ch2),2.64(t,j＝6.2hz,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:207.4,178.6,159.0,141.1,133.3,116.1,114.6,113.7,55.4,42.3,36.8,30.4,27.8；ir(cm^-1):2939,1712,1580,1473,1244,1167；ms(esi):calculatedforc13h15bro4[m+na]⁺337.0051,found337.0047

(5)将7.2mmol的化合物3b，7.2mmol的d-苯甘氨醇和100ml甲苯加入三口烧瓶中，回流分水反应36h，转化完全后，反应混合物旋转蒸发除去甲苯，剩余物通过柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得到黄色油状产物，即(3r,7as)-7a-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物4b)(2.45g,82％)。

化合物4b

tlc(石油醚：乙酸乙酯，2:1v/v):rf＝0.31；[α]d²⁰-81.9(c1.55,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.37–7.32(m,3h,arh),7.28–7.26(m,3h,arh),6.62–6.56(m,2h,arh),5.2(t,1h,nch),4.67(t,j＝8.5hz,1h,och),4.18(dd,j＝8.7,7.3hz,1h,och),3.71(s,3h,och3),2.95–2.86(m,1h,ch2),2.84–2.76(m,1h,ch2),2.75–2.70(m,1h,ch2),2.68–2.61(m,1h,ch2),2.58–2.51(m,1h,ch2),2.29–2.21(m,1h,ch2),2.03–1.96(m,1h,ch2),1.88–1.81(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:179.2,158.9,141.0,139.8,133.2,128.6,127.3,125.5,115.8,114.4,113.3,102,72.6,57.4,55.2,36.3,33.1,31.2,30.7；ir(cm^-1):2958,2938,1714,1572,1475,1364,1241,1027,699；ms(esi):calculatedforc18h17no3[m+h]⁺416.0861,found416.0855。

(6)在氮气保护下，向36.2mmol的alcl3中加入30ml的1,2-二氯乙烷(dce)，随后将混合物冷却到-10℃，将29.1mmol的化合物4b溶解在60mldce中，缓慢滴入上述混合物中，滴毕，于-10℃搅拌反应24h得到棕色溶液。将混合物缓慢倒入冰中，边倒边晃动碎冰，再加入1nh2so4酸化，用ch2cl2萃取，有机相用无水na2so4充分干燥后，浓缩得粗产物。粗产物用丙酮溶解(加入适量石油醚，有助于结晶)，待固体析出后，过滤得白色固体6a。滤液浓缩后，用丙酮–石油醚重结晶，可再次得到纯净的6a。最后，少量6a和6b的混合物，经过柱层析后得到纯净的产物。(1r)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6a)(5.50g，48％)；(1s)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6b)(4.4g，36％)。

化合物6a

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.48；m.p.169.0–170.2℃,[α]d²⁰-12.1(c1.25,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.17(d,j＝8.6hz,1h,arh),7.05–7.02(m,3h,arh),6.96–6.94(m,2h,arh),6.06(d,j＝8.6hz,1h,arh),4.30(m,1h,nch),4.08–4.05(m,1h,oh),3.93–3.88(m,1h,ch2oh),3.84–3.82(m,1h,ch2oh),3.19(s,3h,och3),3.08(m,1h,ch2),2.94(m,1h,ch2),2.72(m,1h,ch2),2.61(m,3h,ch2),2.35(m,1h,ch2),2.14(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:176.6,155.6,144.9,138.7,133.0,131.8,128.0,127.5,126.9,110.2,110.1,77.3,65.0,62.1,54.4,38.4,32.8,32.4,31.3；ir(cm^-1):3360,2940,1659,1473,1438,1359,1267,1074,1049,757,702；ms(esi):calculatedforc21h22brno3[m+na]⁺416.0861,found416.0852。

化合物6b

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.52；m.p.85.5–86.6℃；[α]d²⁰+59.0(c1.05,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.44(d,1h,arh),7.32(m,2h,arh),7.25(m,3h,arh),6.70(d,j＝8.6hz,1h,arh),5.03(dd,j＝6.6,4.9hz,1h,nch),3.97–3.94(m,2h,och2),3.91(m,1h,oh),3.86(s,3h,och3),2.73(m,4h,ch2),2.48(m,1h,ch2),2.21(m,1h,ch2),2.07(m,1h,ch2),1.94(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.2,155.5,145.2,139.1,133.2,132.4,128.5,127.3,127.2,111.2,111.1,78.2,65.0,61.5,55.4,36.9,33.2,31.2,31.1；ir(cm^-1):3337,2943,1663,1581,1474,1437,1417,1351,1266,1181,1081,756；ms(esi):calculatedforc21h22brno3[m+h]⁺416.0861,found416.0857。

实施例5

本实施例中，反应式如实施例4中的反应式，制备方法与实施例4的区别在于：

步骤(1)中，乙酰丙酸乙酯的用量为246mmol，冰醋酸的用量为82mmol，六氢吡啶的用量为82mmol，间甲氧基苯甲醛的用量为164mmol，其余反应物用量不变，滴加时间为1.5小时，反应温度为90℃。采用实施例4的操作方法，得到(反)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-5-己烯酸乙酯(化合物1b)(35.0g,80％)。

步骤(2)中，化合物1b的用量为10mmol，10％pd/c催化剂的用量为530mg，其中，pd的有效物质的量为0.5mmol，其余反应物用量不变，反应12h。采用实施例4的操作方法，得到6-(3-甲氧基苯基)-4-氧代己酸乙酯(化合物2b)(2.65g,100％)。

步骤(3)中，化合物2b的用量为5mmol，吡啶的用量为6mmol，液溴的用量为6mmol，其余反应物用量不变，反应温度为20℃。采用实施例4的操作方法，得到化合物2b的溴代物(1.70g,100％)。

步骤(4)中，2b的溴代物用量为4.0mmol，naoh的用量为4.8mmol，其余反应物用量不变，反应时间为2h。采用实施例4的操作方法，得到6-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-氧代己酸(化合物3b)(1.25g,100％)。

步骤(5)中，化合物3b的用量为7.2mmol，d–苯甘氨醇的用量为5.76mmol，其余反应物用量不变。采用实施例4的操作方法，得到(3r,7as)-7a-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物4b)(2.0g,67％)。

步骤(6)中，化合物4b的用量为29.1mmol，alcl3的用量为87.6mmol，其余反应物用量不变，混合物冷却温度为-5℃，反应温度为-5℃，反应时间为24h。采用实施例4的操作方法，得到(1r)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6a)(5.50g，48％)；(1s)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6b)(4.4g，36％)。

实施例6

本实施例中，反应式如实施例4中的反应式，制备方法与实施例4的区别在于：

步骤(1)中，乙酰丙酸乙酯的用量为450mmol，冰醋酸的用量为270mmol，六氢吡啶的用量为180mmol，间甲氧基苯甲醛的用量为180mmol，其余反应物用量不变，滴加时间为2.5小时，反应温度为90℃。采用实施例4的操作方法，得到(反)-6-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-5-己烯酸乙酯(化合物1b)(37.0g,85％)。

