一种化合物及其合成方法与应用与流程

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种光控的抗肿瘤、抗皮肤病化合物，还涉及所述化合物的化学合成方法及其在制备药物中的应用。
背景技术：
：恶性肿瘤是全球最主要的致死因素之一，每年有数以百万乃至千万的人因该类疾病死亡[1]。防控和治疗恶性肿瘤是当下急需解决的医学问题。当控制细胞增殖和细胞周期等过程的基因发生突变，会引起细胞异常增殖，最终导致恶性肿瘤的形成[2]。肿瘤细胞能量代谢与正常细胞相比有所不同，其对葡萄糖的摄取更高。为了获得更高的营养物质，肿瘤组织在形成过程中可以持续形成新的血管，并在晚期能够扩散和转移到身体的其他部位。免疫系统在尝试清除肿瘤细胞时，通常会伴随炎症反应。炎症反应和血管生成会推动肿瘤生长微环境的建立，在这个微环境里，异常表达的生长因子、生长因子受体及其所在信号通路的下游信号分子使得肿瘤细胞快速自主增殖，肿瘤细胞生长彻底脱离控制[3]。恶性肿瘤治疗手段包括外科手术治疗、化学药物治疗和物理放射治疗。传统的化学药物治疗不仅会杀死肿瘤细胞，对正常细胞也有剂量依赖性的毒性，“杀敌一千，自损八百”是传统化疗存在的主要问题。此外，由于产生肿瘤的原因不同，在用药过程中，恶性肿瘤会获得不同的耐药性，使得药物治疗手段失效。为了解决抗肿瘤药物的毒副作用及耐药性问题，需要开发一些新型的抗肿瘤药物，比如光控治疗药物、靶向肿瘤发生过程中关键蛋白和核酸分子的分子药物等。银屑病俗称牛皮癣，是一种慢性炎症性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈。该病发病以青壮年为主，对患者的身体健康和精神状况影响较大。目前虽然有不少治疗该疾病的上市药物，但是在临床使用中，很多药物，特别是外用型药物表现出效果差或存在明显副作用的缺点。天然产物是药物丰富的来源，也被认为是探寻新的抗肿瘤药物的重要选择。如今市售药物中，很多都是天然产物来源的，既有活性成分直接是天然产物的，也有来自天然产物改造后的类似物的。据统计，41％的抗癌药物和65％的抗菌药是天然产物或者相近的衍生物[4]。一些天然产物被发现并用做药物的例子广为人知，例如阿片类镇痛药吗啡，β-内酰胺类抗生素青霉素，抗疟疾药物青蒿素等等。天然产物以其独特的结构特点和骨架多样性为药物筛选提供了广阔的化合物库。hert等人报道，83％的天然产物的核心骨架在市售的化合物以及筛选库中没有[5]。gilvocarcinv是灰黄链霉菌以及各种其他类型的链霉菌的主要代谢物，其经常和少量的它的同系物gilvocarcinm和gilvocarcine一起被产生出来，它们之间的区别就在于c-8位上的侧链的不同。我们将这些从不同的链霉菌类生物中提取出来的天然产物统称为gilvocarcin类化合物。这类化合物都是苯并[d]萘酚并[1,2-b]吡喃-6-酮类的聚酮类化合物，但是他们的糖基化的糖的部分不同。这一家族的天然产物都具有很强的抗肿瘤活性[6]，独特的作用机理以及较低的毒性。在对于gilvocarcin家族天然产物的早期研究中，人们就发现了，它能够通过抑制人的拓扑异构酶ii的催化活性从而起到抗肿瘤的作用。在人的白血病细胞中，它的半数抑制浓度(ic50s)低于1mm，并且能够观察到显著的dna损伤和细胞凋亡。技术实现要素：本发明的第一目的是提供一种新的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐在光照条件下对肿瘤细胞展现出很好的抑制活性，具有理想的抗肿瘤和抗皮肤病治疗效果。具体的，本发明提供了一种上述化合物或其药学上可接受的盐：所述通式i中：r1、r2、r6彼此独立地代表氢、烷基或磷酸根；r3、r4、r5彼此独立地代表葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻糖、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、氢、芳香环、酰胺基、甲醛基、羧基(cooh)、卤原子、硝基(no2)、羟基(oh)、氨基(nh2)、氰基；r7代表乙烯基。在本发明所述的任意结构中(即可对应于下文中任一处所提及的相关概念、任一范围)：所述烷基是指直链或支链的饱和烃基，所述饱和烃基包括1到18个碳原子，例如1到12个碳原子，进一步例如1到6个碳原子。烷基的例子可以选自甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-pr”)、2-丙基或异丙基(“i-pr”)、1-丁基或正丁基(“n-bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-bu”)。所述酰胺基是指被取代的氨(或胺)基，氨(或胺)基的取代基包括但不仅限于烷基、炔基、杂环基；其中炔基是指炔丙基；杂环基是指4到12元的单环、双环或三环的饱和或不饱和环基，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，所述杂原子选自n,o或s；所述杂原子的个数从1到4，优选1到3，更优选1或2个杂原子；优选单环，例如哌啶、吗啉、四氢吡咯、4-哌啶基哌啶、2-羟乙基吡咯、高哌嗪、哌嗪和四氢吡喃。优选地，所述酰胺基是指氨(或胺)基的取代基为1到6个碳原子的烷基、炔丙基、哌啶、吗啉、四氢吡咯、4-哌啶基哌啶的酰胺基。所述卤原子是指f,cl,br,i中的一种。所述芳香环选自任选取代的6至20个碳原子的芳香性烃基，优选为任选取代的单环芳烃、双环芳烃或多环芳烃；更优选所述芳香环为取代的苯环；所述取代的苯环是指苯环上至少一个氢被其同位素、氰基、硝基、羧基、酯基、苯氧基、未被取代或被1～3个氟原子取代的甲硫基、1-8个碳原子的烷基或烷氧基取代，其中，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢还可以任选被卤素取代；尤其优选地，所述取代的苯环包括苯环上至少一个氢被氘，氚，氰基，三氟甲基，二氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，硝基，乙酰基，羧基，苯甲酸酯，甲硫基或三氟甲硫基取代。所述岩藻糖包括岩藻呋喃糖和岩藻吡喃糖。在本发明所述的任意结构中，优选地，r1、r2、r6彼此独立地代表氢或烷基，或r1和r6代表甲基；r2代表氢、烷基或磷酸根，优选所述的烷基为c1-c3的烷基，更优选为甲基；进一步地，优选所述通式i中，r1、r2、r6中至少有两个代表甲基，和/或r6为甲基(即至少r6为甲基)。在本发明所述的任意结构中，优选地，r3、r4、r5彼此独立地代表氢、酰胺基、甲醛基、羧基、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻糖(包括岩藻呋喃糖和岩藻吡喃糖)、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、苯环、取代的苯环、吡啶环或其盐；所述取代的苯环是指苯环上至少一个氢被其同位素、氰基、硝基、羧基、酯基、苯氧基、未被取代或被1～3个氟原子取代的甲硫基、1-8个碳原子的烷基或烷氧基取代，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢任选被卤素取代；优选地，所述取代的苯环包括苯环上至少一个氢被氘，氚，氰基，三氟甲基，二氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，硝基，乙酰基，羧基，酯基(如苯甲酸酯)，甲硫基或三氟甲硫基取代。在本发明所述的任意结构中，优选地，r3、r4、r5中至少有两个代表氢；更优选地，r3、r4代表氢，r5代表葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻糖(包括岩藻呋喃糖和岩藻吡喃糖)、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖或酰胺基。作为一种并列技术方案(下文也可称为并列结构1)，上述化合物中：r1、r2、r6彼此独立地代表氢、烷基或磷酸根；r4为氢；r3、r5彼此独立地代表葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻呋喃糖、岩藻吡喃糖、木糖、鼠李糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、酰胺基、甲醛基、羧基、芳香环、麦芽糖、乳糖、多糖、氢、卤原子、硝基、羟基、氨基、或氰基；优选地，r3、r5中任意一个代表氢，另一个代表葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻呋喃糖、岩藻吡喃糖、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、酰胺基、甲醛基、羧基、芳香环(其具体指代同上)；更优选地，r3、r5中任意一个代表氢，另一个代表鼠李糖、岩藻吡喃糖；r7代表乙烯基；作为本发明的另外一种并列技术方案(下文也可称为并列结构2)，上述化合物中：r1、r2、r6彼此独立地代表氢、烷基或磷酸根；r3、r4、r5彼此独立地代表葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻糖(包括岩藻呋喃糖和岩藻吡喃糖)、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、氢、芳香环(其具体指代同上)、酰胺基、甲醛基、羧基(cooh)、卤原子(f,cl,br,i),硝基(no2),羟基(oh),氨基(nh2),氰基；且r4不为氢；r7代表乙烯基。本发明优选所述通式i中，r7代表乙烯基，r3、r5彼此独立地代表氢、岩藻呋喃糖、岩藻吡喃糖、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、酰胺基、甲醛基、羧基、芳香环(其具体指代同上)；在该情形下，r1、r2、r4、r6可选自如上所述的任一选择范围。更优选地，r3、r4中至少有一个代表氢；进一步优选地，r3代表氢，r4代表酰胺基、岩藻呋喃糖、岩藻吡喃糖、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、甲醛基、羧基、芳香环。在该情形下，r1、r2、r5、r6、r7可选自如上所述的任一选择范围；优选r7代表乙烯基，r5代表氢、岩藻呋喃糖、岩藻吡喃糖、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、酰胺基、甲醛基、羧基、芳香环。作为一种优选的实施方式，所述化合物含有如通式ii所示的结构：其中，r2为氢、烷基或磷酸根。r3为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻糖、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、氢；r4为取代的苯环或氢；所述取代的苯环是指苯环上至少一个氢被其同位素、氰基、硝基、羧基、酯基、苯氧基、未被取代或被1～3个氟原子取代的甲硫基、1-8个碳原子的烷基或烷氧基取代，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢任选被卤素取代；优选地，所述取代的苯环包括苯环上至少一个氢被氘，氚，氰基，三氟甲基，二氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，苯氧基，硝基，乙酰基，羧基，酯基，甲硫基或三氟甲硫基取代；尤其是甲氧基或三氟甲基；r5为酰胺基，所述酰胺基是指被取代的氨(或胺)基，其中，氨(或胺)基的取代基包括但不仅限于烷基、炔基、杂环基；烷基是指直链或支链的饱和烃基，所述饱和烃基包括1到18个碳原子，例如1到12个碳原子，进一步例如1到6个碳原子；炔基是指炔丙基；杂环基是指4到12元的单环、双环或三环的饱和或不饱和环基，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，所述杂原子选自n,o或s；所述杂原子的个数从1到4，优选1到3，更优选1或2个杂原子；优选单环，更优选如哌啶、吗啉、四氢吡咯、4-哌啶基哌啶、2-羟乙基吡咯、高哌嗪、哌嗪和四氢吡喃；优选地，上述通式ii中，r2、r3、r4为氢，r5为氨(或胺)基的取代基为烷基、炔基、杂环基的酰胺基；更优选r2、r3、r4为氢，r5为氨(或胺)基的取代基为1到6个碳原子的烷基、炔丙基、哌啶、吗啉、四氢吡咯、4-哌啶基哌啶的酰胺基。