本发明涉及一种治疗癌症的化合物及其用途。
背景技术：
：癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。因此，研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。larotrectinib(loxo-101)是一种强效、口服、选择性酪氨酸受体激酶(trk)抑制剂，其结构式为：是第一个多种肿瘤口服靶向药物，对于各年龄段及多种肿瘤患者的疗效均较好。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于c-d键比c-h键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，c-d键更不容易断裂，其半衰期会延长。但是，由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(scottl.harbeson,rogerd.tung.deuteriumindrugdiscoveryanddevelopment，p405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。本发明期望通过对larotrectinib化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗癌症的化合物及其用途。本发明首先提供了式i所示的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物：其中，r1-r20分别独立选自氢、氘。进一步地，所述式i化合物具有式ii所示结构：进一步地，所述式i化合物具有式iii所示结构：进一步地，所述式i化合物具有式iv所示结构：进一步地，所述式i化合物具有式v所示结构：其中，r1，r2，r4-r20分别独立选自氢、氘。进一步地，所述式v化合物具有式vi所示结构：进一步地，所述化合物选自下述化合物：进一步地，所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐，优选为硫酸盐。本发明还提供了上述化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗癌症的药物中的用途。进一步地，所述药物是治疗有ntrk基因融合的癌症的药物。进一步地，所述癌症为唾液腺癌、肉瘤、婴儿型纤维肉瘤、肺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤、胆管癌、胃肠间质瘤、肾癌、膀胱癌或胃癌。本发明还提供了上述化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备trk抑制剂中的用途。本发明还提供了一种抗肿瘤药物，它是以上述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。在本发明化合物中，d表示为氘。活性成分如本文所用，术语“本发明化合物”指式i所示的化合物。该术语还包括及式i化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：磷酸、右旋樟脑磺酸，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。进一步地，形成药学上可接受的盐的酸为硫酸。药学上可接受的辅料所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备抗癌活性和更好的代谢稳定性。尤其对ntrk融合突变的癌症有显著的疗效。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式通用合成路线：实施例1：n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3氘-吡咯基-1-酰胺(2)的合成第一步：1-boc-3-羟基-3-氘吡咯(2-1)氮气保护下，将1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(1.0g,5.40mmol)溶于到10ml二氯甲烷中，冰水浴下,分批加入四氘铝锂(339.0mg,8.10mmol)。冰水浴下，搅拌2h。缓慢滴加甲醇淬灭反应，加入0.5ml15％的naoh，再用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化。得到油状液体1-boc-3-羟基-3-氘吡咯(850.0mg,4.49mmol)。收率：83.2％。ms(esi)m/e133.1(m-55)+。第二步：3-羟基-3-氘吡咯(2-2)将1-boc-3-羟基-3-氘吡咯烷(400.0mg,2.12mmol)溶于2ml二氯甲烷，加入2ml三氟乙酸。室温搅拌1h。溶剂真空浓缩，得到粗品3-羟基-3-氘吡咯三氟乙酸盐(250.0mg,2.12mmol)直接用于下一步反应。收率：100.0％。第三步:n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3氘-吡咯基-1-酰胺(2)将(r)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑[1,5-α]嘧啶-3-氨基(2-3)(100.0mg,0.32mmol)和n,n'-羰基二咪唑(cdi)(77.1mg,0.48mmol)加入到3ml二氯甲烷，室温搅拌2h。