步骤(2)中，化合物1b的用量为12mmol，10％pd/c催化剂的用量为1.0g，其中，pd的有效物质的量为0.9mmol，其余反应物用量不变，反应12h。采用实施例4的操作方法，得到6-(3-甲氧基苯基)-4-氧代己酸乙酯(化合物2b)(3.20g,100％)。

步骤(3)中，化合物2b的用量为5.2mmol，吡啶的用量为10.4mmol，液溴的用量为10.4mmol，其余反应物用量不变，反应温度为-20℃。采用实施例4的操作方法，得到化合物2b的溴代物(1.70g,96％)。

步骤(4)中，2b的溴代物用量为2.3mmol，naoh的用量为5.75mmol，其余反应物用量不变，反应时间为2h。采用实施例4的操作方法，得到6-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-氧代己酸(化合物3b)(0.72g,100％)。

步骤(5)中，化合物3b的用量为7.2mmol，d–苯甘氨醇的用量为8.64mmol，其余反应物用量不变。采用实施例4的操作方法，得到(3r,7as)-7a-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]-3-苯基四氢吡咯并[2,1-b]噁唑-5-酮(化合物4b)(2.50g,83％)。

步骤(6)中，化合物4b的用量为29.1mmol，alcl3的用量为145.5mmol，其余反应物用量不变，混合物冷却温度为-5℃，反应温度为-5℃，反应时间为24h。采用实施例4的操作方法，得到(1r)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6a)(5.50g，48％)；(1s)-4-溴-7-甲氧基-1′-[(r)-2-羟基-1-苯基乙基)]-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物6b)(4.4g，36％)。

实施例7

本实施例提供一种化学式为(r)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9a)和/或(s)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9b)的制备方法，反应式如下，具体包括如下步骤：

(1)向1.01mmol的化合物5a或1.01mmol的化合物5b中加入10.1mmol的lioh·h2o和20ml二甲基亚砜，连接回流冷凝管后充分抽真空换n2，通过油封在n2保护下于170℃下反应12h。待体系冷却到室温后，将混合物倒入100ml水中进行稀释，用acoet萃取。有机相用饱和nacl水溶液洗涤，水相用acoet反萃。有机相用无水na2so4充分干燥后，浓缩、柱层析，得到棕色油状产物，即(r)-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物7a)(269mg,92％)或(s)-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物7b)(270mg,92％)。

化合物7a

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.62；[α]d²⁰+57.1(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.34–7.32(m,2h,arh),7.30–7.26(m,3h,arh),7.20–7.16(m,3h,arh),5.49(s,1h,ch2＝c),4.73(s,1h,ch2＝c),2.91–2.66(m,4h,ncch2ch2co),2.45–2.35(m,3h,ch2),2.09–2.03(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:174.5,145.0,142.6,142.0,137.3,128.34,128.25,128.2,126.8,125.7,125.0,122.9,114.9,75.9,37.2,35.3,30.4,29.6；ir(film)vmax:2934,2850,1699,1626,1364,773；ms(esi):calculatedforc20h19no[m+h]⁺290.1545,found290.1538.

化合物7b

[α]d²⁰-57.1(c1.00,chcl3)。

(2)将0.93mmol的化合物7a或0.93mmol的化合物7b溶解在10mlthf中，向其中加入4nhcl(2.3ml)，室温搅拌12h。待反应完全后，加入nahco3固体中和过量的盐酸，直至无气泡产生。用旋转蒸发仪除去thf，水相用ch2cl2萃取，有机相用无水na2so4充分干燥后，柱层析，得到白色固体，即(r)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8a)(161mg,93％)或(s)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8b)(161mg,93％)。

化合物8a

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.31；m.p.139.5–139.7℃；[α]d²⁰-24.3(c1.05,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.28–7.24(m,4h,arh),6.09(s,1h,nh),2.94–2.90(m,2h,(nhcoch2),2.55–2.51(m,2h,phch2ch2c),2.39–2.26(m,2h,phch2ch2c),2.20–2.11(m,2h,nhcch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.7,146.3,142.2,128.4,127.3,125.0,122.4,69.6,40.3,35.2,30.7,29.2；ir(cm^-1):3174,2940,2848,2847,1694,1660,1653,1458,1357,763；ms(esi):calculatedforc12h13no[m+h]⁺187.0997,found188.1074.

化合物8b

[α]d²⁰+24.3(c1.05,chcl3)。

(3)在氮气气氛下，向0.7mmol的化合物8a或0.7mmol的化合物8b中，加入无水et2o。随后将体系冷却到0℃，并将3.7mmol的lialh4分批次加入反应体系，待无明显气泡后密闭回流过夜。tlc显示原料已完全转化。将体系冷却到0℃，向其中逐滴加入与原料等当量的naoh的1n溶液，并加入乙酸乙酯剧烈搅拌20min，用硅藻土助虑，滤液浓缩后粗产物经过柱层析得到棕色油状产物即(r)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9a)(137mg,100％)或(s)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9b)(125mg,100％)。

化合物9a

tlc(甲醇):rf＝0.37；[α]d²⁰-13.4(c1.30,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.23–7.21(m,1h,arh),7.17–7.16(s,1h,arh),3.20–3.14(m,1h,ch2),3.07–3.01(m,1h,ch2),2.97–2.90(m,1h,ch2),2.83–2.76(m,2h,ch2),2.13–1.85(m,7h,ch2,nh)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:149.4,143.0,127.1,126.5,124.5,122.0,72.4,45.5,41.5,38.1,29.9,26.0；ir(cm^-1):2955,2943,2850,1457,756；ms(esi):calculatedforc12h15n[m+h]⁺174.1283,found174.1280.

化合物9b

[α]d²⁰+13.4(c1.30,chcl3)。

实施例8

本实施例中，反应式如实施例7中的反应式，制备方法与实施例7的区别在于：

步骤(1)中，化合物5a或5b的用量为1.01mmol，lioh·h2o的用量为5.05mmol，其余反应物用量不变，反应温度为170℃，反应时间为12h。采用实施例7的操作方法，得到(r)-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物7a)(269mg,92％)或(s)-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物7b)(269mg,92％)。

步骤(2)中，化合物7a或7b的用量为0.93mmol，4nhcl用量为4.65ml(18.6mmol)，其余反应物用量不变，反应溶剂为甲醇，反应12h。采用实施例7的操作方法，得到(r)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8a)(164mg,95％)或(s)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8b)(164mg,95％)。

步骤(3)中，化合物8a或8b的用量为0.7mmol，还原剂为硼氢化钠(4.2mmol)，其余反应物用量不变。采用实施例7的操作方法，得到(r)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9a)(73mg,60％)或(s)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9b)(73mg,60％)。

实施例9

本实施例中，反应式如实施例7中的反应式，制备方法与实施例7的区别在于：

步骤(1)中，lioh·h2o的用量为30.3mmol，其余反应物用量不变。采用实施例7的操作方法，得到(r)-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物7a)(270mg,93％)或(s)-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物7b)(270mg,93％)。

