本发明属于化学药物及其制备和应用领域，特别涉及一种6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用。
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：血管紧张素ii受体拮抗剂(angiotensiniireceptorantagonist，arb)，是一类作用于肾素-血管紧张素系统的药物。arb主要应用于治疗高血压，特别是用于同时患有心脏衰竭、心肌梗塞恢复、糖尿病肾病、蛋白尿、左心室肥厚、心房颤动、代谢综合征、对acei不耐受的患者，而且这类药物并不抑制缓激肽或其他激肽的分解，也很少引起对acei治疗中常有的干咳和或血管性水肿。arb的降压效果好且副作用小，常用的有氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、坎地沙坦等acei1970年marshall等人合成了第一个血管紧张素ii(angiotensinⅱ，aⅱ)受体拮抗剂--肽类化合物沙拉新(saralasin:sarl-ala8-angⅱ)，它与血管紧张素ii的结构十分相似，其对离体组织有专属性拮抗作用。但在临床实际应用中，由于口服无效、代谢不稳定且会使部分aⅱ产生激动作用而受到限制。1982年，日本武田制药公司在研究咪唑乙酸类化合物的利尿降压作用时，发现s-8307能够抑制aⅱ诱发的兔动脉收缩和升压效应，虽然活性较弱，但属于aⅱ受体专一性拮抗剂，且没有沙拉新的激动效应。80年代末期，dupont公司(med.rev.1992,12:149-158)和smithklinebeecham公司(drugsofthefixture.1992,17:575-593)的研究人员，将aⅱ的c－末端区域与s-8307排列比较，对s-8307进行了系列的结构修饰，结果分别得到了两种不同结构类型的、都具有较高活性的化合物dup-753(losartan，氯沙坦)和sk&f-108566(eprosartan，伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(drugsofthefuture.1997,22:1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德国上市(drugsofthefuture.1996,21(8):794-798)。目前用于抗高血压的6大类单体药物中，arb已经成为抗高血压的一类主流药物，疗效确切、耐受性好，与其他药物相比，各种常见咳嗽等副作用的发生率明显要低，故在临床应用上具有广泛的前景。氯沙坦(losartan)于1994年在瑞典上市，成为第一个用于临床的arb类药物。对氯沙坦的构效关系的研究表明：在苄基对位引入1个额外的苯环，构成联苯结构，生物活性提高；引人的苯环邻位有一酸性官能团，酸性越强亲和力越大，例如：-cn、-coome、cf3、-conh2等均能达到和羧酸相同的亲和力。四氮唑不仅如此，而且4个氮原子能容纳负电荷分布与受体上正电荷中心相互作用，效果更好；末端苯环上的酸性取代基位置十分重要，2、6双取代使联苯不在同一平面并且使旋转障碍增加，会导致亲合力下降一个数量级；咪唑环的2位取代基为长度3～4个碳原子的亲脂性侧链，如正烷烃；而支链烷烃、环烷烃和芳香取代基均降低亲合力；咪唑环4位最好是1个亲脂性的大功能团或基团；咪唑环5位取代基为能形成氢键的小基团，如醇、醛、酸等。氯沙坦的发现为angⅱ受体拮抗剂的研究提供了分子模型，在之后的十年中，多家制药公司和科研机构参与了非肽类arb的研究工作，推出了一大批活性好，选择性高的化合物，其中绝大多数是at1受体拮抗剂。这一大批化合物基本上都是以氯沙坦(losartan)为研究基础，对其中的各个部位进行结构修饰与改造，相继有超过9种沙坦类降压药物获批上市。参考wexler等的分类方法，可以将这方面的研究过程分为四种，即不同的中心杂环、联苯骨架的改造、酸性基团或多个部位共同进行结构修饰与变换血管紧张素ⅱ受体拮抗剂大多是对氯沙坦结构的改造，如candesartan(j.med.chem.1993,36，15:2182-2195)，pomisartan(中国药科大学学报,2005,36，2:99-101)、tak-536(j.med.chem.1996,39，26:5228-5235)是将氯沙坦的咪唑结构用苯并咪唑结构代替。对苯并咪唑类化合物的研究，主要集中在对苯并咪唑6位(pomisartan、telmisartan等)和7位(如candesartan等)的修饰。junzhang(nonpeptidicangiotensiniiat1receptorantagonistsderivedfrom6-substitutedaminocarbonylandacylaminobenzimidazoles.eur.j.med.chem.2013,69,44-54.)等在苯并咪唑的6-位引入酰胺基团，能够得到良好的化合物。化合物zhang-6f是其中的代表性化合物，其降压活性比同剂量下的氯沙坦的效果要好，但是还不够十分显著，我们希望在此基础上进一步的改进，以增强其降压活性。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是提供一种6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制备和应用，本发明制备方便，并得到具有更佳at1受体拮抗效果的新药。本发明在苯并咪唑的6位上引入不同的胺类基团，再用4-取代吲哚代替沙坦类药物的联苯结构中的苯基，并通过增减苯并咪唑2位上碳链的长度来寻找最优键长，设计合成了一类新的6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物。本发明的一种如通式i所示的6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物：其中r为甲基、乙基、正丙基、正丁基；所述n为0、1、2或3。所述衍生物具体为：2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ia)；2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ib)；2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ic)；2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物id)；2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ie)；2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物if)；2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ig)；2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ih)；2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ii)；2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ij)；2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ik)；2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物il)；2-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物im)；2-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物in)；2-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物io)；2-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ip)。