三乙胺(96.2mg,0.96mmol)和3-羟基-3-氘吡咯三氟乙酸盐(55.0mg,0.64mmol)溶于1ml二氯甲烷加入到反应液中，室温搅拌1h。溶剂真空浓缩，硅胶柱层析纯化，得到白色固体n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3氘-吡咯-1-酰胺(105.0mg,0.25mmol)。收率：73.6％。ms(esi)m/e430.1(m+h)+。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.50(s,1h),7.81(s,1h),7.28(s,1h),7.13(s,1h),6.93(s,1h),6.44–5.83(m,1h),5.37(s,1h),4.95(s,1h),3.95(d,j＝4.5hz,1h),3.69(s,1h),3.40(d,j＝8.6hz,2h),3.24(d,j＝10.6hz,1h),2.50(s,2h),2.19–1.53(m,4h)。实施例2：(s)-n-5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(3)和(r)-n-5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-α]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(4)的制备化合物2(297mg)经手性制备hplc分离得到化合物3(121mg,ee＝99.7％)，和化合物4。手性分离条件：prep-hplc设备:prep-hplc-gilson；手性柱：artcellulose-sb手性柱，2cm×25cm，5um；流动相：hex:etoh＝80:20；温度:25℃；流速:20ml/min。化合物3:ms(esi)m/e430.1(m+h)+.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),8.13(s,1h),7.11–6.98(m,1h),6.92(s,1h),6.74(s,1h),5.94(s,1h),5.29(s,1h),3.89(d,j＝5.1hz,1h),3.71(d,j＝8.3hz,1h),3.57(s,3h),2.47(dd,j＝10.3,6.7hz,2h),2.10–1.92(m,4h)。化合物4:ms(esi)m/e430.1(m+h)+.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.16(s,1h),7.04(d,j＝12.0hz,1h),6.92(s,1h),6.76(s,1h),6.15–5.78(m,1h),5.54–5.20(m,1h),3.93(s,1h),3.83–3.45(m,4h),2.49(s,1h),2.32(s,2h),2.13–2.05(m,3h)。以下用试验例的方式来验证本发明的有益效果：试验例1、本发明化合物的代谢稳定性实验本发明通过检测小鼠肝微粒体和人肝微粒体半衰期t1/2研究本发明化合物的代谢稳定性。其检测方法按照常规检测方法，关键步骤如下：第一步：母溶液按以下表1的成分比列配制：表1、母溶液的配制试剂浓度体积最后浓度磷酸盐缓冲液200mm200μl100mm高纯水-106μl-mgcl2溶液50mm40μl5mm第二步：分别进行如下两个实验：a)加还原型辅酶ⅱ(nadph)：10μl浓度为20mg/ml的肝微粒体和40μl浓度为10mm的nadph加入孵化试验中。肝微粒体和nadph的最终浓度为0.5mg/ml和1mm。b)不加nadph：10μl浓度为20mg/ml的肝微粒体和40μl的高纯水加入孵化试验中。肝微粒体的最终浓度为0.5mg/ml。第三步：加入4μl的200μm浓度的阳性对照物或者本发明实施例1制备的化合物2或实施例2制备的化合物3后反应开始。本实验中的阳性对照物为larotrectinib。测试化合物的最终浓度为2μm。第四步：在0,15,30,45和60分钟的时间点由反应溶液中各取出50μl。往反应液中加入4倍体积的乙腈和is(100nm浓度的alprazolam,200nm浓度的labetalol,200nm浓度的caffeineand2μm浓度的ketoprofen)。样品在3220克重力下离心40分钟。上层清夜100μl中加入100μl高纯水用lc-ms/ms分析。第五步：数据分析：从提取的离子色谱图确定峰面积。斜率值k通过母体药物的剩余百分比与孵育时间曲线的自然对数的线性回归来确定。体外半衰期(体外t1/2)由斜率值确定：invitrot1/2＝-(0.693/k)体外内在清除率(invitroclint，以μl/min/mg为单位)使用以下等式(重复测定的平均值)由体外半衰期t1/2(分钟)换算：放大内在清除率(scaleupclint，以ml/min/kg为单位)通过使用以下式(重复测定的平均值)由体外t1/2(分钟)换算：小鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果见表2：表2、小鼠和人肝微粒体代谢稳定性实验结果larotrectinib是美国loxooncology公司开发的针对ntrk融合的抗肿瘤新药，目前已经上市。表2中的数据显示本发明的化合物在肝微粒体中的代谢稳定性比参照化合物larorectinib有显著提高，说明了本发明化合物有很大可能可以有更好的临床药代动力学。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备抗癌活性和更好的代谢稳定性，尤其对ntrk融合突变的癌症有显著疗效，应用前景优良。当前第1页12