步骤(2)中，4nhcl用量为1.86ml，其余反应物用量不变，反应溶剂为乙醇，反应12h。采用实施例7的操作方法，得到(r)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8a)(164mg,95％)或(s)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物8b)(164mg,95％)。

步骤(3)中，还原剂为硼烷(1.4mmol)，其余反应物用量不变。采用实施例7的操作方法，得到(r)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9a)(103mg,85％)或(s)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物9b)(103mg,85％)。

实施例10

本实施例提供一种(r)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14a)和/或(s)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14b)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

(1)向1.06mmol的化合物6a或1.06mmol的化合物6b中加入10.6mmol的lioh·h2o和50ml的二甲基亚砜，连接回流冷凝管后充分抽真空换n2，通过油封在n2保护下于170℃反应12h。待体系冷却到室温后，将混合物倒入250ml水中进行稀释，用acoet萃取。有机相用饱和nacl水溶液洗涤，水相用acoet反萃。有机相用无水na2so4充分干燥后，浓缩、柱层析，得到棕色油状产物，即(r)-4-溴-7-甲氧基-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物10a)(319mg,0.80mmol,75％)和棕色油状的化合物10a的脱溴副产物(47mg,0.15mmol,14％)，或(s)-4-溴-7-甲氧基-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮化合物10b(319mg,75％)和化合物10b的脱溴副产物(47mg,14％)；化合物10a和化合物10a的脱溴副产物总收率89％，或化合物10b和化合物10b的脱溴副产物总收率89％。其均可用于下一步合成反应。

化合物10a

tlc(石油醚：乙酸乙酯，1:2v/v):rf＝0.32；[α]d²⁰+75.6(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.26(m,3h,arh),7.20(m,3h,arh),6.52(d,j＝8.6hz,1h,arh),5.50(s,1h,ch＝ch),4.78(s,1h,ch＝ch),3.82(s,3h,och3),2.91(m,1h,ch2),2.68(m,4h,ch2),2.42(m,1h,ch2),2.29(m,1h,ch2),2.08(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:175.1,155.6,145.4,142.6,137.5,133.4,132.7,128.3,128.1,125.9,115.8,110.8,110.6,76.5,55.4,38.8,33.6,31.8,31.1；ir(cm^-1):3225,2930,1698,1644,1577,1472,1435,1416,1353,1286,1265,1253,1068,813,745,730,648；ms(esi):calculatedforc21h20brno2[m+h]⁺398.0756,found398.0754.

10a的脱溴副产物

tlc(石油醚：乙酸乙酯，1:2v/v):rf＝0.27；[α]d²⁰+62.1(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.31–7.25(m,5h,arh),7.15(d,j＝8.4hz,1h,arh),6.73(d,j＝8.4hz,1h,arh),6.67(s,1h,arh),5.48(s,1h,ch2＝c),4.73(s,1h,ch2＝c),3.77(s,3h,och3),2.88–2.79(m,1h,ch2),2.75–2.65(m,3h,ch2),2.46–2.35(m,3h,ch2),2.11–2.04(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:174.4,160.1,144.7,142.2,137.5,137.0,128.2,125.8,123.9,115.1,113.3,109.7,77.2,75.6,55.3,37.7,35.5,30.5,29.9；ir(cm^-1):3001,2922,2851,1694,1609,1491,1454,1368,1256,1026,909,754；ms(esi):calculatedforc21h21no2[m+h]⁺320.1651,found320.1651.

化合物10b

[α]d²⁰-75.6(c1.00,chcl3)。

10b的脱溴副产物

[α]d²⁰-62.1(c1.00,chcl3)。

(2)将0.74mmol化合物10a或0.74mmol的化合物10b溶解在10mlthf中，再向其中加入4nhcl(2ml)，加热回流6小时。待体系冷却到室温后，加入nahco3固体中和过量的盐酸，直至无气泡产生。用旋转蒸发仪除去thf，水相用ch2cl2萃取，有机相用无水na2so4充分干燥后，柱层析，得到白色固体，即为(r)-4-溴-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物11a)(204mg,93％)或(s)-4-溴-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物11b)(204mg,93％)。

化合物11a

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.34；m.p.215.6–216.0℃,[α]d²⁰-61.7(c0.90,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.36(d,j＝8.6hz,1h,arh),6.64(d,j＝8.6hz,1h,arh),5.67(brs,1h,nh),3.80(s,3h,och3),2.89(m,2h,ch2),2.64(m,1h,ch2),2.50(m,2h,ch2),2.67(m,3h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:176.6,154.8,143.4,133.4,131.4,110.2,109.7,69.4,54.5,40.0,32.5,30.0,29.9；ir(cm^-1):3219,2932,1697,1644,1577,1472,1262,1073；ms(esi):calculatedforc13h14brno2[m+h]⁺296.0286,found296.0280.

化合物11b

[α]d²⁰+61.7(c0.90,chcl3)。

(3)将1.02mmol的化合物11a或1.02mmol的化合物11b溶解在100mlch3oh中，加入20mg10％pd/c催化剂，其中，pd的有效物质的量为0.02mmol，充分抽真空换h2，于1atmh2氛围下室温搅拌过夜。滤除催化剂，滤液浓缩后将粗产物溶于ch2cl2，用饱和nahco3溶液洗涤后，用无水na2so4干燥，浓缩得到白色固体，即(r)-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物12a)(226mg,100％)或(s)-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物12b)(226mg,100％)。

化合物12a

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.34；m.p.218.7–220.0℃；[α]d²⁰-49.2(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.16(t,j＝8.0hz,1h,arh),6.82(d,j＝7.2hz,1h,arh),6.69(d,j＝7.6hz,1h,arh),3.82(s,3h,och3),3.24–3.18(m,1h,ch2),2.96–2.89(m,2h,ch2),2.83–2.76(m,1h,ch2),2.23(brs,1h,nh),2.10–2.02(m,3h,ch2),2.00–1.79(m,3h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.7,156.7,144.9,132.5,130.2,117.3,109.1,69.4,55.3,42.0,33.5,31.1,29.8,29.7；ir(cm^-1):2926,1654,1635,1592,1480,1266,1064；ms(esi):calculatedforc13h15no2[m+h]⁺218.1181,found218.1178.

化合物12b

[α]d²⁰+49.2(c1.00,chcl3)。

(4)在氮气气氛下，向1.4mmol的化合物12a或1.4mmol的化合物12b中加入20ml无水ch2cl2。将体系冷却到-78℃后，将0.66ml的bbr3于n2保护下滴入反应体系。随后，将体系转移至-20℃的冷浴中，反应24h后，加水淬灭，再加入饱和nacl溶液，并用nahco3固体调节ph值至7–8，水相用thf(3×10ml)萃取，合并有机相，并用无水na2so4干燥，浓缩得到浅黄色固体。用乙酸乙酯重结晶得白色固体，即(r)-7-羟基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物13a)(285mg,100％)，或(s)-7-羟基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物13b)(285mg,100％)。

化合物13a

tlc(乙酸乙酯)：rf＝0.27；m.p.229.0–230.1℃,[α]d²⁰-59.9(c1.00,meoh)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.14(t,j＝8.0hz,1h,arh),6.78(d,j＝7.2hz,1h,arh),6.68(d,j＝8.0hz,1h,arh),5.91(s,1h,oh),5.63(s,1h,nh),2.91–2.88(m,2h,ch2),2.70–2.62(m,1h,ch2),2.58–2.51(m,1h,ch2),2.49–2.42(m,1h,ch2),2.40–2.33(m,1h,ch2),2.30–2.24(m,1h,ch2),2.18–2.10(m,1h,ch2)；¹³cnmr(150mhz,dmso)δ:176.6,155.1,145.7,132.5,129.9,116.1,114.5,69.2,42.2,33.4,31.8,30.1；ir(cm^-1):3194,2941,1705,1592,1281,1004,777,744；ms(esi):calculatedforc12h13no2[m+h]⁺204.1025,found204.1016.

