本发明属于医药制备技术领域，涉及一种萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物的合成方法。以1-羟基蒽醌类化合物和苯甲酰乙酸酯类化合物为起始原料，丙基磷酸酐(t3p)为促进剂，经碱/溶剂在加热条件下反应，一步生成萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物。
背景技术：
萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮骨架结构是灰绿霉素a的关键结构单元(cn100402517c)，灰绿霉素a具有广谱的细胞毒活性，对人体多种癌细胞，如人肺癌a549细胞，人白血病hl-60细胞，人肝癌bel-7402细胞，小鼠白血病p388细胞有较强的增殖抑制作用。
萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮骨架结构的合成是灰绿霉素a及其类似物化学全合成的关键。近年来，灰绿霉素a及其类似物的化学全合成研究较少，萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮骨架结构已公开的合成方法包括：(1)以1-羟基蒽醌类化合物为起始原料，经酰基化保护羟基，再与苯甲酰乙酸酯类化合物经缩环反应生成(cn201710050127.8)，(2)通过离子液体催化1-羟基蒽醌类化合物与β-酮酸酯直接一步合成(cn201810097563.5)，但收率较低。因此，设计一种高收率、更快捷的萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物的合成方法具有良好的经济效益和社会效益。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，寻求设计一种萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物的合成方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下:
本发明制备的萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物的化学结构式为：
其合成路线如下述反应式所示：
其中，ii式为1-羟基蒽醌类化合物的化学结构式，iii式为苯甲酰乙酸酯类化合物，r1r2各自独立的选自氢原子、羟基、甲基或甲氧基，r3为碳原子数为1-3的烷基。
本发明涉及的萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物的合成方法，其主要制备步骤有：
以1-羟基蒽醌类化合物(ii)和苯甲酰乙酸酯类化合物(iii)为起始合成子，以丙基磷酸酐(t3p)为促进剂，在碱性环境中加入到反应溶剂在加热至50-150℃条件下反应0.1-48小时，一步生成萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物。
本发明涉及的反应气氛为氮气或氩气中的一种或两种。
本发明涉及的反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙酸丁酯、乙二醇一甲醚的一种或两种以上的混合物；其中反应在非质子性溶剂乙酸丁酯中效果最好。
本发明涉及的1-羟基蒽醌类化合物(ii)与苯甲酰乙酸酯类化合物(iii)的摩尔比为1:1-1:10，(iii)与t3p的摩尔比为1:0.5-1:5，碱为二乙胺、二丙胺、三乙胺、三丙胺、吡啶中的一种或两种以上，(iii)和碱的摩尔比为1:0.5-1:10；
本发明涉及的合成子1-羟基蒽醌类化合物于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0m，最优为0.1m。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1)合成子1-羟基蒽醌类化合物(ii)苯甲酰乙酸酯类化合物(iii)具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物(i)。
2)萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物(i)的合成反应使用价格较低相对无毒的丙基磷酸酐(t3p)作为促进剂，后处理方便，对环境友好。
3)萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物(i)的合成反应一步得到，条件温和、产物收率高，最高可达到80％。
4)萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物(i)骨架结构中，4位甲基，6,8,10位全为甲氧基，且苯甲酰结构片段为6-甲基-2,4-二甲氧基苯甲酰基时，可以进一步脱甲基化生成灰绿霉素a。
本发明利用1-羟基蒽醌类化合物(ii)苯甲酰乙酸酯类化合物(iii)的结构多样性，高效合成不同类型和结构的萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物(i)，合成反应一步完成，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步脱甲基化生成具有潜在抗肿瘤活性的灰绿霉素a类化合物。
具体实施方式
本发明以1-羟基蒽醌类化合物1为起始原料，按反应式合成萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物，所得产物经核磁共振氢谱检测与已知化合物对比谱图，通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不限于此。
实施例1：
氮气中，丙基磷酸酐(t3p)为促进剂，在碱性条件下，加入一定量的溶剂，1-羟基蒽醌类化合物(ii)和苯甲酰乙酸酯类化合物(iii)为合成子，加热条件下进行反应(反应式1)，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮类化合物(i)。
其中：
1、1-羟基蒽醌类化合物(ii)和苯甲酰乙酸酯类化合物(iii)为合成子，r1r2各自独立的选自氢原子、羟基、甲基或甲氧基。r3为碳原子数为1-3的烷基。
2、反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、乙酸丁酯、乙二醇一甲醚的一种或两种以上的混合物；其中反应在非质子性溶剂乙酸丁酯中效果最好。
3、合成子(ii)于反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0m，最优为0.1m。
4、反应时间为0.1-48小时，最优12小时。
5、反应温度为50-150℃，最优120℃。
实施例2：1-苯甲酰基-5-甲基-6-甲氧基-萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮的制备
室温下，向dmf中加入丙基磷酸酐(0.59g,1.85mmol)、三乙胺(0.19g,1.85mmol)、苯甲酰乙酸乙酯(0.21g,1.11mmol)和1-羟基-3-甲基-4-甲氧基-蒽醌(0.10g,0.37mmol)，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境，搅拌升温至80℃，并在该温度下反应36小时。反应结束后，向混合物中加入30ml蒸馏水淬灭，并用二氯甲烷萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物快速柱层析分离得目标产物76.7mg，棕色固体，收率为52％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.47-8.45(m,1h),8.07(d,2h,j＝4.00hz)，7.84(d,1h,j＝8.00hz),7.73-7.63(m,2h),7.55-7.48(m,2h),7.47-7.43(m,2h),4.14(s,3h),2.67(s,3h)。
