本发明属于医药合成技术领域，更为具体的说涉及一种全新的d-甘露糖合成方法。
背景技术：
18f-fdg是pet诊断中最常用的示踪剂,占临床应用的90％以上。其与葡萄糖拥有几乎相同的分子结构，可参与体内的葡萄糖代谢，通过静脉注射的18f-fdg可经过葡萄糖转运蛋白的主动转运进入细胞内部；绝大多数恶性肿瘤细胞的特点是无限增殖，这就需要大量的能量，反应于代谢方面就是葡萄糖的代谢会一直处于较高的水平，远远高于正常的组织，这就使得18f-fdg大量分布于肿瘤细胞中。18f在体内会转变为18o、正电子(β+)、中微子及部分能量；β+迅速发生湮灭辐射，转变为2个方向相反、能量各位511kev的γ光子，然后通过符合电路对其探测，找出对应的空间位置，从而找到癌细胞之所在。进一步通过计算机的处理，形成pet功能图像。患者在不移动体位的情况下再次行高分辨率的ct扫描，获得肿瘤更为详尽的解剖图像，其精确分辨率可达2mm；将所获得的pet图像于ct图像相融合，既可得到pet-ct图像，使临床医生在了解肿瘤代谢信息的同时，获得准确的解剖定位，为疾病的治疗方案、手术及放化疗方案的制定都有极为重要的意义。
18f-fdg是一种葡萄糖的类似物，通过一系列的化学反应，18f基团取代葡萄糖分子的一个oh基团，形成18f-fdg。其合成所需关键前体为三氟甘露糖，杨志杰，周赛春.化工时刊.2004,18(7),34-35.报道了通过d-甘露糖制备三氟甘露糖，具体合成路线为：
而目前，d-甘露糖的来源主要有：1)提取法：d-甘露糖可从各种木材、棕榈果等原料中提取，但纯化步骤复杂，容易引起溶剂残留从而导致副产物的产生；2)化学合成法：d-甘露糖可由富含d-甘露糖的聚糖(象牙棕榈子、酵母甘露聚糖等)水解制备；还可以由d-葡萄糖在催化剂作用下直接得到，但该过程需要严格控制温度和酸浓度，反应条件苛刻；还可以通过铬酸(以胶束水相形式存在：sds，tx-100，cpc)催化氧化制备，需要使用启动子(pa，phenandbpy)及胶束催化，但由于d-甘露醇含有两个伯羟基，因此会产生双醛基的副产物；此外，d-甘露糖可借助微波辅助一步法从淀粉中水解得到，但副产物d-葡萄糖占比较大，与d-甘露糖比率约2：1；3)生物法：d-甘露糖的酶法生产多为实验室水平，生产规模小，产量较低。
技术实现要素：
本发明的目的是针对上述现状问题，旨在提供一种新的d-甘露糖的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种d-甘露糖的合成方法，该方法的合成路线如下：
其中，r为bn、ac、bz。
该方法包括如下步骤：
第一步反应中，d-甘露醇与tbdmscl反应，得到化合物ⅰ。
进一步地，在第一步反应中，d-甘露醇在咪唑的催化作用下，与tbdmscl反应制得化合物ⅰ；反应温度为-10～30℃，优选反应温度为-10～0℃；所述的反应溶剂为dmf或dmf-甲苯混合溶液，优选反应溶剂为dmf；所述的d-甘露醇：tbdmscl：咪唑的摩尔比为1：1～3：1～3，优选d-甘露醇：tbdmscl：咪唑的摩尔比为1：2～2.5：2～2.5。
第二步反应中，对化合物ⅰ中的所有羟基进行保护，得到化合物ⅱ。
进一步地，在第二步反应中，所述羟基保护试剂选自bnbr、乙酸酐、bzcl中的任意一种，优选羟基保护试剂为bnbr；所述的反应温度为-10～30℃。
第三步反应中，脱除化合物ⅱ中一个硅醚保护基，得到化合物ⅲ。
进一步地，在第三步反应中，使用质量比1％i2/甲醇溶液脱除化合物ⅱ中一个硅醚保护基。在一种技术方案中，加入四氢呋喃使体系均相，促进反应的进行；反应温度为0～30℃。
第四步反应中，将化合物ⅲ中的羟基氧化为醛基，得到化合物ⅳ。
进一步地，在第四步反应中，氧化剂选自dmso-草酰氯体系、pcc或pdc中的任意一种，优选氧化剂为二甲亚砜dmso-草酰氯体系；反应溶剂为二氯甲烷。
第五步反应中，脱除化合物ⅳ中的硅醚保护基，得到化合物ⅴ。
进一步地，在第五步反应中，使用tbaf脱除化合物ⅳ中的硅醚保护基；反应溶剂为thf；反应温度为0～30℃。
第六步反应中，脱除所有羟基保护基，得到的中间体自身发生羟醛缩合反应，最终得到d-甘露糖。
进一步地，在第六步反应中，所述羟基保护基为bn时，使用pd/c加氢脱保护基；所述羟基保护基为bz时，使用甲醇钠/甲醇溶液脱保护基；所述羟基保护基为ac时，使用k2co3脱保护基；反应温度为0～30℃。