本发明提供一种6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物的制备方法，包括：在有机溶剂中加入化合物ii、化合物iii和碱，搅拌进行取代反应；然后加碱溶液，搅拌进行水解反应，即得6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物；其中化合物ii为其中r为甲基、乙基、正丙基、正丁基；n等于0～3；化合物iii为上述制备方法的优选方式如下：所述有机溶剂为有机溶剂为乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、丙酮、环己酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丁醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷中的一种或几种；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、钠氢、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异异丙醇钠、丙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种。所述碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种或几种。所述取代反应、水解反应的温度为0-100℃；反应时间为1-12h。所述n为0、1、2或3。所述制备方法中，后处理并无特别的限定，例如可为：反应结束后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤2-4次，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，将浓缩物重结晶，得到目标化合物i。本发明提供一种所述6’-取代胺甲酰基苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物在制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病的药物的应用。本发明的制备方程式为：其中r为甲基、乙基、正丙基、正丁基；n等于0、1、2、3。通过6’–取代胺甲酰基苯并咪唑化合物ii再与4-位的n-苯基吲哚化合物iii反应，最后得到6’–取代胺甲酰基苯并咪唑吲哚化合物系列i化合物。其中化合物io、ih、il、in与对照药物洛沙坦和zhang-6f相比均具有更好的降压效果，可以考虑作为抗高血压的候选药物，值得进一步研究。有益效果本发明化合物是一种新型的血管紧张素ii受体(at1受体)拮抗剂，在制备预防或治疗高血压、冠心病、心脑肾血管疾病、偏头痛、肺动脉高压疾病的药物的应用。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例12-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物if)的制备：将n-苄基-4-甲基-2-乙基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(化合物c,349mg，1.20mmol)溶于20mln,n-二甲基甲酰胺中，再加入钠氢(86.4mg，3.6mmol)于室温下搅拌30min。缓慢滴加含n-邻甲氧羰基苯基-4-溴甲基吲哚(化合物iii，453mg，1.32mmol)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(10ml)中。滴加完毕后，混合液于室温下继续搅拌反应约2h，tlc监测至反应完全。补加2m的氢氧化钠溶液2ml，于室温下搅拌反应约2h。待反应完全后，用2m稀盐酸调节ph值至5-6，向反应液中加入200ml二氯甲烷和200ml水，取有机相。用二氯甲烷(150ml×3)萃取水相三次，合并有机相。用饱和食盐水(300ml×4)洗涤有机相四次。无水硫酸镁干燥有机相，过滤，将滤液减压浓缩，得到黄褐色固体。将该固体重结晶得到灰白色固体if约423mg，收率为44.2％。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.66-7.60(m,1h),7.59-7.49(m,2h),7.46(d,j＝6.4hz,2h),7.32(d,j＝11.8hz,6h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),6.97(s,1h),6.91-6.88(m,1h),6.48(s,1h),6.37(d,j＝7.0hz,1h),5.56(s,2h),4.56(d,j＝5.5hz,2h),2.88(q,j＝7.6hz,2h),2.57(s,3h),1.28(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,44.33,20.86,16.89,12.54.ms(esi)m/z:543.28[m+h]+。实施例22-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ia)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.66-7.60(m,1h),7.59-7.49(m,2h),7.46(d,j＝6.4hz,2h),7.32(d,j＝11.8hz,6h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),6.97(s,1h),6.91-6.88(m,1h),6.48(s,1h),6.37(d,j＝7.0hz,1h),5.56(s,2h),2.88(q,j＝7.6hz,2h),2.57(s,3h),1.28(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,16.89,12.54.ms(esi)m/z:529.19[m+h]+。