化合物13b

[α]d²⁰+59.9(c1.00,meoh)。

(5)将0.71mmol的化合物13a或0.71mmol的化合物13b、0.85mmol的phn(tf)2、0.85mmol的cs2co3依次加入反应容器内，随后充分抽真空换n2，并在n2氛围下，加入10ml无水dmf，此时混合溶液为浅黄色，室温反应36h。将反应液转移至单口烧瓶，用油泵减压通过旋转蒸发仪除去dmf。向剩余物中加入饱和nacl溶液，用acoet萃取(3×20ml)，合并有机相，用无水na2so4充分干燥后浓缩，柱层析得到白色固体，即(r)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14a)(166mg,90％)，或(s)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14b)(166mg,90％)。

化合物14a

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.41；m.p.62.0–63.7℃,[α]d²⁰-4.7(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ：7.35(t,1h,arh),7.27(d,1h,arh),7.17(d,1h,arh),5.78(s,1h,nh),3.02–2.18(m,8h,ch2ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:177.9,146.9,145.9,139.2,136.8,130.6,128.9,125.2,124.2,123.1,120.0,119.6,116.8,69.6,41.3,33.0,30.1,29.3；ir(cm^-1):3242,2922,1697,1666,1462,1419,1356,1305,1207,1141,979,929,856,605；ms(esi):calculatedforc13h13no4f3s[m+h]⁺336.0517,found336.0511.

化合物14b

[α]d²⁰+4.7(c1.00,chcl3)。

实施例11

本实施例中，反应式如实施例10中的反应式，制备方法与实施例10的区别在于：

步骤(1)中，lioh·h2o的用量为31.8mmol，其余反应物用量不变。采用实施例10的操作方法，得到(r)-4-溴-7-甲氧基-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物10a)(337mg,80％)和棕色油状的脱溴副产物(34mg,10％)，或(s)-4-溴-7-甲氧基-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮化合物10b(337mg,80％)和化合物10b的脱溴副产物(34mg,10％)；化合物10a和化合物10a的脱溴副产物总收率90％，或化合物10b和化合物10b的脱溴副产物总收率90％。其均可用于下一步合成反应。

步骤(2)中，4nhcl用量为1.48ml，其余反应物用量不变，反应溶剂为甲醇，回流反应5h。采用实施例10的操作方法，得到(r)-4-溴-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物11a)(207mg,95％)，或(s)-4-溴-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物11b)(207mg,95％)。

步骤(3)中，10％pd/c催化剂的用量为100mg,其中，pd的有效物质的量为0.1mmol，其余反应物用量不变。采用实施例10的操作方法，得到(r)-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物12a)(226mg,100％)，或(s)-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物12b)(226mg,100％)。

步骤(4)中，化合物12a或12b的用量为1.4mmol，bbr3用量为0.20ml(2.1mmol)，其余反应物用量不变，冷却温度为-30℃，反应温度为-10℃，反应时间为24h。采用实施例10的操作方法，得到(r)-7-羟基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物13a)(284mg,100％)，或(s)-7-羟基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物13b)(284mg,100％)。

步骤(5)中，化合物13a或13b的用量为0.71mmol，phn(tf)2用量为1.42mmol，cs2co3用量为1.42mmol，其余反应物用量不变。采用实施例10的操作方法，得到(r)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14a)(226mg,95％)，或(s)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14b)(226mg,95％)。

实施例12

本实施例中，反应式如实施例10中的反应式，制备方法与实施例10的区别在于：

步骤(1)中，lioh·h2o的用量为5.3mmol，其余反应物用量不变。采用实施例10的操作方法，得到(r)-4-溴-7-甲氧基-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物10a)(319mg,75％)和棕色油状的脱溴副产物(47mg,14％)，或(s)-4-溴-7-甲氧基-1′-(1-苯乙烯基)-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮化合物10b(319mg,75％)和化合物10b的脱溴副产物(47mg,14％)；化合物10a和化合物10a的脱溴副产物总收率89％，或化合物10b和化合物10b的脱溴副产物总收率89％。其均可用于下一步合成反应。

步骤(2)中，化合物10a或10b的用量为0.74mmol，4nhcl用量为0.3ml，其余反应物用量不变，反应溶剂为甲醇，回流反应6h。采用实施例10的操作方法，得到(r)-4-溴-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物11a)(207mg,95％)，或(s)-4-溴-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物11b)(207mg,95％)。

步骤(3)中，化合物11a或11b的用量为1.02mmol，10％pd/c催化剂的用量为1.0mg，其中，pd的有效物质的量为0.001mmol，其余反应物用量不变。采用实施例10的操作方法，得到(r)-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物12a)(225mg,100％)，或(s)-7-甲氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物12b)(225mg,100％)。

步骤(4)中，化合物12a或12b的用量为1.4mmol，bbr3用量为1.32ml，其余反应物用量不变，冷却温度为-80℃，反应温度为-30℃，反应时间为24h。采用实施例10的操作方法，得到(r)-7-羟基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物13a)(285mg,100％)，或(s)-7-羟基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物13b)(285mg,100％)。

步骤(5)中，化合物13a或13b的用量为0.71mmol，phn(tf)2用量为0.78mmol，cs2co3用量为0.78mmol，其余反应物用量不变。采用实施例10的操作方法，得到(r)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14a)(217mg,91％)，或(s)-7-三氟甲基磺酰氧基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物14b)(217mg,91％)。

实施例13

本实施例提供一种(r)-7-二苯基膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-1)、或(s)-7-二苯基膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-1)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，tf选自ar选自

将1.0mmol的化合物14a或1.0mmol的化合物14b，0.05mmol的pd(oac)2，0.05mmol的1,4-双(二苯基膦)丁烷依次加入反应容器内，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入10ml的dmso、4.0mmol的i-pr2net和2.0mmol的二芳基氧膦。随后对溶液进行脱气处理。混合物在100℃下反应24h。反应液用50ml水稀释，用ch2cl2(3×20ml)萃取，合并有机相后用5％hcl溶液洗涤(100ml)，水相用ch2cl2反萃。有机相再用饱和nahco3溶液(3×20ml)洗涤，水相用ch2cl2反萃。最后，有机相用饱和食盐水洗涤(3×20ml)，用无水na2so4充分干燥后浓缩，柱层析得到絮状固体产物，即(r)-7-二苯基膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-1)，或(s)-7-二苯基膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-1)。