本发明的有益效果
本发明公开了一种全新的d-甘露糖合成方法，该方法以d-甘露醇为起始原料，通过本发明方法得到的d-甘露糖总收率约为30％～35％，较现有技术有明显的提高，同时反应条件温和，操作简便，且所用原料成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
1)化合物ⅰ合成
将d-甘露醇(1.0eq.)溶于无水dmf(20ml/g)中，氮气保护，冷却至-5℃。向其中加入咪唑(2.2eq.)后，在向体系中加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.2eq.)，搅拌30min，反应完成后，减压蒸除dmf，得到粗产品。使用乙酸乙酯溶解，搅拌5min，析出白色固体，抽滤，滤液用乙酸乙酯洗涤三次，有机相用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到精制的化合物ⅰ，产率80％。
2)化合物ⅱ-a合成
氮气保护下，将化合物ⅰ(1eq.)溶于无水thf中，分三批加入60％nah(6eq.)，向体系中滴加bnbr(6eq.)的thf溶液、四丁基溴化铵(0.05eq.)，室温搅拌2h，反应完成后加水淬灭反应，旋蒸除去thf，加入乙酸乙酯和水，分液，有机相经干燥，抽滤，浓缩，得到化合物ⅱ-a，收率93％。粗品不经提纯，直接投入下步反应。
3)化合物ⅲ-a合成
室温下，将化合物ⅱ-a(1eq.)溶于无水thf中，向体系中滴加质量分数1％的碘甲醇溶液(10ml/g)，滴加完毕后，反应过夜，tlc监测反应完全。向体系中滴加na2s2o3溶液至碘颜色消失，减压蒸除有机溶剂，得到油状物，用乙酸乙酯和水溶液，静置分液，有机相经干燥、浓缩，得到粗品。粗品经硅胶柱提纯，得到精制的化合物ⅲ-a，产率56％。
4)化合物ⅳ-a合成
经草酰氯(1.5eq.)滴加到二氯甲烷中，搅拌冷却至-78℃，向体系中滴加dmso(3eq.)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，搅拌30min，向体系中滴加化合物ⅲ-a(1eq.)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，控制温度-78℃，tlc监测反应完全。向体系中滴加三乙胺(6eq.)，搅拌，体系缓慢升至0℃，加入水，分液，有机相经干燥、浓缩，得到化合物ⅳ-a，收率96％。
5)化合物ⅴ合成
室温下，将化合物ⅳ-a(1eq.)溶于无水thf中，向体系中加入tbaf(1.5eq.)，反应2h，tlc监测反应完全。向体系中加入乙酸乙酯，分液，减压蒸除有机溶剂，得到化合物ⅴ，收率91％。产品不经提纯，直接投入下步反应。
6)d-甘露糖合成
将化合物ⅴ-a(1eq.)溶于甲醇中，加入10％钯炭，通过氢气，反应过夜，hplc监测反应完后，有大量固体析出，抽滤，滤饼加适量水溶解，搅拌30min，抽滤除去钯炭，滤液减压蒸除水，得到d-甘露糖，收率93％。
实施例2
1)化合物ⅰ-b的合成过程同实施例1。
2)化合物ⅱ-b的合成
将化合物ⅰ(1eq.)溶于吡啶中，降温至0℃，搅拌下滴加乙酸酐(6eq.)，室温搅拌过夜，将反应液倒入适量冰水中，用甲苯萃取，分液，有机相经干燥，抽滤，浓缩，得到化合物ⅱ-b，收率98％。粗品不经提纯，直接投入下步反应。
3)化合物ⅲ-b～ⅴ-b的合成过程同实施例1。
4)d-甘露糖合成
室温下，将化合物ⅴ-b(1eq.)溶于甲醇/水(2：1)混合溶液，向体系中加入碳酸钾(6eq.)，搅拌至反应完成，减压浓缩反应液，蒸除全部乙醇和部分水后，有固体析出，抽滤，即得d-甘露糖，收率80％。
实施例3
1)化合物ⅰ-c的合成过程同实施例1。
2)化合物ⅱ-c的合成
将化合物ⅰ(1eq.)溶于吡啶中，降温至0℃，搅拌下滴加bzcl(6eq.)，室温搅拌过夜，将反应液倒入适量冰水中，用甲苯萃取，分液，有机相经干燥，抽滤，浓缩，得到化合物ⅱ-c，收率81％。粗品不经提纯，直接投入下步反应。
3)化合物ⅲ-c～ⅴ-c的合成过程同实施例1。
4)d-甘露糖合成
将化合物ⅴ-c(1eq.)溶于甲醇钠/甲醇溶液，室温搅拌至反应完成，有固体析出，抽滤，即得d-甘露糖，收率88％。