实施例32-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ib)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.66-7.60(m,1h),7.59-7.49(m,2h),7.46(d,j＝6.4hz,2h),7.32(d,j＝11.8hz,6h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),6.97(s,1h),6.91-6.88(m,1h),6.48(s,1h),6.37(d,j＝7.0hz,1h),5.56(s,2h),2.88(q,j＝7.6hz,2h),2.57(s,3h),1.28(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,22.15,16.89,12.54.ms(esi)m/z:534.24[m+h]+。实施例42-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ic)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.08(d,j＝7.7hz,1h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.32(s,3h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),7.00(t,j＝7.8hz,1h),6.86(s,1h),6.57(d,j＝7.3hz,1h),6.49(d,j＝3.2hz,1h),5.60(s,2h),2.90(t,j＝7.8hz,2h),2.50(s,3h),1.78(q,j＝7.6hz,2h),0.95(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.57,157.39,138.17,137.97,132.18,131.55,130.21,128.68,128.25,128.02,127.52,126.41,122.53,120.83,118.02,110.34,108.77,100.03,46.14,29.33,21.92,16.87,13.96.ms(esi)m/z:543.28[m+h]+。实施例52-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苯甲基氨甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物id)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.08(d,j＝7.7hz,1h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.32(s,3h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),7.00(t,j＝7.8hz,1h),6.86(s,1h),6.57(d,j＝7.3hz,1h),6.49(d,j＝3.2hz,1h),5.60(s,2h),2.90(t,j＝7.8hz,2h),2.84(t,j＝7.7hz,2h),2.50(s,3h),1.78(q,j＝7.6hz,2h),0.95(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.57,157.39,138.17,137.97,132.18,131.55,130.21,128.68,128.25,128.02,127.52,126.41,122.53,120.83,118.02,110.34,108.77,100.03,46.14,29.78,29.33,21.92,16.87,13.96.ms(esi)m/z:557.28[m+h]+。实施例62-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ie)制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.05(d,j＝7.7hz,1h),7.66-7.60(m,1h),7.59-7.49(m,2h),7.46(d,j＝6.4hz,2h),7.32(d,j＝11.8hz,6h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),6.97(s,1h),6.91-6.88(m,1h),6.48(s,1h),6.37(d,j＝7.0hz,1h),5.56(s,2h),4.56(d,j＝5.5hz,2h),2.88(q,j＝7.6hz,2h),1.28(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ169.35,168.58,158.63,137.91,137.84,137.54,134.80,131.74,131.16,130.17,128.80,128.70,128.70,128.63,128.19,128.13,128.01,127.91,127.91,127.56,127.38,126.37,126.24,122.32,120.99,117.13,110.36,108.33,99.78,45.72,44.33,20.86,12.54.ms(esi)m/z:529.28[m+h]+。实施例72-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ig)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.08(d,j＝7.7hz,1h),7.67(t,j＝7.6hz,1h),7.56(t,j＝7.6hz,1h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.32(s,3h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),7.00(t,j＝7.8hz,1h),6.86(s,1h),6.57(d,j＝7.3hz,1h),6.49(d,j＝3.2hz,1h),5.60(s,2h),4.51(d,j＝5.6hz,2h),2.90(t,j＝7.8hz,2h),2.50(s,3h),1.78(q,j＝7.6hz,2h),0.95(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.57,157.39,138.17,137.97,132.18,131.55,130.21,128.68,128.25,128.02,127.52,126.41,122.53,120.83,118.02,110.34,108.77,100.03,46.14,44.32,29.33,21.92,16.87,13.96.ms(esi)m/z:557.28[m+h]+。