特别地，作为本发明的优选方案，所述化合物可选自如下结构的化合物：本发明同时提供了上述化合物在药学上可接受的盐，此处“药学上可接受的盐”包括但不仅限于无机酸盐，选自比如，盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；也包括有机盐，选自例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐比如乙酸盐和hooc-(ch2)n-cooh的盐，其中n选自0到4。类似地，药学中可接受的阳离子的例子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。另外，如果本文中所述的化合物以常规的成盐形式得到，所属领域技术人员会识别各种合成方法，所述合成方法不需过度的实验就可以用于制备无毒的药学可接受的加成盐。这里定义的“药学上可接受的盐”包括化合物的盐，以及化合物的立体异构体的盐，比如对映异构体的盐，和/或非对映异构体的盐。本发明还特别提供了上述化合物的优选衍生物，所述衍生物为其磷酸盐，尤其是当r2为磷酸根，r1、r6为甲基，r7为乙烯基，r3、r4为氢，r5为酰胺基，如化合物i-22。本发明的第二目的是提供上述化合物的合成方法。所述化合物含有如通式i所示的结构：所述通式i中，r1～r7的指代同前述针对化合物所限定的任一情形(不同优选情形下均可适用)。此时，所述化合物的合成路线为：所述合成方法包括：由内酯化合物7(已知结构，其中bn指苄基，i-pro指异丙基)经历至少一步脱保护基反应和/或至少一步加成反应制得化合物i。上述脱保护基反应和加成反应的先后顺序不限，可依据具体目标化合物的结构进行调整。上述合成方法中，依据各取代基选择范围的不同，选择不同的合成路线：当r1代表甲基，r2代表氢，r7代表乙烯基，r6代表甲基时(其他未限定的取代基选择范围同前述针对通式i结构所做出的任一限定)，上述合成方法具体为：所述化合物7经历钯/碳氢解脱掉苄基，一锅法上三氟甲磺酸酯，所得产物再与乙烯基三氟硼酸钾发生suzuki偶联反应，得芳环化合物；将所述芳环化合物进行碳-糖基化反应，所得产物再脱去所有乙酰基保护，即得。特别优选地，本发明提供了酰胺类衍生物的合成方法，此处的酰胺类衍生物是指通式i中r5选自酰胺时的化合物，具体而言，提供了另一种优选结构的化合物的合成方法，所述化合物含有如通式ii所示的结构：其中，r2为氢、烷基或磷酸根；r3为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻糖、木糖、鼠李糖、麦芽糖、乳糖、多糖、氢；r4为取代的苯环或氢；所述取代的苯环是指苯环上至少一个氢被其同位素、氰基、硝基、羧基、酯基、苯氧基、甲酰胺、未被取代或被1～3个氟原子取代的甲硫基、1-8个碳原子的烷基或烷氧基取代，所述烷基或烷氧基中的一个或多个氢任选被卤素取代；优选地，所述取代的苯环包括苯环上至少一个氢被氘、氚、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基、硝基、乙酰基、羧基、酯基(如苯甲酸酯)、甲酰胺、甲硫基或三氟甲硫基取代。r5为酰胺基，所述酰胺基是指被取代的氨(或胺)基，其中，氨(或胺)基的取代基包括但不仅限于烷基、炔基、杂环基；“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，所述饱和烃基包括1到18个碳原子，例如1到12个碳原子，进一步例如1到6个碳原子；炔基是指炔丙基；杂环基是指4到12元的单环、双环或三环的饱和或不饱和环基，包括除至少一个杂原子外的至少一个碳原子，所述杂原子选自n,o或s；所述杂原子的个数从1到4，优选1到3，更优选1或2个杂原子；优选单环，例如哌啶、吗啉、四氢吡咯、4-哌啶基哌啶、2-羟乙基吡咯、高哌嗪、哌嗪和四氢吡喃；优选地，上述通式ii中，r2、r3、r4为氢，r5为氨(或胺)基的取代基为烷基、炔基、杂环基的酰胺基；更优选r2、r3、r4为氢，r5为氨(或胺)基的取代基为1到6个碳原子的烷基、炔丙基、哌啶、吗啉、四氢吡咯、4-哌啶基哌啶的酰胺基。具体地，当r3、r4为氢，r2为氢、烷基或磷酸根，r5为酰胺基时，合成路线如下：包括如下步骤：(i)化合物8经甲醛基化(如在三氯氧磷条件下发生vilsmeier反应)，得化合物9；(ii)所述化合物9经氧化(优选发生pinnic氧化反应)得化合物10；(iii)所述化合物10经酰胺化得式ii所示酰胺类化合物。优选地，上述酰胺化是指在缩合剂hbtu、hobt条件下发生缩合反应。其中，可按照下文合成polycarcinv所述的步骤(i)～(vi)合成得到化合物8。或：当所述化合物具有如通式iii所示的结构：其中，r2为氢、烷基或磷酸根。r3为醛基、羧基、酰胺基或氨基取代的亚甲基。r5为葡萄糖、半乳糖、甘露糖、n-乙酰葡萄糖、葡萄糖醛酸、n-乙酰半乳糖胺、唾液酸、岩藻呋喃糖、岩藻吡喃糖、木糖、鼠李糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖或酰胺基。此时，所述化合物的合成路线为：包括如下步骤：(i)化合物8发生甲醛基化反应，得化合物29；(ii)所述化合物29经历至少一步还原胺化和/或氧化然后缩合反应制得化合物iii；或：当所述化合物具有如通式iv所示的结构：其中，r2为氢、烷基或磷酸根；r4为甲酰胺取代的苯环基团；此时，所述化合物的合成路线为：包括以下具体步骤：所述化合物7经历三氯化铝脱掉异丙基，上导向基团，所得产物进行c-h官能团化反应，得化合物13；所述化合物13经历钯/碳氢解脱掉苄基和导向基团，一锅法上三氟甲磺酸酯，所得产物再与乙烯基三氟硼酸钾发生suzuki偶联反应，得化合物14；利用所述化合物14在酸性条件下脱叔丁基并发生缩合反应，得化合物iv。作为示例，下文提供了若干优选结构的合成路线，例如：按照上述方法，以含有相应基团的具体化合物为原料，可以合成已知的抗肿瘤化合物polycarcinv(polycarcinv)。具体而言，所述polycarcinv可由以下方法合成：包括以下具体步骤：(i)化合物1用2-碘丙烷上异丙基保护，得化合物2；(ii)所述化合物2用铱催化的碳-氢硼化反应，得硼酸酯化合物3；(iii)所述硼酸酯化合物3选择性还原脱掉溴原子，得化合物4；(iv)所述化合物4与化合物5发生suzuki偶联反应并水解甲酯，得化合物6；(v)所述化合物6发生银催化的碳-氢氧化内酯化反应，得到内酯化合物7；(vi)所述内酯化合物7经历钯/碳氢解脱掉苄基，一锅法上三氟甲磺酸酯，所得产物再与乙烯基三氟硼酸钾发生suzuki偶联反应，得芳环化合物8；(vii)所述化合物8在分子筛和四氯化锡作用下与糖基给体化合物16进行碳-糖基化反应，所得产物17在硫酸和甲醇条件下脱去所有乙酰基保护，得polycarcinv。本发明所述化合物i-2，可由以下方法合成：按照合成polycarcinv所述的步骤(i)～(vi)合成得到化合物8；(vii)化合物8在分子筛和四氯化锡作用下与糖基给体化合物18进行碳-糖基化反应，所得产物19在三氯化硼和二氯甲烷条件下脱去异丙基，然后在硫酸和甲醇条件下脱去所有乙酰基保护，得化合物i-2。本发明所述化合物i-3，可由以下方法合成：按照合成polycarcinv所述的步骤(i)～(vi)合成得到化合物8；(vii)化合物8在分子筛和四氯化锡作用下与糖基给体化合物20进行碳-糖基化反应，所得产物21在硫酸和甲醇条件下脱去所有乙酰基保护，得化合物i-3。本发明所述化合物i-4可由以下方法合成：按照合成polycarcinv所述的步骤(i)～(vi)合成得到化合物8；(viii)化合物8与糖基给体化合物22在四氯化锡促进下发生糖基化反应，所得产物23在三氯化硼条件下脱去所有保护基，得化合物i-4。本发明所述化合物i-5可由以下方法合成：按照合成polycarcinv所述的步骤(i)～(vi)合成得到化合物8；(ix)化合物8与糖基给体化合物24在四氯化锡促进下发生糖基化反应，所得产物25在甲醇钠的甲醇溶液条件下脱去所有保护基，得化合物i-5。本发明所述化合物i-6、i-7可由以下方法合成：按照合成polycarcinv所述的步骤(i)～(v)合成得到化合物7；(x)化合物7经历三氯化铝条件脱掉异丙基，在碳酸铯条件下上导向基团得化合物12；(xi)所述化合物12发生c-h官能团化反应得化合物13；(xii)所述化合物13经历氢氧化钯/碳氢解脱掉苄基，一锅法上三氟甲磺酸酯，所得产物再与乙烯基三氟硼酸钾发生suzuki偶联反应得化合物14；(xiii)所述化合物14经历三氟乙酸条件脱叔丁基，然后在缩合剂hbtu、hobt条件下发生缩合反应得化合物15；(xiv)所述化合物15发生click反应得化合物i-6、i-7。本发明所述化合物i-21可由以下方法合成：按照合成i-8所述的步骤合成得到化合物11；(xix)化合物11在缩合剂hbtu、hobt条件下发生缩合反应得到化合物28。(xx)所述化合物28发生甲基化反应得化合物i-21；关于本发明所述的另一优选结构，即r2代表磷酸根，可以通过将通式i所对应的结构经磷酸化反应制得，如以三氯氧磷为原料，在三乙胺存在下进行磷酸化反应即可，具体的条件为本领域技术人员所掌握，以下以化合物i-22为例，提供了其合成路线：本发明所述化合物i-22可由以下方法合成：按照合成i-18所述的步骤合成得到化合物i-18；(xxi)化合物i-18在三氯氧磷、三乙胺条件下发生磷酸化反应得到化合物i-22。本发明所述化合物i-23可由以下方法合成：按照合成17所述的步骤合成得到化合物17；(xxii)化合物17在乌洛托品、对甲苯磺酸和醋酸回流条件下发生甲醛基化反应得到化合物29。(xxiii)化合物29在炔丙基氨，醋酸，氰基硼氢化钠条件下发生还原胺化化反应得到化合物30。(xxiv)化合物30在硫酸和甲醇条件下脱去所有乙酰基保护，得i-23。除特殊说明外，上述合成方法，各步骤所述反应均可以采用已知的常规条件实现，本发明对此不作特别限定。本发明所述方法提供了一类上述抗肿瘤化合物的合成路线，所述抗肿瘤化合物包括polycarcinv及其衍生物。这种高度汇聚式的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗肿瘤药物开辟了广阔发展空间。本发明的第三目的是保护所述化合物及其衍生物、药学上可接受的盐在制备抗肿瘤及皮肤病药物中的应用。优选地，所述肿瘤包括腔体肿瘤、腔道肿瘤及体表肿瘤；所述的皮肤病包括银翘病和白癜风；更优选所述腔体肿瘤主要为胃癌、结直肠癌、皮肤淋巴瘤等。将上述化合物及其衍生物、药学上可接受的盐用于肿瘤及皮肤病的治疗和缓解时，普遍表现出理想的应用效果。本发明同时还提供了一种治疗肿瘤的方法，所述方法具体为：向患者施用有效量的上述化合物及其衍生物、药学上可接受的盐。以及，本发明同时还提供了一种治疗皮肤病的方法，所述方法具体为：向患者施用有效量的上述化合物及其衍生物、药学上可接受的盐。