本发明涉及有机化合物的合成，具体涉及一种甲基二磺隆的制备方法。
背景技术：
甲基二磺隆，又名甲磺胺磺隆，化学名2-[(4，6-二甲氧基嘧啶2-氨基羰基)氨基磺酰基]-a-(甲基磺酰氨基)对甲苯甲酸甲酯，是由德国拜耳公司2002年开发的新型磺酰脲类除草剂，关于磺酰脲类除草剂，是世界上最大的一类除草剂，其主要是通过抑制乙酰乳酸合成酶而起作用，杂草根和叶吸收，在植株体内传导，从而促使杂草停止生长达到除草的功效。该药剂对冬小麦、春小麦一年生禾本科杂草和繁缕等部分阔叶杂草有较好防效，在我国对于除草剂市场的需求呈现上升的趋势。
目前，甲基二磺隆市场上常见的合成方法是通过4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺两个关键中间体合成，其中前一个中间体已经实现工业化，市场容易购得，因此如何方便有效地合成4-(甲基磺酰氨基甲基)2-氪磺酰基苯甲酸甲酯这个关键中间体是首要任务。
(1)比较早期合成这个关键中间体的方法是1-特丁基磺酰胺脱丁法。专利de4335297以5-甲基-2-甲氧羰基苯磺酰氯为起始原料，首先进行酰胺化反应，然后nbs溴化，叠氮化，pd/c催化加氢，再经过甲磺酰化得到归一特丁基-2甲氧羰基-5-甲磺酰胺甲基苯磺酰胺，最后在三氟甲酸的条件下脱甲基得到目标中间体，三氟甲酸的酸性较强，容易腐蚀生产设备，而且该路线的原料不易得，同时操作较为复杂，在工业生产中叠氮化钠的使用更增加了实验的风险性，不利于工业生产。
(2)为了寻找相对便捷的合成方法，马昌鹏等人对其合成路线进行了改进，专利cn103755603a以对甲苯甲腈为起始原料，首先进行和氯磺酸进行反应，得到磺酰氯进行氨化，然后在重铬酸钾、浓酸的作用下氧化，接着钯碳还原，再甲磺酰化，甲醇回流得到目标中间体，该反应路线操作便捷，每步均为常规操作，原料廉价易得，但重铬酸钾易造成环境污染问题。
(3)目前，使用最广泛的还是拜耳专利，us6538150首先以4-氰基-2-硝基苯甲酸酯为起始原料，使用氢氧化钯作为催化剂，经过还原氢化，甲磺酰氯甲磺酰化，然后进行重氮化反应得到关键中间体，但是在该路线中还原氢化选用的是贵金属，价格昂贵，而且催化剂无法实现循环套用，对工业大生产也有所限制。
技术实现要素：
目的：本发明提供一种甲基二磺隆的制备方法，操作简便，条件温和同时产率较高。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
本发明选用镍代替贵金属钯的使用，极大地降低了生产成本，其中一步主要是采用苄硫醇直接发生亲核取代反应，规避生产安全风险，减少高cod废水的生成。
一种甲基二磺隆的制备方法，包括：
以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下发生亲核取代反应，得2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)；
2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在h2及雷尼镍作为还原剂条件下，发生还原反应，得4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)；
在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)中滴加甲磺酰氯，反应得2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)；
2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)经氯气氯化，然后氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)；
最后2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)与4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶发生偶联反应得到目标产物甲基二磺隆。
具体包括以下步骤：
步骤1)以4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，与苄硫醇在碱性条件下反应，得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)，反应式如下：
步骤2)2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)在h2及还原剂为雷尼镍的条件下，发生还原反应得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)，反应式：
步骤3)在4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)、缚酸剂和反应溶剂的混合物中滴加甲磺酰氯，反应得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)，反应式：
步骤4)2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)在氯气条件下，氯化得到磺酰氯，然后通入氨气氨化得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)，反应式：
(3)步骤5)2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶在dbu的条件下得到甲基二磺隆(化合物6)，反应式：
步骤1)中，苄硫醇与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～4；反应溶剂优选为dmf；通过滴加氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液来提供碱性条件，优先为氢氧化钾溶液，氢氧化钾溶液的浓度选择为10～20％，氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯的投料摩尔比为1～2。
更优优选的，苄硫醇和4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯投料摩尔比优选为1.16:1，将4氰基-2-硝基苯甲酸甲酯与苄硫醇溶于dmf中，0℃下缓慢滴加浓度为19％的氢氧化钾溶液，氢氧化钾与4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯投料量优选为1.9，滴加完毕后，室温反应时间优选为半个小时，反应结束，倒入冰水中抽滤得到2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)。
步骤2)中，还原剂选为雷尼镍，雷尼镍的投料量为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)的质量的20％～80％，反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇，氢气压力为0.1～5mpa，反应温度为10～30℃，反应时间2～5个小时。
更优优选的，用2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)作为原料，加入雷尼镍，雷尼镍使用的量优选为2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)质量的60％，反应溶剂为通入氨气至饱和的甲醇，氢气压力为3mpa；反应温度优选为25℃，反应时间优选为3个小时，停止反应，进一步提纯得到4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)。