化合物15a-1

tlc(乙酸乙酯：甲醇，10:1v/v):rf＝0.22；浅黄色固体(99％yield),m.p.184.4–184.7℃,[α]d²⁰+87.4(c0.95,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.68–7.60(m,4h,arh),7.57–7.45(m,6h,arh),7.39(d,j＝7.5hz,1h,arh),7.18(td,j＝7.6,2.1hz,1h,arh),6.90(dd,j＝14.2,7.6hz,1h,arh),5.43(brs,1h,nh),2.98–2.85(m,2h,ch2),2.46(q,j＝10.4hz,1h,ch2),2.36–2.17(m,3h,ch2),2.11(t,j＝9.9hz,1h,ch2ch2),1.96(q,j＝11.5hz,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.6,150.6,144.6,132.9,132.2,131.8,131.4,129.2,128.7,128.8,128.7,128.6,128.6,127.3,70.7,41.7,33.1,29.9,29.3；³¹pnmr(243mhz,cdcl3):δ30.73(1p)；ir(film)vmax2920,2850,2359,2341,1697,1437,1180,1116,721,694,545cm^-1；hrms(m/z):[m+h]⁺calcdforc24h22no2p,388.1466；found,388.1483.

化合物15b-1

[α]d²⁰-87.4(c0.95,chcl3)。

实施例14

本实施例提供一种(r)-7-二(4-甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-2)、或(s)-7-二(4-甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-2)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，所述tf选自ar选自

将1.0mmol的化合物14a或1.0mmol的化合物14b，0.02mmol的pd(oac)2，0.02mmol的1,4-双(二苯基膦)丁烷依次加入反应容器内，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入10ml的dmso、2.5mmol的i-pr2net和1.2mmol的苯环上带有对位甲基取代基的二芳基氧膦。随后对溶液进行脱气处理。混合物在100℃下反应24h。反应液用50ml水稀释，用ch2cl2(3×20ml)萃取，合并有机相后用5％hcl溶液洗涤(100ml)，水相用ch2cl2反萃。有机相再用饱和nahco3溶液(3×20ml)洗涤，水相用ch2cl2反萃。最后，有机相用饱和食盐水洗涤(3×20ml)，用无水na2so4充分干燥后浓缩，柱层析得到絮状固体产物，即(r)-7-二(4-甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-2)，或(s)-7-二(4-甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-2)。

化合物15a-2

tlc(乙酸乙酯：甲醇，10:1v/v):rf＝0.17；白色固体(100％yield),m.p.108.8–109.4℃,[α]d²⁰+57.8(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.54–7.48(m,4h,arh),7.36(d,j＝7.4hz,1h,arh),7.31–7.26(m,4h,arh),7.17–7.14(m,1h,arh),6.91(dd,j＝14.0hz,7.84hz,1h,arh),5.38(brs,1h,nh),2.97–2.83(m,2h,coch2),2.54–2.46(m,1h,ch2),2.41(s,3h,ch3),2.40(s,3h,ch3),2.36–2.21(m,4h,ch2),2.12–2.07(m,1h,ch2),1.98–1.90(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.2,150.4,144.4,144.3,142.3,142.2,133.0,132.9,132.4,132.3,131.5,131.4,130.8,130.6,130.1,129.7,129.6,129.54,129.49,129.3,129.2,129.1,127.4,127.3,77.4,70.6,14.8,41.2,33.2,29.8,29.0,21.74,21.7.³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ30.7；ir(film)vmax3430,2950,2364,1700,1602,1405,1181,1115,925,730,660,623,541cm^-1；ms(esi):calculatedforc26h26no2p[m+h]⁺416.1779,found416.1771。

化合物15b-2

[α]d²⁰-57.8(c1.00,chcl3)。

实施例15

本实施例提供一种(r)-7-二(4-甲氧基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-3)、或(s)-7-二(4-甲氧基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-3)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，所述tf选自ar选自

将1.0mmol的化合物14a或1.0mmol的化合物14b，0.08mmol的pd(oac)2，0.03mmol的1,4-双(二苯基膦)丁烷依次加入反应容器内，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入10ml的dmso、2.0mmol的i-pr2net和1.5mmol的苯环上带有对位甲氧基取代基的二芳基氧膦。随后对溶液进行脱气处理。混合物在100℃下反应24h。反应液用50ml水稀释，用ch2cl2(3×20ml)萃取，合并有机相后用5％hcl溶液洗涤(100ml)，水相用ch2cl2反萃。有机相再用饱和nahco3溶液(3×20ml)洗涤，水相用ch2cl2反萃。最后，有机相用饱和食盐水洗涤(3×20ml)，用无水na2so4充分干燥后浓缩，柱层析得到絮状固体产物，即(r)-7-二(4-甲氧基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-3)，或(s)-7-二(4-甲氧基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-3)。

化合物15a-3

tlc(乙酸乙酯：甲醇，10:1v/v):rf＝0.13；白色固体(100％yield),m.p.172.4–173.2℃,[α]d²⁰+50.9(c1.58,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.58–7.51(m,4h,arh),7.36(d,j＝7.4hz,1h,arh),7.18–7.14(m,1h,arh),7.01–7.96(m,4h,arh),6.99(dd,j＝13.9,7.7hz,4h,arh),6.90(dd,j＝14.0,7.6hz,1h,arh),5.52(brs,1h,nh),3.85(s,3h,och3),3.84(s,3h,och3),2.93–2.83(m,2h,ch2),2.49(q,j＝10.5hz,1h,ch2),2.37–2.22(m,3h,ch2),2.10(t,j＝9.8hz,1h,ch2),1.99–1.91(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.3,162.4,162.3,150.4,150.3,144.4,134.1,134.0,133.3,133.2,133.0,132.8,130.4,129.0,127.4,127.3,125.0,124.3,123.9,114.4,114.3,114.1,114.0,77.3,70.7,55.41,55.36,41.69,33.2,31.0,29.9,29.7,29.0；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ30.3；ir(film)vmax3430,2949,2840,2360,2220,1700,1597,1502,1294,1255,1179,1118,1027,727,549cm^-1；ms(esi):calculatedforc26h26no4p[m+h]⁺448.1678,found448.1676。

化合物15b-3

[α]d²⁰-50.9(c1.58,chcl3)。

实施例16

本实施例提供一种(r)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-4)、或(s)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-4)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，所述tf选自所述ar选自

将1.0mmol的化合物14a或1.0mmol的化合物14b，0.06mmol的pd(oac)2，0.05mmol的1,4-双(二苯基膦)丁烷依次加入反应容器内，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入10ml的dmso、3.0mmol的i-pr2net和1.8mmol的苯环上带有3,5-二甲基取代基的二芳基氧膦。随后对溶液进行脱气处理。混合物在100℃下反应24h。反应液用50ml水稀释，用ch2cl2(3×20ml)萃取，合并有机相后用5％hcl溶液洗涤(100ml)，水相用ch2cl2反萃。有机相再用饱和nahco3溶液(3×20ml)洗涤，水相用ch2cl2反萃。最后，有机相用饱和食盐水洗涤(3×20ml)，用无水na2so4充分干燥后浓缩，柱层析得到絮状固体产物，即(r)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-4)，或(s)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-4)。