当用于治疗肿瘤时，尤其优选所述的化合物具有如下结构：其中，r1、r6代表甲基，r2、r3、r4代表氢，r7代表乙烯基，r5代表鼠李糖糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖或酰胺基，进一步优选如下具体化合物i-1、i-18、i-21；当用于治疗皮肤病时，尤其优选所述的化合物具有如下结构：其中,r1、r6代表甲基，r2、r3、r4代表氢，r7代表乙烯基，r5代表鼠李糖糖、6-脱氧-葡萄糖、2,6-双脱氧-葡萄糖或酰胺基，进一步优选如下具体化合物i-1、i-18、i-21。应用时，将有效量的上述化合物及、其衍生物或药学上可接受的盐施予患者，以治疗、缓解或预防上述疾病，具体的形式可采用已知的多种手段，本发明对此不作特别限定。此处“治疗”或者“缓解”指的是施用本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种衍生物和/或至少一种药学可接受的盐给确认需要其的受试者，例如，所述受试者患有肿瘤。此处“有效量”指的是本文公开的至少一种化合物和/或其至少一种衍生物，和/或至少一种药学可接受的盐的以下量，所述量可在受试者中有效“治疗”(如上所定义)疾病或机能紊乱。本发明所请求保护的化合物及、其衍生物或药学上可接受的盐在光照条件下对不同肿瘤细胞系展现出很好的抑制活性，此处的“光照条件下”是指365-450nm紫外光或可见光照射，表明其对于黑色素瘤、皮肤淋巴瘤具有理想的抑制活性，可作为新型的抗肿瘤药物或抗皮肤病药物。附图说明图1为polycarcinv对凋亡相关蛋白表达水平的影响示意图；图2为polycarcinv(pv)化合物对imq诱导形成银翘病样皮损的保护和修复功能验证实验中的小鼠背部皮肤示意图；图3为polycarcinv(pv)化合物对imq诱导形成银翘病样皮损的保护和修复功能验证实验中的鳞屑评分曲线示意图；图4为polycarcinv(pv)化合物对imq诱导形成银翘病样皮损的保护和修复功能验证实验中的红斑肿胀评分曲线示意图；图5为polycarcinv(pv)化合物对imq诱导形成银翘病样皮损的保护和修复功能验证实验中的皮肤组织切片he染色结果示意图；图6为polycarcinv(pv)化合物对imq诱导形成银翘病样皮损的保护和修复功能验证实验中的量化结果。图7为i-1加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤牛皮癣病症表型。图8为i-1加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤鳞屑评分曲线。图9为i-1加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤红疹评分曲线。图10为i-1加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤h&e切片染色结构示意图。图11为i-1加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤棘皮层厚度量化结果示意图。图12为i-1及类似物加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤牛皮癣病症表型。图13为i-1及类似物加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤鳞屑评分曲线。图14为i-1及类似物加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤红疹评分曲线。图15为i-1及类似物加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤h&e切片染色结构示意图。图16为i-1及类似物加蓝色光源处理后不同组小鼠背部皮肤棘皮层厚度量化结果示意图。具体实施方式本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐，可由市售的起始原料与本申请公开的内容一起合成。下面的方案描述了一些本申请公开的化合物的制备方法。以下提供的这些实施例和制备例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被理解为限制本发明的范围，而仅仅是举例说明和代表。实施例1：polycarcinv及其合成按照以下步骤合成polycarcinv：(1)化合物2的合成：室温下，将化合物1(2.34g,9.24mmol)溶解于72ml无水的n,n-二甲基甲酰胺中。然后将溶液通过冰水浴降温至0℃，缓慢小心加入氢化钠(60％分散于矿物油中,665mg,16.63mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟，然后通过注射器加入异丙基碘(1.88ml,18.48mmol)。反应液加热至70℃搅拌过夜，随后冷却至室温。将反应液倒入冰冷的水中淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，经过过滤、减压浓缩得到粗产品。通过硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝97/3)得到白色固体状的化合物2(2.54g,93％)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.46(t,j＝8.2hz,1h),6.90(d,j＝7.8hz,1h),6.79(d,j＝8.3hz,1h),4.53(sept,j＝6.1hz,1h),3.95(s,3h),1.40(d,j＝6.1hz,6h)；(2)化合物3的合成：将一根放有磁子的封管放入手套箱中，先后加入[ir(cod)ome]2(60mg,0.09mmol)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(47mg,0.18mmol)，然后旋紧封管的塞子，拿出手套箱。在氩气保护下，于室温先后加入原料2(1.643g,5.57mmol)、正己烷(22ml)、频那醇硼烷(2.2ml,14.71mmol)。得到的反应混合物加热至80℃并在此温度搅拌60小时。随后，反应液降至室温，直接上样至硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝97/3)。得到白色泡沫状的硼酸酯3(1.78g,76％,87％brsm)，并回收207mg原料2。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),7.65(d,j＝8.3hz,1h),7.23(s,1h),6.83(d,j＝8.3hz,1h),4.49(sept,j＝6.1hz,1h),3.99(s,3h),1.40-1.37(m,18h)；(3)化合物4的合成：向圆底烧瓶中加入原料3(1.78g,4.23mmol)、醋酸钯(47mg,0.2mmol)和干燥无水的四氢呋喃(21ml)，向烧瓶中通入氩气。在通氩气的过程中，用注射器加入溶于8.2ml水中的氟化钾(0.49g,8.4mmol)。然后反应瓶塞上插上氩气球保护，利用注射器缓慢滴加聚甲基氢硅氧烷(1.0ml,16.9mmol)。反应溶液在室温搅拌7小时，然后用乙醚稀释。经过分液后，乙醚相用硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗脱)，滤液减压浓缩旋干后用硅胶柱层析分离纯化(石油醚到石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得到白色泡沫状的硼酸酯4(1.28g,89％)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.49(d,j＝7.6hz,1h),7.34(t,j＝7.6hz,1h),7.16(s,1h),6.99(d,j＝7.6hz,1h),4.52(sept,j＝6.1hz,1h),4.00(s,3h),1.41-1.37(m,18h)；(4)化合物6的合成：室温下，将化合物5(1.09g,3.1mmol)和化合物4(1.38g,4.0mmol)溶解于甲基叔丁基醚(45.9ml)和水(4.9ml)。在氩气保护状态下，向上述溶液中先后加入[pd(dppf)cl2]·ch2cl2(77.5mg,0.093mmol)和氢氧化钾(1.02g15.5mmol)。将得到的混合物加热至80℃并在此温度搅拌23小时，随后加入40％氢氧化钠水溶液(12.4ml)。混合物在80℃继续搅拌20小时，然后冷却到室温，用1m盐酸水溶液酸化，随后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)得到浅黄色泡沫状的羧酸6(1.30g,88％)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48-7.27(m,7h),7.24(s,1h),7.08(d,j＝2.2hz,1h),6.89(d,j＝7.4hz,1h),6.76(d,j＝2.2hz,1h),6.72(s,1h),5.10(s,2h),4.55(sept,j＝6.1hz,1h),3.87(s,3h),3.67(s,3h),1.41(d,j＝6.0hz,6h)；(5)化合物7的合成：室温下，向圆底烧瓶中向后加入羧酸6(1.85g,3.92mmol)、过硫酸钾(3.01g,11.76mmol)、硝酸银(67mg,0.39mmol)、乙腈(88ml)和水(88ml)。在加料过程中圆底烧瓶一直处于敞口状态，加完后塞上塞子。反应混合物在50℃搅拌17小时，然后冷却至室温。反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，然后过滤、减压旋干。残余物用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝7/2/1)得到黄色固体状内酯化合物7(1.55g,84％)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(s,1h),8.24(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),7.70(d,j＝2.5hz,1h),7.53-7.34(m,6h),7.06(d,j＝7.3hz,1h),7.01(d,j＝2.5hz,1h),5.21(s,2h),4.60(sept,j＝6.1hz,1h),4.06(s,3h),4.01(s,3h),1.44(d,j＝6.1hz,6h)；(6)化合物8的合成：向原料7(1.35g,2.87mmol)和5％pd/c(270mg)的混合物中加入75ml甲醇。得到的混合物在-78℃除气然后用氢气填充3次，最后烧瓶塞子插上氢气球。反应在室温搅拌13小时，随后减压浓缩除去溶剂。残余物用54ml二氯甲烷溶解。室温下，向该溶液中加入三乙胺(2.3ml,16.8mmol)。得到的溶液降温至-78℃，缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.73ml,4.34mmol)。反应液在该温度搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，升至室温。混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经过过滤、减压浓缩得到粗产品。氩气保护状态下，向粗产品(1.0g,1.95mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(533mg,3.90mmol)、[pd(dppf)cl2]·ch2cl2(48.8mg,0.0585mmol)组成的混合物中依次加入正丙醇(48ml)和三乙胺(0.43ml,3.12mmol)。