步骤3)中，反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂可以选择吡啶或者三乙胺，缚酸剂加入的量与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1～2；甲磺酰氯加入的方法为低温滴加，温度为0～10℃，滴加完毕后室温反应1～4个小时，甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比为1～2。
更优优选的，先将4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)和缚酸剂溶于二氯甲烷中，缚酸剂优选为三乙胺，三乙胺与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比优选为1.2，冰浴下缓慢滴加甲磺酰氯，甲磺酰氯与4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)的投料摩尔比优选为1.5。滴加完毕后室温反应时间优选为1个小时，停止反应，提纯得到2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)。
步骤4)中，首先取代苄硫基为磺酰氯基团选择醋酸与水的混合液为反应溶剂，其中，醋酸与水的体积比例为3～8；氯气是在低温下通入，温度为0～10℃；然后氨化的反应溶剂为四氢呋喃，低温下通入氨气，温度为0～10℃。
更为优选的，将2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)和醋酸、水混合，醋酸和水的比例优选为5:1，冰浴下通入氯气，通入氯气的量为反应体系中固体小时停止，停止反应后用乙酸乙酯萃取，取有机层旋干，加入四氢呋喃后，通入氨气，10分钟后停止反应，提纯得到2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)。
步骤5)中，2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1～2；反应溶剂为乙腈；将2-氨基-4,6--甲基嘧啶和2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺溶于乙腈中，并于冰浴0～10℃下滴加dbu；dbu与2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺的投料摩尔比为1～2，滴加完毕后室温下反应1～2个小时。
更为优选的，先将2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶溶于乙腈中，2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)和2-氨基-4，6-二甲基嘧啶投料摩尔比优选为1.2，0℃下缓慢滴加dbu，dbu与2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)的投料摩尔比优选为1.1，滴加结束后，室温下搅拌2个小时，停止反应，提纯得到最终产物甲基二磺隆。
有益效果：本发明提供的甲基二磺隆的制备方法，本发明合成路线相比于拜耳专利所提供的制备甲基二磺隆的路线，首先改路线的反应条件温和，操作方便，每步产率较高，第一步我们主要是采用起始原料跟苄硫醇直接发生亲核取代反应，规避生产安全风险，减少高cod废水的生成；第二步还原氢化跟拜耳专利相比，该路线在还原氢化一步所选用的还原剂为雷尼镍，价格较为便宜，降低了工业生产的成本；第三步上甲磺酰氯，对环境友好，无废弃物产生；第四步使用的是醋酸跟水混合作溶剂，通入氯气，然后通入氨气氨化，对于工业大生产来说，成本很低，同时也无危险操作。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
甲基二磺隆(化合物6)的总合成路线为：
实施例1
1)制备2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)
将1g的4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯、700mg苄硫醇和10mldmf加入50ml烧瓶中，所得溶液水合冷却至0℃。将520mg氢氧化钾溶解于2.2mlh2o中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕室温30分钟后，反应结束，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，产率80.1％。
产品数据为：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.57(d,j＝1.5hz,1h),7.40(dt,j＝7.9,1.4hz,3h),7.38–7.23(m,3h),4.15(s,2h),3.91(s,3h)。
2)制备4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)
在甲醇中通入氨气直至其饱和。将1g的2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯、(600mg，60wt％)雷尼镍和30ml甲醇加入高压釜中。在3mpa的氢气压力下，室温反应3个小时，反应结束，蒸发溶剂，残液用水洗，乙酸乙酯萃取，取有机层减压蒸馏得到化合物3，产率72.6％。
产品数据为:1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝7.5hz,2h),7.26–7.21(m,3h),7.19(s,1h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),4.12(s,2h),3.82(s,3h),3.79(s,2h)。
3)制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)
在25mi的圆底烧瓶中加入1g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、0.56ml三乙胺、10ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃并向混合物中滴加0.65m1的甲磺酰氯。滴加完毕后在室温下搅拌1小时后，反应结束后，用nahco3溶液水洗，乙酸乙酯萃取并通过柱层析法纯化，得到化合物4，产率78.6％。
产品数据为：1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ7.87(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.36(d,j＝7.5hz,2h),7.25–7.23(m,3h),7.19(q,j＝4.1,3.4hz,1h),7.02(d,j＝8.1hz,1h),4.70(t,j＝6.3hz,1h),4.21(d,j＝6.3hz,2h),4.10(s,2h),3.83(d,j＝1.5hz,3h),2.71(d,j＝1.6hz,3h)。
4)制备2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)