化合物15a-4

tlc(乙酸乙酯：甲醇，5:1v/v):rf＝0.29；白色固体(76％yield),m.p.124.1–124.6℃；[α]d²⁰+20.0(c0.99,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.37(d,j＝7.4hz,1h,arh),7.28–7.23(m,4h,arh),7.20–7.15(m,3h,arh),6.94(dd,j＝14.1hz,7.6hz,1h,arh),5.63(brs,1h,nh),2.93–2.84(m,2h,coch2),2.50–2.45(m,1h,ch2),2.37–2.17(m,14h,ch2,ch3),2.11–2.07(m,1h,ch2),1.97–1.89(m,1h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ177.4,150.34,150.27,144.4,144.3,138.5,138.4,138.3,138.1,133.7,133.5,133.2,133.0,132.9,132.4,132.1,130.0,129.9,129.8,129.04,128.94,127.4,127.3,70.4,41.7,32.9,29.9,29.0,21.5,21.4；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ31.0；ir(film)vmax2951,2922,1705,1456,1418,1182,1126,872,849,731,694,581cm^-1；ms(esi):calculatedforc28h30no2p[m+h]⁺466.1912,found466.1903。

化合物15b-4

[α]d²⁰-20.0(c0.99,chcl3)。

实施例17

本实施例提供一种(r)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-5)、或(s)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-5)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，所述tf选自所述ar选自

将1.0mmol的化合物14a或1.0mmol的化合物14b，0.10mmol的pd(oac)2，0.05mmol的1,4-双(二苯基膦)丁烷依次加入反应容器内，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入10ml的dmso、5.0mmol的i-pr2net和2.5mmol的苯环上带有3,5-二叔丁基取代基的二芳基氧膦。随后对溶液进行脱气处理。混合物在100℃下反应24h。反应液用50ml水稀释，用ch2cl2(3×20ml)萃取，合并有机相后用5％hcl溶液洗涤(100ml)，水相用ch2cl2反萃。有机相再用饱和nahco3溶液(3×20ml)洗涤，水相用ch2cl2反萃。最后，有机相用饱和食盐水洗涤(3×20ml)，用无水na2so4充分干燥后浓缩，柱层析得到絮状固体产物，即(r)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15a-5)，或(s)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦酰基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷]-5′-酮(化合物15b-5)。

化合物15a-5

tlc(乙酸乙酯)：rf＝0.48；浅黄色固体(83％yield)；m.p.104.9–105.1℃；[α]d²⁰+18.0(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.57(d,j＝4.6hz,2h,arh),7.44(t,j＝12.8hz,4h,arh),7.36(d,j＝7.5hz,1h,arh),7.16(td,j＝7.6hz,2.0hz,1h,arh),6.88(dd,j＝14.4hz,7.6hz,1h,arh),5.83(brs,1h,nh),2.90–2.86(m,2h,coch2),2.26–2.16(m,3h,ch2),2.05-1.90(m,3h,ch2),1.27(d,36h,t-bu)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ176.7,151.1,150.8,149.9,144.3,132.8,132.3,131.2,130.1,129.1,127.3,126.3,125.9,125.7,118.7,115.7,70.6,41.6,35.0,32.6,31.3,29.5,28.9；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ33.2；ir(film)vmax3430,2964,2868,2228,1705,1696,1592cm^-1；ms(esi):calculatedforc40h54no2p[m+h]⁺612.3970,found612.3969。

化合物15b-5

[α]d²⁰-18.0(c1.00,chcl3)。

实施例18

本实施例提供一种(r)-7-二苯基膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-1)、或(s)-7-二苯基膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-1)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，ar选自

在氮气保护下，将10ml无水甲苯与0.45mmol的化合物15a-1或化合物15b-1混合，将体系冷却至0℃，加入9.0mmolcl3sih。随后对溶液进行脱气处理，在100℃反应。tlc监测反应。待反应完全后(36h)，用油泵减压抽除溶剂(可用油浴加热到40℃)。接着向反应容器内加入10ml无水thf，将体系冷却至0℃，分三次加入4.5mmol的lialh4。全部加完后，进行脱气处理，在50℃反应24h。待反应完全后，将体系冷却至0℃，缓慢滴加1nnaoh溶液30ml。接着加入30ml乙酸乙酯，剧烈搅拌30min，用硅藻土助滤，用acoet萃取，有机相用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，用无水na2so4充分干燥，浓缩、柱层析得白色固体粉末，即(r)-7-二苯基膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-1)或(s)-7-二苯基膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-1)。

化合物16a-1

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.48；白色固体(84％yield)；m.p.163.2–163.6℃；[α]d²⁰-13.2(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.26–7.14(m,11h,arh),7.06(t,j＝7.6hz,1h,arh),6.84–6.81(m,1h,arh),3.35–3.32(m,1h,ch2),2.96–2.76(m,4h,ch2),2.09–1.81(m,6h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ152.9,152.7,133.9,133.8,133.5,128.6,128.5,127.6,125.8,75.1,46.2,46.1,43.1,43.1,38.0,29.9,26.5,1.15；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ-19.85；ir(film)vmax3051,2955,2936,2851,798,742,696,494cm^-1；ms(esi):calculatedforc24h24np[m+h]⁺358.1725,found358.1719。

化合物16b-1

[α]d²⁰+13.2(c1.00,chcl3)。

实施例19

本实施例提供一种(r)-7-二(4-甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-2)、或(s)-7-二(4-甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-2)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，ar选自

在氮气保护下，将10ml无水甲苯、10.0mmol的i-pr2net与1.0mmol的化合物15a-2或化合物15b-2混合，将体系冷却至0℃，加入5.0mmolcl3sih。随后对溶液进行脱气处理，在100℃反应。tlc监测反应。待反应完全后(36h)，用油泵减压抽除溶剂(可用油浴加热到40℃)。接着向反应容器内加入10ml无水thf，将体系冷却至0℃，分三次加入4.5mmol的lialh4。全部加完后，进行脱气处理，在50℃反应24h。待反应完全后，将体系冷却至0℃，缓慢滴加1nnaoh溶液30ml。接着加入30ml乙酸乙酯，剧烈搅拌30min，用硅藻土助滤，用acoet萃取，有机相用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，用无水na2so4充分干燥，浓缩、柱层析得白色固体粉末，即(r)-7-二(4-甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-2)、或(s)-7-二(4-甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-2)。