得到的反应混合物加热回流4小时，随后将反应液冷却至室温，用水稀释。混合物用二氯甲烷萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤、减压旋干后得到固体状粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/二氯甲烷＝1/1到1/2)得到黄色固体状的化合物8。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),8.20(d,j＝8.5hz,1h),8.08(s,1h),7.47(t,j＝8.1hz,1h),7.27(s,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.75(dd,j＝17.5,10.8hz,1h),5.90(d,j＝17.5hz,1h),5.40(d,j＝10.8hz,1h),4.58(sept,j＝6.0hz,1h),4.05(s,3h),3.97(s,3h),1.44(d,j＝6.0hz,6h)；(7)化合物17及polycarcinv的合成：在氩气保护状态下，向装有糖给体16(10mg,0.03mmol)、芳环8(35.2mg,0.09mmol)、分子筛(300mg)和磁子的圆底烧瓶中加入1.75ml干燥无水的二氯乙烷。得到的混合物在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃，向其中缓慢滴加sncl4(1.0m二氯甲烷溶液,90μl,0.09mmol)。反应液在0℃搅拌30分钟后，升至室温并继续搅拌35小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用硅胶柱分离纯化(石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝0/100/0到75/10/15到65/20/15)得到化合物17(5.3mg,29％)和17’(3.4mg,17％)，二者皆为黄色固体。化合物17的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.77(s,1h),8.44(s,1h),8.20(d,j＝1.5hz,1h),7.87(d,j＝8.4hz,1h),7.36(d,j＝1.4hz,1h),6.99(d,j＝8.4hz,1h),6.80(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),6.32(s,1h),5.94(d,j＝17.6hz,1h),5.93(d,j＝3.2hz,1h),5.71(dd,j＝9.9,3.4hz,1h),5.46(d,j＝10.9hz,1h),5.22(t,j＝9.8hz,1h),4.11(s,3h),4.11(s,3h),3.91(dd,j＝9.6,6.1hz,1h),2.10(s,3h),1.95(s,3h),1.88(s,3h),1.38(d,j＝6.1hz,3h).化合物17’的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),8.20(d,j＝1.5hz,1h),7.87(d,j＝8.4hz,1h),7.37(d,j＝1.5hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.81(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),6.36(s,1h),5.97(d,j＝2.8hz,1h),5.95(d,j＝17.2hz,1h),5.73(dd,j＝9.9,3.4hz,1h),5.44(d,j＝10.9hz,1h),5.22(t,j＝9.8hz,1h),4.57(sept,j＝6.0hz,1h),4.11(s,3h),3.98(s,3h),3.92(dd,j＝9.8,6.3hz,1h),2.10(s,3h),1.95(s,3h),1.86(s,3h),1.42(d,j＝6.0hz,3h),1.39(d,j＝6.0hz,3h),1.37(d,j＝5.1hz,3h).(2)化合物polycarcinv(i-1)的合成：室温下，向17(5.3mg,0.0085mmol)和甲醇(0.8ml)的混合物中加入硫酸的甲醇溶液(3.0m，0.8ml)。得到的混合物加热到70℃，并搅拌5.5小时，随后冷却至室温。反应液用水稀释，然后用氯仿/异丙醇(3/1)萃取。有机相合并后用饱和碳酸氢钠溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥。经过过滤、减压旋干后用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得到黄色固体状的化合物polycarcinv(2.6mg,62％)。合成的polycarcinv的谱图与文献报道的一致(li,y.etal.org.biomol.chem.2008,6,3601)。化合物polycarcinv(i-1)的表征信息具体为：1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),8.45(s,1h),7.97(d,j＝1.2hz,1h),7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.73(d,j＝1.2hz,1h),6.96(d,j＝8.5hz,1h),6.94(dd,j＝17.6,11.0hz,1h),6.14(d,j＝17.6hz,1h),5.84(s,1h),5.50(d,j＝11.0hz,1h),4.81(d,j＝5.1hz,1h),4.47(d,j＝5.3hz,1h),4.16(s,3h),4.11(s,3h),4.07(dd,j＝5.6,3.1hz,1h),4.01(m,1h),3.78(m,1h),3.36(m,1h)3.31(m,1h),1.29(d,j＝5.9hz,3h).本实施例还合成化合物i-2和i-3，具体步骤和反应条件与上述i-1的合成相同，区别仅在于替换了相应的糖基给体原料，具体为：化合物i-2的合成用的是糖基给体原料18，而化合物i-3的合成用的是糖基给体原料20，以下为化合物的i-2和i-3的表征信息：化合物i-2的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.74(s,1h),8.49(s,1h),8.13(s,1h),7.93(d,j＝8.4hz,1h),7.41(s,1h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),6.84(dd,j＝17.6,10.8hz,1h),5.97(d,j＝17.6hz,1h),5.92(s,1h),5.47(d,j＝10.8hz,1h),5.39-5.32(m,3h),4.16(s,3h),4.14(s,3h),2.05-1.97(m,2h)1.43(d,j＝5.6hz,3h).化合物i-3的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.84(s,1h),8.50(s,1h),8.12(s,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.41(s,1h),7.01(d,j＝8.4hz,1h),6.83(dd,j＝17.6,11.0hz,1h),6.00-5.95(m,1h),5.97(d,j＝17.6hz,1h),5.50-5.37(m,1h),5.49(d,j＝10.8hz,1h),5.00(t,j＝9.6hz,1h),4.61-4.52(m,1h),4.35-4.26(m,1h),4.03(s,3h),4.00(s,3h),1.22(d,j＝6.0hz,3h).实施例2：化合物i-4及其合成按照以下步骤合成衍生物i-4：(1)化合物23的合成：室温下，向芳环8(43.7mg,0.125mmol)和糖给体22(49.8mg,0.105mmol)的无水二氯乙烷溶液(0.6ml)中加入分子筛(1.00g)、四氯化锡(1.0m二氯乙烷溶液,0.31ml,0.305mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时，然后加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。有机相分离出来后，用水洗涤，然后减压浓缩。残余物用制备薄层色谱分离纯化(ch2cl2/etoac＝98/2)得到黄色固体状化合物8(29.7mg,37％)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.71(s,1h),8.22(s,1h),8.11–8.01(m,2h),7.75(d,j＝8.8hz,1h),7.47(d,j＝7.2hz,2h),7.42(d,j＝7.3hz,2h),7.34(ddd,j＝17.0,9.4,4.2hz,7h),7.03(t,j＝7.3hz,1h),6.96(t,j＝7.3hz,2h),6.84(d,j＝7.1hz,2h),6.76(dd,j＝17.5,11.0hz,1h),5.93(d,j＝17.5hz,1h),5.44(d,j＝10.8hz,1h),5.12(d,j＝11.8hz,1h),5.04(d,j＝9.5hz,1h),4.87(d,j＝11.8hz,1h),4.82(d,j＝4.9hz,1h),4.79(d,j＝4.9hz,1h),4.55(d,j＝10.7hz,1h),4.14(t,j＝9.5hz,1h),4.09(s,3h),4.05–4.01(m,1h),3.99(s,3h),3.83(dd,j＝9.5,2.6hz,1h),3.77–3.72(m,2h),1.28(d,j＝6.3hz,3h).(2)化合物i-4的合成：在-78℃，向23(5.0mg,0.00654mmol)和无水二氯甲烷(0.8ml)的混合物中缓慢滴加三氯化硼(1.0m二氯甲烷溶液,39.0μl,0.0392mmol)。得到的反应溶液在该温度搅拌2小时，然后用水淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥。经过过滤、减压浓缩后，用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷)得到黄色固体状的i-4(2.8mg,87％)。其表征信息具体为：1hnmr(600mhz,dmso)δ9.75(s,1h),8.40(d,j＝5.7hz,1h),8.02(s,1h),7.86(d,j＝8.7hz,1h),7.74(s,1h),7.67(d,j＝8.8hz,1h),6.94(dd,j＝17.6,11.0hz,1h),6.16(d,j＝17.6hz,1h),5.50(d,j＝11.0hz,1h),4.68(d,j＝3.4hz,1h),4.67(s,1h),4.53(d,j＝5.4hz,1h),4.47(d,j＝5.2hz,1h),4.17(s,3h),4.13(s,3h),3.76(td,j＝9.3,5.3hz,1h),3.68(q,j＝6.3hz,1h),3.59–3.56(t,1h),3.49(m,j＝9.1,5.8,3.4hz,1h),1.15(d,j＝6.4hz,3h).实施例3：化合物i-5及其合成按照以下步骤合成衍生物i-5：(1)化合物25的合成：室温下，向芳环8(400mg,1.204mmol)和糖给体24(105.0mg,0.301mmol)的无水二氯乙烷溶液(17.7ml)中加入四氯化锡(1.0m二氯乙烷溶液,2.7ml,2.709mmol)。