将1g2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、6ml醋酸和1.2ml水加入25m1圆底烧瓶中，冰浴下通入氯气，直至反应体系中的固体消失，停止反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩，不做进一步纯化，得到粗品中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯。将中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、10ml四氢呋喃加入25ml圆底烧瓶中，冰浴下通入氨气，10分钟反应结束，蒸发溶剂，得到白色固体用甲醇和水洗，得到化合物5，产率72.4％。
产品数据为:1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.08–8.05(m,1h),7.82(d,j＝7.9hz,1h),7.75(ddt,j＝7.8,1.6,0.8hz,1h),6.76(s,1h),6.61(s,2h),4.47(dt,j＝6.5,0.8hz,2h),3.93(s,3h),2.96(s,3h)。
5)制备甲基二磺隆(化合物6)
将1g2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺、1.02g4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于10ml乙腈中，冰浴降温至0℃并缓慢滴加520mgdbu，滴加完毕后室温下搅拌1个小时，反应结束，旋干溶剂，残液中加入7ml2nhcl，少量甲醇，大量固体析出，抽滤得到化合物6，产率83.6％。
产品数据为:1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.66(s,1h),8.39(d,j＝1.3hz,1h),7.80(s,1h),7.72(t,j＝1.0hz,2h),5.78(s,1h),5.61(t,j＝6.5hz,1h),4.47(d,j＝6.5hz,2h),3.98(s,6h),3.88(s,3h),2.94(s,3h)。
实施例2
1)制备2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯(化合物2)
将5g的4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯、3.5g苄硫醇和45mldmf加入250ml烧瓶中，所得溶液水合冷却至0℃。将2.6g氢氧化钾溶解于11mlh2o中制备氢氧化钾水溶液，冰浴下将氢氧化钾溶液缓慢滴加至上述溶液中。滴加完毕后室温反应30分钟，反应结束，将反应结束后的混合物倒入冰水中，然后抽滤得到黄色固体为化合物2，产率80％以上。
产品数据为：1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.57(d,j＝1.5hz,1h),7.40(dt,j＝7.9,1.4hz,3h),7.38–7.23(m,3h),4.15(s,2h),3.91(s,3h)。
2)制备4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯(化合物3)
在甲醇中通入氨气直至其饱和。将5g的2-(苄硫基)-4-氰基苯甲酸甲酯、(1.5g，60wt％)雷尼镍和100ml甲醇加入高压釜中。在3mpa的氢气压力下，室温反应3个小时，反应结束，蒸发溶剂，水洗，乙酸乙酯萃取，有机层减压蒸馏得到化合物3，产率70％以上。
产品数据为:1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝7.5hz,2h),7.26–7.21(m,3h),7.19(s,1h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),4.12(s,2h),3.82(s,3h),3.79(s,2h)。
3)制备2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(化合物4)
在100mi的圆底烧瓶中加入5g的4-(氨基甲基)-2-(苄硫基)苯甲酸甲酯、2.8ml三乙胺、35ml二氯甲烷，将所得溶液冷却至0℃并向混合物中滴加3.4m1的甲磺酰氯。滴加完毕后在室温下搅拌1小时后，反应结束后，用nahco3溶液水洗，乙酸乙酯萃取并通过柱层析法纯化，得到化合物4，产率70％以上。
产品数据为：1hnmr(600mhz,chloroform-d)δ7.87(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.36(d,j＝7.5hz,2h),7.25–7.23(m,3h),7.19(q,j＝4.1,3.4hz,1h),7.02(d,j＝8.1hz,1h),4.70(t,j＝6.3hz,1h),4.21(d,j＝6.3hz,2h),4.10(s,2h),3.83(d,j＝1.5hz,3h),2.71(d,j＝1.6hz,3h)。
4)制备2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺(化合物5)
将5g2-(苄硫基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、30ml醋酸和6ml水加入100m1圆底烧瓶中，0～10℃下通入氯气，直至反应体系中的固体消失，停止反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩，不做进一步纯化，得到粗品中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯。将中间化合物2-(氯磺酰基)-4-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯、35ml四氢呋喃加入100ml圆底烧瓶中，冰浴下通入氨气，蒸发溶剂，得到白色固体用甲醇和水洗，得到化合物5，产率60％以上。
产品数据为:1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ8.08–8.05(m,1h),7.82(d,j＝7.9hz,1h),7.75(ddt,j＝7.8,1.6,0.8hz,1h),6.76(s,1h),6.61(s,2h),4.47(dt,j＝6.5,0.8hz,2h),3.93(s,3h),2.96(s,3h)。
5)制备甲基二磺隆(化合物6)
将5g2-甲氧羰基-5-甲磺酰氨甲基苯磺酰胺、5.2g4，6-二甲氧基-2-(苯氧基羰基)氨基嘧啶溶于40ml乙腈中，冰浴降温至0℃并缓慢滴加2.6gdbu，滴加完毕后室温下搅拌1个小时，反应结束，旋干溶剂，残液中加入35ml2nhcl，少量甲醇，大量固体析出，抽滤得到化合物6，产率80％以上。
产品数据为:1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ12.66(s,1h),8.39(d,j＝1.3hz,1h),7.80(s,1h),7.72(t,j＝1.0hz,2h),5.78(s,1h),5.61(t,j＝6.5hz,1h),4.47(d,j＝6.5hz,2h),3.98(s,6h),3.88(s,3h),2.94(s,3h)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。