化合物16a-2

tlc(乙酸乙酯：甲醇，10:1v/v):rf＝0.38；淡黄色液体(82％yield)；[α]d²⁰+7.5(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.11–7.00(m,10h,arh),6.80–6.77(m,1h,arh),3.32–3.27(m,1h,ch2),2.90–2.67(m,4h,ch2),2.27–2.26(m,6h,ch2),2.01–1.75(m,6h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ143.0,142.9,137.3,132.8,132.6,132.4,132.2,128.3,128.2,128.1,126.4,124.6,74.1,45.3,45.2,41.9,36.9,36.8,28.8,25.3,20.3；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ-22.2；ir(film)vmax2958,2858,1261,1184,1091,802,505cm^-1；ms(esi):calculatedforc26h28np[m+h]⁺386.2038,found386.2034。

化合物16b-2

[α]d²⁰-7.5(c1.00,chcl3)。

实施例20

本实施例提供一种(r)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-4)、或(s)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-4)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，ar选自

在氮气保护下，将10ml无水甲苯、39.0mmol的i-pr2net与1.0mmol的化合物15a-4或化合物15b-4混合，将体系冷却至0℃，加入24.0mmolcl3sih。随后对溶液进行脱气处理，在100℃反应。tlc监测反应。待反应完全后(36h)，用油泵减压抽除溶剂(可用油浴加热到40℃)。接着向反应容器内加入10ml无水thf，将体系冷却至0℃，分三次加入3.7mmol的lialh4。全部加完后，进行脱气处理，在50℃反应24h。待反应完全后，将体系冷却至0℃，缓慢滴加1nnaoh溶液30ml。接着加入30ml乙酸乙酯，剧烈搅拌30min，用硅藻土助滤，用acoet萃取，有机相用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，用无水na2so4充分干燥，浓缩、柱层析得白色固体粉末，即(r)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-4)、或(s)-7-二(3,5-二甲基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-4)。

化合物16a-4

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.18；淡黄色液体(83％yield)；[α]d²⁰-3.6(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.18(d,j＝7.2hz,1h,arh),7.09(t,j＝7.6hz,1h,arh),6.93–6.84(m,7h,arh),3.39–3.64(m,1h,ch2),2.93–2.75(m,3h,ch2),2.24(s,12h,ch3),2.07–1.94(m,5h,ch2),1.85–1.83(m,2h,ch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ137.7,137.7,133.70,131.5,131.3,131.1,130.9,130.2,130.1,127.3,125.5,75.0,46.4,46.3,43.2,38.1,38.0,29.8,26.5,21.3；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ-21.10；ir(film)vmax2924,2854,845,779,694cm^-1；ms(esi):calculatedforc28h32np[m+h]⁺414.2342,found414.2351

化合物16b-4

[α]d²⁰+3.6(c1.00,chcl3)。

实施例21

本实施例提供一种(r)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-5)、或(s)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-5)的制备方法，反应式如下，包括如下步骤：

其中，ar选自

在氮气保护下，将10ml无水甲苯、50.0mmol的i-pr2net与1.0mmol的化合物15a-5或化合物15b-5混合，将体系冷却至0℃，加入30.0mmolcl3sih。随后对溶液进行脱气处理，在100℃反应。tlc监测反应。待反应完全后(36h)，用油泵减压抽除溶剂(可用油浴加热到40℃)。接着向反应容器内加入10ml无水thf，将体系冷却至0℃，分三次加入6.0mmol的lialh4。全部加完后，进行脱气处理，在50℃反应24h。待反应完全后，将体系冷却至0℃，缓慢滴加1nnaoh溶液30ml。接着加入30ml乙酸乙酯，剧烈搅拌30min，用硅藻土助滤，用acoet萃取，有机相用饱和nacl溶液洗涤，合并有机相，用无水na2so4充分干燥，浓缩、柱层析得白色固体粉末，即(r)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16a-5)、或(s)-7-二(3,5-二叔丁基苯基)膦基-螺[茚满-1,2′-吡咯烷](化合物16b-5)。

化合物16a-5

tlc(乙酸乙酯):rf＝0.22；白色固体(80％yield)；m.p.184.8–185.1℃；[α]d²⁰-6.1(c1.00,chcl3)；¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33–6.84(m,9h,arh),3.40–3.36(m,1h,ch2),2.96–2.73(m,4h,ch2),2.16–1.82(m,6h,ch2),1.22(s,36h,ch3)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ152.1,151.9,150.6,150.5,150.4,150.3,144.0,143.9,136.6,136.5,136.2,133.3,133.1,133.0,128.4,128.2,128.0,127.7,127.0,125.3,122.3,122.1,75.0,46.5,46.4,43.6,37.4,37.3,34.8,31.3,29.8,26.5；³¹pnmr(162mhz,cdcl3):δ-19.85；ir(film)vmax2958,2928,2866,1216,1091,1018,802cm^-1；ms(esi):calculatedforc40h56np[m+h]⁺582.4225,found582.4229。

化合物16b-5

[α]d²⁰+6.1(c1.00,chcl3)。

实施例22～25

分别采用实施例18～实施例21中的步骤(1)～步骤(6)的反应原料和操作条件，区别仅在于步骤(7)中，采用一步还原反应，一步还原反应的反应条件同实施例18～实施例21中步骤(7)采用的三氯硅烷进行第一步还原反应的反应条件，即可分别制得化合物17a-1和/或化合物17b-1、化合物17a-2和/或化合物17b-2、化合物17a-4和/或化合物17b-4、化合物17a-5和/或化合物17b-5。其结构式如下：

测试例1将实施例17中制备得到的化合物15a-5作为手性催化剂，催化二乙基锌与芳香醛的不对称加成反应，以>95％的收率和>95％的对映体过量值(ee值)，得到1-芳基-1-丙醇；将实施例13中制备得到的化合物15a-1作为手性催化剂，催化三氯硅烷与芳基甲基酮的亚胺的不对称加成反应，加成产物经过naoh水解，以>95％的收率和>95％的对映体过量值(ee值)，得到n-(1-芳基乙基)芳基胺；

芳香醛与二乙基锌的不对称加成反应

向一个充分干燥的50mlschlenk反应管中加入化合物15a-5(30mg,0.049mmol)，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入8ml甲苯，将体系冷却至0℃，于n2保护下加入et2zn(2mintoluene,1.47mmol,0.75ml)，室温搅拌1h。接着将体系冷却至0℃，继续加入苯甲醛(0.49mmol,52mg,50μl)，反应24h。用饱和nh4cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水na2so4充分干燥后浓缩，柱层析得到(r)-1-苯基-1-丙醇。无色油状液体(96％yield,96％ee)；tlc(石油醚：乙酸乙酯，5:1v/v):rf＝0.41；hplc(daicelob-hcolumn,n-hexane:i-proh＝98.0:2.0,flowrate＝0.5ml/min,λ＝260nm):tminor＝17.55min,tmajor＝22.73min.¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36–7.24(m,5h,arh),4.57(t,j＝8.0hz,1h,ch),2.02(s,1h,oh),1.86-1.68(m,2h,ch2),0.90(t,3h,ch3)。

三氯硅烷与芳基甲基酮的亚胺的不对称加成反应

向一个充分干燥的50mlschlenk反应管中加入n-(4-氯苯亚乙基)-4-甲氧基苯胺(120mg,0.46mmol,1.0equiv)、催化剂15a-1(18mg,0.046mmol,10mol％)，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入经分子筛干燥的chcl3(5ml)，将体系冷却到0℃，将hsicl3(0.23ml,2.31mmol,5.0equiv)加入反应体系，搅拌24小时。将naoh溶液(1n)缓慢滴入反应体系，至体系呈现透明的两相，分出有机相，水相用ch2cl2萃取，合并有机相，用无水na2so4充分干燥，浓缩，柱层析得到(s)-n-[1-(4-氯苯基)乙基]-4-甲氧基苯胺。黄色油状物(99％yield,96％ee)；rf＝0.25(10:1hexanes/acoet)；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.32–7.28(m,4h,arh),6.72–6.68(m,2h,arh),6.46–6.42(m,2h,arh),4.41–4.36(m,1h,nch),3.70(s,3h,och3),1.48–1.47(m,3h,ch3)；hplc(daicelod-hcolumn,n-hexane:i-proh＝95:5,flowrate＝0.5ml/min,λ＝254nm.),tminor＝23.9min,tmajor＝29.9min.