反应混合物在室温搅拌46小时，然后加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。有机相分离出来后，用水洗涤，然后减压浓缩。残余物用制备薄层色谱分离纯化(ch2cl2/etoac＝98/2)得到黄色固体状化合物25(15.1mg,8％)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.52(s,1h),8.01–7.95(m,3h),7.68(d,j＝8.8hz,1h),7.15(s,1h),6.68(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.88(d,j＝17.5hz,1h),5.70(d,j＝2.5hz,1h),5.40(d,j＝10.8hz,1h),5.33(dd,j＝10.1,3.2hz,1h),5.23(d,j＝7.1hz,2h),3.98(s,3h),3.93(s,3h),3.80(dd,j＝9.3,6.2hz,1h),2.11(s,3h),1.99(s,3h),1.87(s,3h),1.41(d,j＝6.1hz,3h).(2)化合物i-5的合成：室温下，向25(9.5mg,0.0153mmol)和甲醇(0.5ml)的混合物中加入甲醇钠的甲醇溶液(1.0m，34μl)。得到的混合物在室温下搅拌3小时，反应液用乙酸淬灭，粗品用制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝90/10)得到黄色固体状化合物黄色固体状的化合物i-5(5.1mg,67％)。其表征信息具体为：1hnmr(500mhz,dmso)δ9.73(s,1h),8.30(s,1h),7.97(d,j＝1.4hz,1h),7.81(d,j＝8.7hz,1h),7.71(d,j＝8.7hz,1h),7.67(d,j＝1.3hz,1h),6.90(dd,j＝17.6,11.0hz,1h),6.13(d,j＝17.6hz,1h),5.48(d,j＝11.0hz,1h),4.87(s,1h),4.83(br,1h),4.68(br,1h),4.27(d,j＝4.9hz,1h),4.13(s,3h),4.09(s,3h),3.96(br,1h),3.45(br,1h),1.30(d,j＝5.4hz,3h).实施例4：化合物i-6、i-7及其合成按照以下步骤合成衍生物i-6、i-7：(1)化合物12的合成：在0℃下，向装有化合物7(110mg,0.318mmol)的无水二氯乙烷(35ml)中加入三氯化铝。得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，加水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。得到的粗产物溶于无水dmf，在0℃下依次加入碳酸铯(606mg,1.86mmol)，化合物26(158mg,1.12mmol),得到的混合物在室温下搅拌8小时，然后将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3溶液洗两次，然后用饱和食盐水洗一次，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)得到黄色固体状的化合物12(91.4mg,46％)。化合物12的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝4.2hz,1h),8.32(s,1h),8.20(d,j＝8.4hz,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.56(d,j＝7.5hz,1h),7.43(ddd,j＝30.7,16.4,7.3hz,6h),7.25–7.14(m,2h),6.97(d,j＝1.9hz,1h),5.40(s,2h),5.18(s,2h),4.02(s,3h),3.90(s,3h),2.55(s,3h).(2)化合物13的合成：在氩气保护状态下，向封管中加入化合物12(90mg,0.169mmol),ar-i(205mg,0.676mmol),pd(oac)2(7.6mg,20mol％),l1(7.5mg,20mol％),agoac(112.0mg,0.676mmol),nbe-coome(51μl,0.34mmol)的三氯甲烷(5ml)溶液。得到的混合物在100℃下搅拌18个小时，然后将反应液冷却到室温，用硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗脱)，滤液减压浓缩旋干后用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)得到黄色固体状的化合物13(89mg,74％)。其表征信息具体为：其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.35(s,1h),8.29(s,1h),8.12(s,1h),8.06(s,1h),7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.49(qd,j＝14.8,7.2hz,3h),7.31(s,1h),7.02(s,1h),6.77(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.93(d,j＝17.5hz,1h),5.44(d,j＝10.8hz,1h),4.11(s,3h),4.10(s,3h),1.30(s,9h).(3)化合物14的合成：向化合物13((33mg,0.047mmol)和10％pd/c(66mg)的混合物中加入4ml甲醇和4ml四氢呋喃。得到的混合物在高压反应釜类填充30bar的氢气。反应在室温搅拌12小时，随后减压浓缩除去溶剂。残余物用10ml二氯甲烷溶解。室温下，向该溶液中加入三乙胺(32μl,0.225mmol)和phntf2(18mg,0.05mmol)。反应液在该温度搅拌24小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭，升至室温。混合物用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。经过过滤、减压浓缩得到粗产品。氩气保护状态下，向粗产品、乙烯基三氟硼酸钾(9.3mg,0.070mmol)、[pd(dppf)cl2]·ch2cl2(2.3mg,0.0028mmol)组成的混合物中依次加入正丙醇(2ml)和三乙胺(12μl,0.084mmol)。得到的反应混合物加热回流4小时，随后将反应液冷却至室温，用水稀释。混合物用二氯甲烷萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤、减压旋干后得到固体状粗产品。用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝5/1/1)得到黄色固体状的化合物14(15mg,61％for3steps)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.35(s,1h),8.29(s,1h),8.09(d,j＝24.2hz,2h),7.84(d,j＝7.6hz,1h),7.49(qd,j＝14.8,7.2hz,3h),7.31(s,1h),7.02(s,1h),6.77(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.93(d,j＝17.5hz,1h),5.44(d,j＝10.8hz,1h),4.10(d,j＝6.9hz,6h),1.30(s,9h).(4)化合物15的合成：在0℃下，向装有化合物14(12.0mg,0.023mmol)的无水二氯乙烷(6ml)中加入0.45ml三氟乙酸。得到的混合物缓慢升至室温并在室温下搅拌6小时，减压旋干溶剂。向得到的粗产物中加入hobt(3.1mg,0.023mmol)和hbtu(10.6mg,0.028mmol)，溶于2ml无水dmf，接着依次加入炔丙基氨(7.5μl,0.115mmol),dipea(19.5μl,0.115mmol)得到的混合物在室温下搅拌12小时，然后将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3溶液洗两次，然后用饱和食盐水洗一次，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)得到黄色固体状的化合物15(6.8mg,50％)。化合物15的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),8.20(d,j＝8.5hz,1h),8.08(s,1h),7.47(t,j＝8.1hz,1h),7.27(s,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),6.75(dd,j＝17.5,10.8hz,1h),5.90(d,j＝17.5hz,1h),5.40(d,j＝10.8hz,1h),4.58(sept,j＝6.0hz,1h),4.05(s,3h),3.97(s,3h),1.44(d,j＝6.0hz,6h)；(5)化合物i-6的合成：将化合物15(2.0eq.)和cuso4(2.0mg,0.0125mmol)溶于200μl水中.相混合液中加入抗坏血酸钠(12.3mg,0.0623mmol),tbta(5mg,0.089mmol),dmf(200μl),t-buoh(200μl)。接着加入化合物27(4.2mg,0.0083mmol)并将反应液在室温下搅拌3小时，然后将反应液冻干得到粗产物，用制备hplc纯化粗产物得到黄色固体状的化合物i-6(3.6mg,64％)。化合物i-6的表征信息具体为：1hnmr(600mhz,dmso)δ9.61(s,1h),8.92(t,j＝5.5hz,1h),8.43(s,1h),8.04(s,1h),7.93(s,1h),7.78(d,j＝15.1hz,2h),7.57(s,2h),7.54–7.47(m,2h),7.04(s,1h),6.94(dd,j＝17.5,11.0hz,1h),6.17(d,j＝17.6hz,1h),5.50(d,j＝10.9hz,1h),5.23(d,j＝9.1hz,1h),5.14(d,j＝5.6hz,1h),4.96(d,j＝4.8hz,1h),4.70(d,j＝5.2hz,1h),4.43–4.36(m,2h),4.19(s,3h),4.14(s,3h),4.03–3.98(m,1h),3.77(dd,j＝12.5,6.1hz,1h),3.54–3.47(m,2h),1.08(d,j＝6.6hz,3h).本实施例还合成化合物i-7，具体步骤和反应条件与上述i-18的合成相同，区别仅在于替换了相应的糖基给体原料，化合物i-7的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,dmso)δ9.61(s,1h),8.94(s,1h),8.44(s,1h),8.04(s,1h),7.94(s,1h),7.83(s,1h),7.77(s,1h),7.58–7.49(m,4h),7.04(s,1h),6.95(dd,j＝17.2,10.8hz,1h),6.17(d,j＝17.6hz,1h),5.51(d,j＝11.1hz,1h),5.33(d,j＝5.7hz,4h),5.24(d,j＝4.6hz,1h),5.13(d,j＝5.2hz,1h),4.61(s,1h),4.40(d,j＝5.6hz,2h),4.19(s,3h),4.14(s,3h),3.76(d,j＝6.4hz,1h),3.61(d,j＝4.6hz,1h),3.40(s,1h),3.21(d,j＝5.0hz,1h).