实施例82-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苄氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ih)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.09(d,j＝7.6hz,1h),7.69(m,1h),7.61-7.50(m,2h),7.32-7.23(m,8h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),7.05(m,1h),6.84(s,1h),6.68(d,j＝7.2hz,1h),6.48(d,j＝2.7hz,1h),5.63(s,2h),4.51(d,j＝5.3hz,2h),3.03(t,2h),2.49(s,3h),1.85-1.74(m,2h),1.47-1.38(m,2h),0.93(t,j＝7.3hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm,)δ168.54,167.98,157.42,138.30,138.01,137.92,134.43,132.34,131.67,131.34,130.31,128.67,128.67,128.43,128.31,128.28,128.06,128.06,127.53,126.92,126.17,123.71,122.61,121.35,121.04,118.34,110.41,109.02,100.05,46.39,44.33,30.55,27.25,22.64,16.90,13.77.ms(esi)m/z:571.17[m+h]+。实施例92-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ii)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.10(d,j＝7.5hz,1h),7.71-7.68(m,1h),7.62-7.51(m,2h),7.34-7.29(m,3h),7.27-7.10(m,6h),7.07-7.03(m,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.51(d,j＝2.8hz,1h),6.42(s,1h),5.64(s,2h),3.65(q,j＝6.6hz,2h),3.03-2.92(m,2h),2.57(s,3h),1.32(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,41.45,35.51,20.69,12.73.ms(esi)m/z:543.28[m+h]+。实施例102-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ij)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.10(d,j＝7.5hz,1h),7.71-7.68(m,1h),7.62-7.51(m,2h),7.34-7.29(m,3h),7.27-7.10(m,6h),7.07-7.03(m,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.51(d,j＝2.8hz,1h),6.42(s,1h),5.64(s,2h),3.65(q,j＝6.6hz,2h),3.03-2.92(m,2h),2.88(t,j＝7.0hz,2h),2.57(s,3h),1.32(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,41.45,35.51,20.69,17.06,12.73.ms(esi)m/z:557.27[m+h]+。实施例112-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ik)的制备：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.25–8.14(m,2h),8.02(dd,j＝7.6,2.1hz,1h),7.93(ddd,j＝9.3,7.4,1.9hz,2h),7.73–7.62(m,2h),7.47(d,j＝7.5hz,1h),7.32–7.11(m,7h),6.41(s,1h),5.34(s,2h),3.47(t,j＝7.7hz,2h),2.86(t,j＝7.7hz,2h),2.60(t,j＝5.5hz,2h),2.49(s,3h),1.58(dt,j＝6.7,5.5hz,2h),0.88(t,j＝6.6hz,3h).13cnmr(101mhz,dmso)δ157.33,140.07,135.36,131.00,129.14,129.09,128.79,126.51,126.36,122.43,41.45,40.60,40.39,40.18,39.98,39.77,39.56,39.35,35.72,29.24,21.55,20.94,17.03,14.26.ms(esi)m/z:571.27[m+h]+。实施例122-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苯乙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物il)的制备方法：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.13(d,j＝1.5hz,1h),8.05(dd,j＝7.5,2.1hz,1h),7.93(ddd,j＝12.4,7.5,1.8hz,2h),7.80(td,j＝7.5,1.9hz,1h),7.64(d,j＝1.5hz,1h),7.52–7.38(m,2h),7.32–7.13(m,6h),7.06(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.73(d,j＝7.5hz,1h),6.40(s,1h),5.34(s,2h),4.27(q,j＝5.9hz,2h),3.47(t,j＝7.7hz,2h),2.86(t,j＝7.7hz,2h),2.53(t,j＝7.8hz,2h),2.49(s,3h),1.66–1.54(m,2h),1.43(td,j＝7.2,6.1hz,2h),1.34(t,j＝5.9hz,3h),0.96(t,j＝6.6hz,3h).ms(esi)m/z:585.31[m+h]+。实施例132-{4-{[2-甲基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物im)的制备方法：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.10(d,j＝7.5hz,1h),7.71-7.68(m,1h),7.62-7.51(m,2h),7.34-7.29(m,3h),7.27-7.10(m,6h),7.07-7.03(m,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.51(d,j＝2.8hz,1h),6.42(s,1h),5.64(s,2h),3.65(q,j＝6.6hz,2h),3.46(q,j＝6.4hz,2h),3.03-2.92(m,2h),2.57(s,3h),1.32(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,20.69,12.73.ms(esi)m/z:557.33[m+h]+。