测试例2将实施例18中制备得到的化合物16a-1或实施例21中制备得到的化合物16a-5作为手性配体，与pd形成配合物，催化烯丙位烷基化，烯丙位醚化反应或烯丙位胺化反应，以>90％的收率和>95％的对映体过量值(ee值)，得到1,3-二芳基烯丙基丙二酸酯或1,3-二芳基烯丙基醚或1,3-二芳基烯丙基胺；

烯丙位烷基化反应

向一个充分干燥的100mlschlenk反应管中加入配体16a-1(10mg,0.028mmol，6mol％)，pd2(dba)3(8.0mg,0.014mmol,3mol％)，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入2ml甲苯，室温下搅拌1h。在n2保护下，加入1,3-二苯基烯丙醇乙酯(0.46mmol)溶于甲苯(2ml)的溶液，丙二酸二甲酯(0.92mmol)，cs2co3(300mg,0.92mmol)。在室温下反应24h。反应混合物用acoet稀释，用nh4cl饱和溶液洗涤，有机相用无水na2so4充分干燥，浓缩、柱层析得到2-((s,e)-1,3-二苯基烯丙基)丙二酸二甲酯。无色油状液体(99％yield,96％ee)；tlc(石油醚：乙酸乙酯，8:1v/v):rf＝0.60；hplc(daicelad-hcolumn,n-hexane:i-proh＝95:5,flowrate＝1.0ml/min,λ＝225nm):tmajor＝15.5min,tminor＝22.2min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.34–7.21(m,10h,arh),6.45(d,j＝15.6hz,1h,ch＝chch),6.26(dd,j＝15.6hz,8.6hz,1h,ch＝chch),4.22(dd,j＝11.4hz,8.6hz,1h,ch＝chch),3.95(d,j＝11.4hz,1h,ch＝chchch),3.69(s,3h,ch3),3.50(s,3h,ch3).

烯丙位醚化反应

向一个充分干燥的100mlschlenk反应管中加入配体16a-5(10mg,0.028mmol,6mol％)，[pd(η³-c3h5)cl]2(5mg,0.014mmol,3mol％)，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入2ml甲苯，室温下搅拌1h。n2保护下，加入1,3-二苯基烯丙醇乙酯(0.46mmol)溶于甲苯(2ml)的溶液，甲醇(1.38mmol)，cs2co3(300mg,0.92mmol)。在室温下反应24h。反应混合物用acoet稀释，用nh4cl饱和溶液洗涤，有机相用无水na2so4充分干燥，浓缩、柱层析得到(s,e)-1,3-二苯基烯丙基甲醚。无色油状液体(92％yield,97％ee)；tlc(石油醚：乙酸乙酯，50:1v/v):rf＝0.41；hplc(daicelod-hcolumn,n-hexane:i-proh＝98:2,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm):tmajor＝6.3min,tminor＝7.4min.¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ:7.39–6.26(m,10h,arh),6.63(d,j＝16.2hz,1h,ch＝chch),6.28(dd,j＝16.2hz,7.8hz,1h,ch＝chch),4.80(d,j＝7.8hz,1h,ch＝chch),3.38(s,3h,ch3).

烯丙位胺化反应

向一个充分干燥的100mlschlenk反应管中加入配体16a-5(10mg,0.028mmol，6mol％)，[pd(η³-c3h5)cl]2(5mg,0.014mmol,3mol％)，充分抽真空换n2，并于n2保护下加入2ml甲苯，室温下搅拌1h。在n2保护下，加入1,3-二苯基烯丙醇乙酯(0.46mmol)溶于甲苯(2ml)的溶液，(r)-苯甘氨醇(1.38mmol)，cs2co3(300mg,0.92mmol)。在室温下反应。tlc显示原料反应完全后，反应混合物用acoet稀释，用nh4cl饱和溶液洗涤，有机相用无水na2so4充分干燥，浓缩、柱层析得到n-[(s,e)-1,3-二苯基烯丙基]-(r)-苯甘氨醇。白色固体(91％yield,96％de),m.p.78.3–78.6℃；tlc(石油醚：乙酸乙酯，2:1v/v):rf＝0.50；hplc(daiceloj-hcolumn,n-hexane:i-proh＝98:2,flowrate＝1.0ml/min,λ＝254nm):tmajor＝26.1min,tminor＝37.0min.¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.28–7.21(m,15h,arh),6.48(d,j＝16.0hz,1h,ch＝chch),6.33(dd,j＝16.0hz,7.2hz,1h,ch＝chch),4.28(d,j＝7.2hz,1h,ch＝chch),3.67–3.57(m,3h,chch2)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:141.6,140.0,136.5,132.3,129.5,128.4,128.2,127.3,127.2,127.1,127.0,126.1,66.5,61.7,60.8；ir(film)vmax:3385,3082,3059,3026,2924,2854,1599,1490,1452,1069,1045,1026,966,910,746,700,532cm^-1；ms(esi):calculatedforc23h23no[m+h]⁺330.1858,found330.1852.

此外，本申请还就其他实施例中合成的其他化合物，如化合物15a-2、化合物15a-3、化合物15a-4、化合物15b-1、化合物15b-2、化合物15b-3、化合物15b-4或化合物15b-5，作为手性催化剂进行了性能测试，催化三氯硅烷与芳基甲基酮的亚胺的不对称加成反应，加成产物经过naoh水解，以>90％的收率和>90％的对映体过量值(ee值)，得到n-(1-芳基乙基)芳基胺。

本申请还对其他实施例中合成的其他化合物，如化合物16a-2、化合物16a-4、化合物16b-1、化合物16b-2、化合物16b-4、化合物16b-5，作为手性配体进行了测试，上述各化合物与pd形成配合物，催化烯丙位烷基化，烯丙位醚化反应或烯丙位胺化反应，以>90％的收率和>90％的对映体过量值(ee值)，得到1,3-二芳基烯丙基丙二酸酯或1,3-二芳基烯丙基醚或1,3-二芳基烯丙基胺。

测试结果表明通过本发明所述方法制备得到的上述化合物具有优异的催化活性和优异的配体性能。

以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所做出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。