实施例5：化合物i-8、i-9、i-10、i-11、i-12、i-13、i-14、i-15、i-16、i-17、i-18、i-19、i-20及其合成(1)化合物9的合成：氩气保护下，向封管中先加入原料8(150mg,0.384mmol)的二氯甲烷溶液(7.5ml),然后在0℃下依次加入dmf(0.6ml)和三氯氧磷(0.7ml)，旋紧封管的塞子，反应在70℃搅拌6小时。然后将反应液冷却到0℃，加入二氯甲烷稀释，然后缓慢加入1n的氢氧化钠水溶液直到液相变为碱性，将有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/80)得到化合物9(160.6mg,quant)其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.16(s,1h),8.48(s,1h),8.12(d,j＝1.5hz,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),7.36(d,j＝1.5hz,1h),7.00(d,j＝8.4hz,1h),6.79(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.96(d,j＝17.6hz,1h),5.46(d,j＝10.9hz,1h),4.81–4.73(m,1h),4.13(s,3h),4.00(s,3h),1.49(d,j＝6.0hz,6h).(2)化合物10的合成：将化合物10(200mg,0.478mmol)，nah2po4(745.7mg,4.78mmol),和2-methyl-2-butene(1.52ml,14.34mmol)溶于四氢呋喃,叔丁醇,和水(4:4:1)(0.04m)的混合溶液中。在室温下向混合液中加入亚氯酸钠(432.3mg,4.78mmol)。将反应液在室温下搅拌12小时，然后用饱和na2co3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。得到黄色固体状的化合物10直接用于下一步反应。在0℃下，向装有化合物10(110mg,0.318mmol)的无水二氯乙烷(35ml)中加入三氯化铝。得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，加水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝90/10)得到化合物11(160.6mg,quant)。(3)化合物i-8的合成：向化合物11(30.3mg,0.077mmol)中加入hobt(10.0mg,0.077mmol)和hbtu(35.0mg,0.093mmol)，溶于2ml无水dmf，接着依次加入炔丙基氨(25μl,0.387mmol),dipea(64μl,0.387mmol)得到的混合物在室温下搅拌12小时，然后将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3溶液洗两次，然后用饱和食盐水洗一次，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝200/1)得到黄色固体状的化合物5(23.7mg,72％)。化合物i-8的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.64(s,1h),8.28(s,1h),7.99(s,1h),7.45(d,j＝7.8,1h),7.24(s,1h),6.91(d,j＝8.0hz,1h),6.73(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),6.02(t,j＝4.6hz,1h),5.91(d,j＝17.5hz,1h),5.44(d,j＝10.9hz,1h),4.51(dt,j＝4.6,2.5hz,2h),4.09(s,3h),4.05(s,3h),2.29(t,j＝2.5hz,1h).本实施例还合成化合物i-9，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-9的合成用的是甲胺，以下为化合物i-9的表征信息：化合物i-9的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.66(s,1h),8.41(s,1h),8.07(s,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.34(s,1h),6.94(d,j＝7.9hz,1h),6.78(dd,j＝17.6,11.0hz,2h),5.94(d,j＝17.5hz,2h),5.45(d,j＝10.8hz,1h),4.14(s,3h),4.11(s,3h),3.20(d,j＝4.8hz,3h).本实施例还合成化合物i-10，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-10的合成用的是二甲基胺,以下为化合物i-10的表征信息：化合物i-10的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.47(s,1h),7.98(s,1h),7.54(s,1h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.00(d,j＝7.6hz,1h),6.83(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),6.01(d,j＝17.5hz,1h),5.43(d,j＝10.9hz,1h),4.12(s,6h),3.35(s,6h).本实施例还合成化合物i-11，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-11的合成用的是乙胺，以下为化合物i-11的表征信息：化合物i-11的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(s,1h),8.43(s,1h),8.10(s,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.33(s,1h),6.95(d,j＝7.9hz,1h),6.78(dd,j＝17.6,11.0hz,1h),5.94(d,j＝17.5hz,1h),5.45(d,j＝10.8hz,1h),4.14(s,3h),4.11(s,3h),3.71(dq,j＝11.9,7.3hz,1h),1.36(t,j＝7.3hz,3h).本实施例还合成化合物i-12，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-12的合成用的是正丙胺,以下为化合物i-12的表征信息：化合物i-12的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.65(s,1h),8.34(s,1h),8.03(d,j＝1.6hz,1h),7.44(d,j＝8，0hz,1h),7.28(d,j＝1.6hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.74(dd,j＝17.6,10.9hz,1h),5.91(d,j＝17.5hz,1h),5.43(d,j＝10.9hz,2h),4.10(s,3h),4.07(s,3h),3.66–3.59(m,2h),1.76(dq,j＝14.7,7.3hz,2h),1.04(t,j＝7.4hz,3h).本实施例还合成化合物i-13，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-13的合成用的是异丙基胺，以下为化合物i-13的表征信息：化合物i-13的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.69(s,1h),8.39(s,1h),8.08(s,1h),7.44(d,j＝7.9hz,1h),7.30(s,1h),6.93(c),6.76(dd,j＝17.5,10.8hz,1h),5.93(d,j＝17.6hz,1h),5.44(d,j＝10.8hz,1h),4.53(sept,j＝6.8hz,1h),4.12(s,3h),4.09(s,3h),1.38(d,j＝6.8hz,6h).本实施例还合成化合物i-14，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-14的合成用的是正丁基胺，以下为化合物i-14的表征信息：化合物i-14的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(s,1h),8.41(s,1h),8.08(s,1h),7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.32(s,1h),6.94(d,j＝7.9hz,1h),6.77(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.93(d,j＝17.5hz,1h),5.44(d,j＝10.9hz,1h),4.13(s,3h),4.10(s,3h),3.66(t,j＝7.3hz,2h),1.75-1.67(m,2h),1.52–1.42(m,2h),0.99(t,j＝7.4hz,3h).本实施例还合成化合物i-15，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-15的合成用的是正戊胺，以下为化合物i-15的表征信息：化合物i-15的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(s,1h),8.41(s,1h),8.22(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),7.32(s,1h),6.97(d,j＝8.0hz,1h),6.80(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.95(d,j＝17.5hz,1h),5.46(d,j＝10.9hz,1h),4.14(s,3h),4.10(s,3h),3.66(t,j＝7.3hz,2h),1.75-1.71(m,2h),1.52-1.59(m,2h),1.46-1.39(m,2h)，0.95-0.90(m,3h).本实施例还合成化合物i-16，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-16的合成用的是正己胺，以下为化合物i-16的表征信息：化合物i-16的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.68(s,1h),8.41(s,1h),8.20(s,1h),7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.30(s,1h),6.97(d,j＝8.0hz,1h),6.79(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.93(d,j＝17.5hz,1h),5.45(d,j＝10.9hz,1h),4.12(s,3h),4.11(s,3h),3.71(t,j＝7.2hz,2h),1.61-1.30(m,8h)，0.89(d,j＝6.0hz,1h).