本实施例原料易得、操作简便、合成步骤简单、效率高，收率在51％-80％，且产物具有很好的立体选择性及官能团多样性。本发明合成的萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮骨架结构，可以进一步衍生合成具有潜在抗肿瘤活性的药物中间体。
实施例3：1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-6-甲氧基-萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮的制备
室温下，向dmf中加入丙基磷酸酐(0.13g,0.395mmol)、二乙胺(0.12g,1.58mg)、对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(0.35g,1.58mmol)和1-羟基-4-甲氧基-蒽醌(0.20g,0.79mmol)，搅拌升温至80℃，并在该温度下反应24小时。反应结束后，向混合物中加入30ml蒸馏水淬灭，并用二氯甲烷萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物快速柱层析分离得目标产物192.21mg，棕色固体，收率为59％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.43(d,1h,j＝8.00hz),8.01(d,2h,j＝8.80hz),7.91(d,1h,j＝8.00hz),7.70-7.61(m,1h),7.44(d,1h),7.28(s,2h),6.97(d,2h,j＝8.40hz),4.12(s,3h),4.38(s,3h)。
实施例4：1-苯甲酰基-6-甲氧基-萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮的制备
室温下，向乙酸丁酯中加入丙基磷酸酐(0.25g,0.78mmol)三乙胺(0.20g,1.95mmol)、苯甲酰乙酸乙酯(0.15g,0.78mmol)和1-羟基-4-甲氧基-蒽醌(0.10g,0.39mmol)，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环境；搅拌升温至120℃，并在该温度下反应12小时。
反应结束后，向混合物中加入30ml蒸馏水淬灭，并用二氯甲烷萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物快速柱层析分离得目标产物119.30mg，棕色固体，收率为80％。核磁共振：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),8.00(d,j＝8.9hz,2h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝9.2hz,1h),7.62(t,j＝7.2hz,1h),7.46-7.40(m,2h),6.96(d,j＝9.0hz,2h),4.11(s,3h),3.87(s,3h)。
实施例5：1-(4-羟基-苯甲酰基)-6-甲氧基-萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮的制备
室温下，向nmp中加入丙基磷酸酐(0.63g,1.97mmol)、二丙胺(1.00g,9.85mmol)、4-羟基-苯甲酰乙酸乙酯(0.40g,1.47mmol)和1-羟基-4-甲氧基-蒽醌(0.50g,1.97mmol)，搅拌升温至100℃，并在该温度下反应36小时。反应结束后，向混合物中加入30ml蒸馏水淬灭，并用二氯甲烷萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物快速柱层析分离得目标产物494.40mg，棕色固体，收率为63％。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.74(s,1h),8.46(d,1h,j＝8.00hz),7.99(d,2h,j＝8.80hz),7.92-7.88(m,2h),7.83-7.80(m,1h),7.74(d,1h,j＝12.00hz),7.49(d,1h,j＝8.00hz),6.88(d,2h,j＝8.00hz),4.22(s,3h)。
实施例6：1-(2,4-二甲氧基-6-甲基-苯甲酰基)-6-甲氧基-萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮的制备
室温下，向乙二醇一甲醚中加入丙基磷酸酐(0.19g,0.59mmol)、三丙胺(0.11g,0.78mmol)、1-(2,4-甲氧基-6-甲基)-苯甲酰乙酸乙酯(0.42g,1.56mmol)和1-羟基-4-甲氧基-蒽醌(0.10g,0.39mmol)，搅拌升温至150℃，并在该温度下反应48小时。反应结束后，向混合物中加入30ml蒸馏水淬灭，并用二氯甲烷萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物快速柱层析分离得目标产物89.5mg，棕色固体，收率为52％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(dd,j＝7.9,1.3hz,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.67-7.56(m,2h),7.52-7.43(m,1h),7.35(d,j＝9.3hz,1h),6.50(d,j＝2.1hz,1h),6.28(d,j＝2.3hz,1h),4.08(s,3h),3.85(s,3h),3.50(s,3h),2.73(s,3h)。
实施例7：1-(4-甲氧基-苯甲酰基)-6-甲氧基-萘并[1,2,3-de]苯并吡喃-2,7-二酮的制备
室温下，向乙酸丁酯中加入丙基磷酸酐(0.75g,2.36mmol)、吡啶(0.47g,5.90mmol)、对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(1.30g,5.9mmol)和1-羟基-4-甲氧基-蒽醌(0.30g,1.18mmol)，搅拌升温至120℃，并在该温度下反应24小时。反应结束后，向混合物中加入30ml蒸馏水淬灭，并用二氯甲烷萃取，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物快速柱层析分离得目标产物0.30g，棕色固体，收率为61％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),8.00(d,j＝8.9hz,2h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.69(d,j＝9.2hz,1h),7.62(t,j＝7.2hz,1h),7.46-7.40(m,2h),6.96(d,j＝9.0hz,2h),4.11(s,3h),3.87(s,3h)。