实施例142-{4-{[2-乙基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物in)的制备方法：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.10(d,j＝7.5hz,1h),7.71-7.68(m,1h),7.62-7.51(m,2h),7.34-7.29(m,3h),7.27-7.10(m,6h),7.07-7.03(m,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.51(d,j＝2.8hz,1h),6.42(s,1h),5.64(s,2h),3.65(q,j＝6.6hz,2h),3.46(q,j＝6.4hz,2h),3.03-2.92(m,2h),2.57(s,3h),2.42(s,2h),1.32(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,24.32,20.69,12.73.ms(esi)m/z:571.27[m+h]+。实施例152-{4-{[2-丙基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物io)的制备方法：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.10(d,j＝7.5hz,1h),7.71-7.68(m,1h),7.62-7.51(m,2h),7.34-7.29(m,3h),7.27-7.10(m,6h),7.07-7.03(m,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.51(d,j＝2.8hz,1h),6.42(s,1h),5.64(s,2h),3.65(q,j＝6.6hz,2h),3.46(q,j＝6.4hz,2h),3.03-2.92(m,2h),2.77(m,2h),2.57(s,3h),2.42(s,2h),1.32(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,30.21,24.32,20.69,12.73.ms(esi)m/z:585.27[m+h]+。实施例162-{4-{[2-丁基-4-甲基-6-(n-苯丙基氨基甲酰基)-1h-苯并咪唑-1-基]甲基}-1h-吲哚-1-基}苯甲酸(化合物ip)的制备方法：制备方法如实施例1所述。1hnmr(400mhz,cdcl3,ppm)δ8.10(d,j＝7.5hz,1h),7.71-7.68(m,1h),7.62-7.51(m,2h),7.34-7.29(m,3h),7.27-7.10(m,6h),7.07-7.03(m,1h),6.64(d,j＝7.2hz,1h),6.51(d,j＝2.8hz,1h),6.42(s,1h),5.64(s,2h),3.65(q,j＝6.6hz,2h),3.46(q,j＝6.4hz,2h),3.03-2.92(m,2h),2.77(m,2h),2.64(m,2h),2.57(s,3h),2.42(s,2h),1.32(t,j＝7.5hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3,ppm)δ168.55,167.86,158.02,138.75,138.40,137.99,134.46,132.48,1322,131.73,131.23,130.44,128.86,128.82,128.82,128.77,128.67,128.67,128.44,128.33,128.22,126.88,126.59,125.74,122.66,118.30,110.52,109.09,99.94,46.43,44.34,41.45,35.51,32.12,30.21,24.32,20.69,12.73.ms(esi)m/z:599.26[m+h]+。实施例17降压药物活性筛选实验实验动物：自发性高血压大鼠(shr)24只，220-250g，♂，spf级。受试品：降压活性化合物io，阳性对照药氯沙坦(losartan)和化合物zhang-6f。氯沙坦的临床用量为50-100mg/人，设人体重为60kg，换算为大鼠剂量后，氯沙坦的剂量为5-10mg/kg，阳性对照药氯沙坦和zhang-6f选择10mg/kg作为试验剂量。实验方法：自发性高血压大鼠，随机分为空白组、氯沙坦组，zhang-6f组，化合物io给药组，采用无创伤血压换能器经载波放大之后连至mpa-hbbs型清醒自由活动动物血压记录分析系统，四肢皮下插入针形电极，连接到交流放大器用于监测标准二导联心电图。无创尾动脉测压法测量清醒大鼠主动脉平均动脉压(map)，收缩压(sap)，舒张压(dap)，心率(hr)及心电图(ecg)。试验时将待测化合物、阳性对照药氯沙坦、和化合物zhang-6f均配制成浓度为10mg/kg的混悬液。试验shr采取无创尾动脉测压法，shrs连接多道生理信号系统，在线连续检测血压，记录给药前及给药后血压变化。数据处理：所有实验数据均以均数±标准差表示，用药后各组间血压比较用完全随机设计的方差分析，如各组总体均数不等，再用多个样本均数间的多重比较，即q检验进行处理。实验结果：以治疗前后血压降低值作为变量，发现与空白组相比，化合物io经口服进入大鼠体内后，大鼠血压均有显著性降低，且化合物进入体内后降压起效快、将压平稳持久，在给药后5h达到最大降压值，10mg/kg剂量下化合物io的最大降压值为57.64±1.68mmhg(见表1)，化合物的降压效果优于相同剂量下的氯沙坦化合物zhang-6f，具有持续降压趋势，24小时时仍有显著降压效果。化合物io降压效果及持续时间均优于已上市药物氯沙坦与化合物zhang-6f，是新型的具高效、长效、平稳降压活性的化合物，非常值得进一步研究开发。表1：10mg/kg剂量下新化合物ia-p,losartan和zhang-6f的降压活性化合物最大降压值(mmhg)达到最大降压值的时间(h)ia33.13±2.12***3ib36.23±3.23***3ic37.35±10.79***5id48.56±3.56***5ie42.05±3.56***3if32.78±3.25***5ig33.43±5.09***3ih49.68±6.14***5ii47.71±3.10***6ij31.12±5.23***3ik48.61±2.78***4il49.34±3.38***5im44.61±3.76***5in49.01±3.08***4io57.64±1.68***###5ip46.92±4.22***6control//losartan42.50±4.643zhang-6f48.68±3.26***6与losartan相比***p<0.001；与zhang-6f相比###p<0.001。当前第1页12