本实施例还合成化合物i-17，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-17的合成用的是哌啶，以下为化合物i-17的表征信息：化合物i-17的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),8.10(s,1h),7.41(d,j＝7.9hz,1h),7.32(s,1h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),6.80(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.96(d,j＝17.5hz,1h),5.46(d,j＝10.9hz,1h),4.16(s,3h),4.13(s,3h),3.97-3.92(m,2h),3.73-3.62(m,2h),2.08-1.98(m,6h),1.67–1.56(m,3h).本实施例还合成化合物i-18，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-18的合成用的是吗啡啉，以下为化合物i-18的表征信息：化合物i-18的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),8.10(s,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.34(s,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),6.77(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.94(d,j＝17.5hz,1h),5.46(d,j＝10.9hz,1h),4.23-3.98(m,3h),4.13(s,3h),4.10(s,3h),3.85-3.76(m,1h),3.66-3.60(m,1h),3.58-3.50(m,1h),3.31-3.25(m,2h).本实施例还合成化合物i-19，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-19的合成用的是吡咯烷,以下为化合物i-19的表征信息：化合物i-19的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.63(s,1h),8.35(s,1h),8.04(s,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.31(s,1h),7.00(d,j＝8.0hz,1h),6.74(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.92(d,j＝17.5hz,1h),5.43(d,j＝10.9hz,1h),4.11(s,3h),4.10(s,3h),3.75-3.67(m,1h),3.19-2.99(m,2h),2.14-1.77(m,5h).本实施例还合成化合物i-20，具体步骤和反应条件与上述i-8的合成相同，区别仅在于替换了相应的胺，具体为：化合物i-20的合成用的是4-哌啶基哌啶，以下为化合物i-20的表征信息：化合物i-20的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.72(s,1h),8.49(s,1h),8.00(s,1h),7.41(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.00(d,j＝8.0hz,1h),6.81(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.95(d,j＝17.5hz,1h),5.47(d,j＝10.9hz,1h),4.18(s,3h),4.15(s,3h),4.17-4.11(m,2h),3.64-3.12(m,7h),2.10-1.78(m,7h),1.47-1.21(m,3h).实施例6：化合物i-21及其合成(1)化合物28的合成：向化合物11(30.0mg,0.077mmol)中加入hobt(10.0mg,0.077mmol)和hbtu(35.0mg,0.093mmol)，溶于2ml无水dmf，接着依次加入n,n-二甲基-1,3-二氨基丙烷(49μl,0.389mmol),dipea(64μl,0.387mmol)得到的混合物在室温下搅拌12小时，然后将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3溶液洗两次，然后用饱和食盐水洗一次，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到黄色固体状的化合物5(24.6mg,67％)。化合物28的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.41(s,1h),7.89(s,1h),7.52(s,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.23(s,1h),6.88–6.79(m,2h),6.03(d,j＝17.5hz,1h),5.47(d,j＝10.8hz,1h),4.12(s,6h),3.50(d,j＝5.6hz,2h),3.26(s,2h),2.85(s,6h),2.14-2.06(m,2h).(2)化合物i-21的合成：氩气保护下，向封管中先后加入原料28(10,0mg,0.0210mmol)，硫酸二甲酯(39.8μl,0.42mmol)和乙腈(0.5ml)。旋紧封管的塞子，反应在100℃搅拌8小时。然后将反应液旋干。粗品用制备薄层色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝90/10)得到黄色固体状化合物i-21(4.9mg，48％)。其表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.37(s,1h),7.81(s,1h),7.43(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.13(s,1h),6.91–6.83(m,2h),5.93(d,j＝17.5hz,1h),5.36(d,j＝10.8hz,1h),4.08(s,6h),3.44(d,j＝5.6hz,2h),3.31(s,9h),3.18(s,2h),2.11-2.00(m,2h).实施例7：化合物i-22及其合成(1)化合物i-22的合成：将化合物i-21(4.6mg,0.0099mmol)溶于1ml无水二氯甲烷，接着依次加入三氯氧磷(18.6μl,0.2mmol),三乙胺(27.8μl,0.2mmol)得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后加入2ml水反应1小时，然后用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用制备高效液相色谱(水烷/甲醇＝80/20-10/90)得到黄色固体状的化合物5(2.1mg,38％)。化合物i-22的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.68(s,1h),8.11(s,1h),7.69(s,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),6.92(dd,j＝17.5,10.9hz,1h)，6.08(d,j＝17.5hz,1h),5.49(d,j＝10.8hz,1h),4.21(s,3h),4.08(s,3h),3.95(s,4h),3.80(d,j＝2.0hz,1h).实施例8：化合物i-23及其合成(1)化合物29的合成：将化合物17(61.2mg,0.0986mmol)溶于3ml醋酸，接着依次加入hmta(15mg,0.0986mmol),对甲苯磺酸(15mg,0.0789mmol)得到的混合物在118℃下搅拌5小时，然后加入na2co3淬灭反应，用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到黄色固体状的化合物29(15.9mg,25％)。化合物29的表征信息具体为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.53(s,1h),8.54(s,1h),8.23(s,1h),8.19(d,j＝1.6hz,1h),7.37(d,j＝1.5hz,1h),6.80(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),6.24(s,1h),5.97(d,j＝17.5hz,1h),5.89(d,j＝3.3hz,1h),5.68(dd,j＝10.0,3.3hz,1h),5.49(d,j＝10.9hz,1h),5.23(ddd,j＝13.3,10.0,7.6hz,2h),4.15(s,3h),4.12(s,3h),2.11(d,j＝3.3hz,3h),1.95(s,3h),1.86(s,3h),1.40(d,j＝6.1hz,3h).(2)化合物30的合成：将化合物29(9mg,0.0139mmol)溶于1ml甲醇与1ml二氯甲烷的混合溶液，接着依次加入炔丙基氨(2μl,0.0278mmol),醋酸(0.8μl,0.0139mmol)得到的混合物在室温下搅拌6小时，然后加入nabh3cn继续反应2小时，然后加入3ml水淬灭反应，用二氯甲烷溶液萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到黄色固体状的化合物30直接用于下一步反应。(3)化合物i-23的合成：室温下，向30(10mg,0.0140mmol)和甲醇(1.5ml)的混合物中加入硫酸的甲醇溶液(3.0m，1.5ml)。得到的混合物加热到70℃，并搅拌7小时，随后冷却至室温。反应液用水稀释，然后用氯仿/异丙醇(3/1)萃取。有机相合并后用饱和碳酸氢钠溶液洗，然后用无水硫酸钠干燥。经过过滤、减压旋干后用快速硅胶柱分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝9/1)得到黄色固体状的化合物i-23(4.9mg,2步收率63％)。1hnmr(400mhz,meod)δ8.24(s,1h),7.82(s,1h),7.69(s,1h),7.25(s,1h),6.78(dd,j＝17.5,10.9hz,1h),5.97(d,j＝17.6hz,1h),5.74(s,1h),5.47(d,j＝10.9hz,1h),4.16(d,j＝6.7hz,1h),4.14(s,3h),4.04(dd,j＝11.2,3.1hz,2h),4.00(s,3h),3.83(t,j＝2.5hz,2h),3.47(t,j＝9.3hz,2h),3.08(t,j＝2.4hz,1h),1.53(t,j＝6.0hz,3h).实验例i：检测化合物抗肿瘤的活性dmem完全培养基：取500mldmem液体培养基(gibco公司)、55ml胎牛血清(gibco公司)、5ml青链霉素，充分混合，经0.22μm孔径无菌滤膜过滤灭菌。一、肿瘤细胞培养1、将复苏的不同肿瘤细胞接种至10mldmem完全培养基，在含5％co2的37℃培养箱中培养。2、细胞密度达80％-90％时，用胰酶消化，进行细胞传代。二、抗肿瘤活性测试1、将培养的肿瘤细胞接种至96孔板上，密度为10000细胞/孔，每孔90μldmem完全培养基，培养12h以待细胞贴壁生长；2、以无菌dmso为溶剂将化合物配制为10mm的母液，然后用含10％dmso的dmem完全培养基依次稀释得到浓度为1mm、100μm、10μm、1μm、…、10-7μm、0μm的稀释液。分别采用以下化合物：化合物i-1,i-2,…,i-23.在黑暗条件下将不同浓度化合物按十分之一的比例加入96孔板，然后混匀，37℃孵育30min；3、将细胞至于365nm光下照射30min，然后放入培养箱进行培养48h；4、最后，用celltiter-glo试剂盒检测细胞活力：每孔中加入100μlcelltiter-glo试剂，然后将微孔板放在振荡器上温和振荡，室温孵育15min，使其产生稳定的发光信号。记录发光信号，制作曲线，确定化合物的ic50值，结果见表1、2。ic50值，即一定浓度的某种化合物诱导肿瘤细胞凋亡50％，该浓度称为50％抑制浓度。表1：polycarcinv(i-1)对不同肿瘤细胞系的活性检测结果(ic50值，μm)表2：不同化合物对hela细胞的抗肿瘤活性检测结果(ic50值，μm)化合物光照(ic50)化合物光照(ic50)i-11x10-8i-136x10-8i-25x10-8i-144x10-7i-34x10-4i-157x10-4i-41x10-7i-161x10-6i-58x10-6i-170.1i-640i-181x10-6i-749i-190.3i-81x10-8i-202x10-6i-91x10-7i-213x10-7i-106x10-6i-220.06i-115x10-7i-231x10-7i-121x10-7由表1可知，本发明提供的化合物在光照条件下对不同的肿瘤细胞系都具有非常强的杀伤效应；黑暗条件下，对细胞则显示相对比较小的毒性。因此，该类化合物属于光控的抗肿瘤化合物。由表2可知，polycarcinv(i-1)不同衍生物对肿瘤细胞系也显示出很强的抗肿瘤活性。实验例ii：化合物的抗肿瘤机理1、将20mg小牛胸腺dna溶解于20mltris缓冲液(10mmtris,1mmna,edta,ph8.0)，将polycarcinv化合物溶解于dmso，终浓度至1mg/ml。2、1ml化合物与20ml小牛胸腺dna混合均匀，黑暗条件下孵育30min，然后将其置于365nm光下照射30min。3、乙醇沉淀dna：加入70ml预冷的乙醇，3ml饱和nacl，-20℃放置1h。10000rpm，4℃离心30min，弃上清。4、用10ml0.1nhcl溶解dna沉淀，然后在100℃条件下反应2h，将dna酸解为单个碱基。5、lc-ms检测并分离化合物与dna的碱基加成产物，最后通过nmr表征加成产物为polycarcinv与t碱基的[2+2]环加成产物。由此可知，在光照条件下，化合物polycarcinv与dna的t碱基发生共价结合,进而影响dna复制、转录等众多生物学过程，从而发挥抗肿瘤活性。polycarcinv与dna共价结合的机理为化合物的乙烯基与dna中的t碱基发生[2+2]环加成反应，其他所有化合物都具有该活性相关的关键基团-乙烯基，因此与polycarcinv的抗肿瘤机制类似。实验例iii：化合物诱导细胞凋亡western-blot检测分析凋亡相关蛋白表达情况(cl-caspase3、cl-parp、bcl2、bax)：caspase3，半光天冬酶家族成员之一，是细胞凋亡的关键执行者；caspase3的活化，即cleavedcaspase3的检测是凋亡研究的常用生物学标志。parp作为caspase3的底物，可以被活化的caspase3剪切，因此cleavedparp也被认为是细胞凋亡的一个重要指标；bcl2家族蛋白在细胞凋亡中起到重要的引导作用，一类可以抗凋亡，如bcl2；另一类则可促使凋亡发生发展进程，如bax。实验步骤：1、不同浓度的化合物polycarcinv(i-1)处理hela细胞，孵育30min，然后用365nm光照射30min，放入37℃二氧化碳培养箱培养24h；2、pbs缓冲液洗涤细胞，然后用ripa(弱)裂解缓冲液抽提细胞裂解液；对蛋白进行定量后进行sds-page电泳；3、转膜：将蛋白转移至pvdf膜；bsa封闭液对膜进行封闭1h；cl-caspase3、cl-parp、bcl2、bax、gapdh抗体室温反应1～2h，然后用洗涤液对膜洗涤3次后，与hrp-标记的二抗室温反应1h；最后再用洗涤液对膜洗涤3次后，进行化学发光显色。结果显示(见图1)，polycarcinv可激活caspase3的功能，启动parp的剪切，抑制抗凋亡蛋白bcl2的表达，促进促凋亡蛋白bax的表达。这些凋亡相关的蛋白标志物表达水平的变化，充分证明了化合物polycarcinv可诱导肿瘤细胞发生凋亡过程。而其他的所有化合物也具有类似的诱导细胞凋亡的机制。实施例iv：化合物对imq诱导形成的银翘病样皮损的保护和修复试验方法：银翘病作为一种遗传性皮肤炎症性疾病，受先天免疫和后天免疫的共同调节，临床特征主要有血管增生过度，角质层细胞分化异常，免疫细胞浸润活跃，皮肤鳞屑产生，棘层增厚等。咪喹莫特(imiquimod,imq)诱导的小鼠银翘病样皮损是目前最为常用的研究银屑病病理及药理的小鼠模型之一，能够从多方面反映出银屑病的特征，皮肤上的病理变化上主要表现为红斑肿胀，有鳞屑产生，切片染色可见棘皮层明显增厚。本实施例即采用该模型来检测本申请上诉部分中所述的i-1及其类似物i-18和i-21化合物在光照激活条件下对imq诱导形成银翘病样皮损的保护和修复功能，并以8-甲氧基-呋喃香豆素(8-methoxypsoralen,8-mop)(药物名称甲氧沙林)作为阳性对照。用8-10周大的雌性balb/c野生型小鼠，在北京大学实验动物中心spf级别动物房，常规饲料喂养，自由饮食饮水。8-mop，i-1，i-18和i-21用60％乙醇配置成相应的工作需要浓度，使得涂抹给药200ul可满足给药要求，即给药1μg/天/鼠、5μg/天/鼠和20μg/天/鼠时配置药物浓度分别为5ug/ml，25ug/ml和100ug/ml。小鼠事先适应环境一周，给药前一天用小鼠脱毛膏褪去背部相同部位毛发，随机分组，每组6-8只小鼠。每批实验均设立阴性对照组、模型组、单独光照组和若干化合物-光照处理组。每天早晨9点，阴性对照组、模型组、单独光照组于背部褪毛处涂抹200μl60％乙醇；化合物-光照处理组按照给药剂量安排涂抹200ul事先配置好的药物工作液。15分钟后，用365nm波长光源或者蓝光光源给予单独光照组和所有化合物-光照处理组小鼠背部1分钟的光照。从涂抹药物算起总时间2小时后，阴性对照组小鼠背部涂62.5mg凡士林；模型组、单独光照组和所有化合物-光照处理组涂抹62.5mgimq(四川明欣医药公司，咪喹莫特乳膏)。以上过程连续操作处理7天，每天给药前进行观察，采用照相的方式进行记录，并依据临床上的pasi(clinicalpsoriasisareaandseverityindex)评分标准给予每只小鼠皮损处红斑、鳞屑0-4分的打分记录。pasi评分标准如下：0，无；1，轻度；2，中度；3，重度；4，极重度。对各组小鼠的评分求平均值后绘制病变曲线，比较差异。最后一天拍照记录后安乐死处死小鼠，取相同部位背部部分皮肤组织于锡箔纸上展平并用10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，切片，h&e染色，观察各组小鼠皮肤病变情况。部分皮肤液氮冻存，血液收集并离心后收集血清-80度冻存。试验结果1：化合物i-1(5μg/天/鼠)和8-mop(5μg/天/鼠)在365nm光源照射下对imq诱导的牛皮癣样皮损具有缓解作用，在用药量相同的情况下效果相当。小鼠背部皮肤拍照结果(图2)显示，阴性对照组为正常小鼠的正常皮肤，光滑红润，无红斑肿胀，无鳞屑；模型组和单独光照组背部皮肤可见严重的红斑肿胀和鳞屑；i-1和8-mop处理组与模型组相比，鳞屑和红斑肿胀具有一定的好转。对每天拍摄的小鼠背部皮肤照片进行pasi(0-4)打分求平均值后绘制得分曲线。鳞屑评分曲线(图3)显示，阴性对照组为正常小鼠的正常皮肤，无鳞屑，评分为0分；模型组和单独光照组背部皮肤白色鳞屑评分较高；i-1和8-mop处理组与模型组相比，鳞屑评分降低，表明鳞屑病变得到好转，评分结果与数码拍照结果一致。红斑肿胀评分曲线(图4)显示，阴性对照组为正常小鼠的正常皮肤，无红斑肿胀，评分为0分；模型组和单独光照组背部皮肤红斑肿胀评分较高；i-1和8-mop处理组与模型组相比，红斑肿胀评分降低，表明红肿病变得到好转，评分结果与数码拍照结果一致。皮肤组织切片he染色结果(图5)和根据h&e染色图对银翘病重要指标棘皮层厚度进行量化结果(图6)显示，模型组小鼠皮肤表皮棘皮层明显增厚，和临床银翘病皮损病变表型一致，单独光照组与模型组相比棘皮层厚度没有明显差异，i-1和8-mop处理可明显降低皮肤表皮棘皮层的厚度。以上数据表明i-1和8-mop在365nm的光照下可以对银翘病样皮损疾病起到缓解作用，且这种治疗效果是来自于i-1和8-mop化合物本身，不是单独光照的效果。试验结果2：化合物i-1在蓝光光源照射下对imq诱导的牛皮癣样皮损具有缓解作用，且在用药量相同的情况下优于阳性对照8-mop。经过细胞水平的测试后发现蓝光和365nm光一样，均能够高强度激活1-1化合物的活性，故我们利用相同的小鼠疾病模型检测化合物1-1在蓝光的激活下是否对牛皮癣样皮损具有缓解作用。i-1给药量设三个浓度，分别为1μg/天/鼠、5μg/天/鼠和20μg/天/鼠，并以8-mop(20μg/天/鼠)作为阳性对照。小鼠背部皮肤拍照结果(图7)，鳞屑评分曲线(图8)和红斑肿胀评分曲线(图9)表明阴性对照组小鼠皮肤光滑红润，无鳞屑和红肿；模型组小鼠鳞屑堆积，红肿明显；单光光照组与模型组没有差异；8-mop和i-1在蓝光的帮助下可以降低红肿，减少鳞屑的产生。皮肤组织切片he染色结果(图10)和根据h&e染色图对银翘病重要指标棘皮层厚度进行量化结果(图11)表明模型组小鼠棘皮层明显增厚；单光光照组与模型组没有差异；8-mop和i-1在蓝光的帮助下可以可明显降低皮肤表皮棘皮层的厚度。值得指出的是i-1对牛皮癣样皮损病变的缓解作用具有一定的药物浓度依赖性，且缓解效果优于阳性对照8-mop。试验结果3：化合物i-1，i-18和i-21在蓝光光源照射下对imq诱导的牛皮癣样皮损具有缓解作用。以上试验结果表明化合物i-1在365nm和蓝光的照射下对牛皮癣样皮损具有缓解作用，为了探讨其类似物i-18和i-21是否也对牛皮癣样皮损具有缓解作用，我们利用相同的小鼠疾病模型检测化合物1-18和i-21在蓝光的激活下是否对牛皮癣样皮损也具有缓解作用。i-1，i-18和i-21给药量均为5μg/天/鼠。小鼠背部皮肤拍照结果(图12)，鳞屑评分曲线(图13)和红斑肿胀评分曲线(图14)表明阴性对照组小鼠皮肤光滑红润，无鳞屑和红肿；模型组小鼠鳞屑堆积，红肿明显；单光光照组与模型组没有差异；i-1，i-18和i-21在蓝光的照射下可以降低红肿，减少鳞屑的产生。皮肤组织切片he染色结果(图15)和根据h&e染色图对银翘病重要指标棘皮层厚度进行量化结果(图16)表明模型组小鼠棘皮层明显增厚；单光光照组与模型组没有差异；i-1，i-18和i-21在蓝光的照射下可以明显降低皮肤表皮棘皮层的厚度。以上结果表明化合物i-18和i-21同样也对imq诱导的牛皮癣样皮损具有缓解作用。试验结论：本实施例表明化合物i-1，i-18和i-21及其潜在的类似物在紫外光和蓝色光的激发下在诸如银翘病等皮肤疾病的缓解和治疗方面具有很好的保护和修复功能。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明针对银翘病的保护修复功能作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12