一种共轭炔酮的还原酰化反应方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种共辄炔酮的还原酰化反应方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 共辄酮是有机化学中的一类重要物质，其可应用于许多天然产物的合成之中。由 于其良好的亲电属性，共辄酮及其类似物能够用于杂环化合物的制备，如喹啉酮、吡唑、吡 啶等。因此，开发共辄酮类化合物的新型合成用途具有很好的应用前景。
[0003] 近些年来，采用镁金属的选择性修饰反应已经收到了广泛关注，例如：
[0004] Ikuzo Nishiguchi 等（"Mg-promoted carbon-acylation of aromatic aldehydes and ketones", Tetrahedron Letters, 2002, 43, 635-637)报道了一种芳香酸或铜的碳酰基 化反应，其反应式如下：
[0006] Hirofumi Maekawa 等（"Facile synthesis of multifunctionalized allenes by magnesium-promoted reductive silylation of aromatic conjugated ynones"，Tetrahedron Letters, 2014, 55, 6208-6211)报道了一种采用氯化三甲基硅烷与 共辄酮类化合物的选择性合成反应，其反应式如下：
[0008] 尽管现有技术中已经报道了多种镁参与的选择性催化反应方法，但这些方法仍然 不能满足众多药物或材料化合物的合成需求，其主要存在底物应用的反应类型较少、合成 收率较低等问题。
[0009] 通过前期对大量文献资料的研读和实验探索，本发明人旨在提出一种共辄炔酮的 还原酰化反应方法，开辟一种新的反应类型以扩展底物应用面，同时加快反应效率、提高物 料利用率，从而为化工、医药等领域提供更有竞争力的合成方法，具有十分广阔的应用前 景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种共辄炔酮的还原酰化反应方法，所 述方法包括：在氮气氛围下，向反应釜中依次加入溶剂和镁肩，搅拌下缓慢加入式（I)化合 物和式（II)化合物，冰浴下搅拌混合10-20min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌反 应60-120min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中 搅拌20-30min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离 即得式（III)化合物，其反应式如下所示：
[0013] 其中，R1选自C ^C6烷基或苯基；
[0014] R2选自 C「C6烷基。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，所述C1-C6烷基的含义是 指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为0〇(：12与Xantphos的混合物，其中CoCl 2 与Xantphos的摩尔比为3:2。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为β -环糊精与纳米碳化硅的混合物， 其中β-环糊精与纳米碳化硅的重量比为2:1 ;所述纳米碳化硅的粒径为80-120目。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂是将1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐 溶解到有机溶剂中得到的混合物，其中，1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与有机溶剂 的质量比为1:3。
[0019] 其中，所述有机溶剂选自DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、N，N-二甲基乙酰胺、苯、甲苯、 氯苯、乙醇、乙腈、DMSO(二甲基亚砜）等中的任意一种，最优选为N，N-二甲基乙酰胺。
[0020] 其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行 合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描 述。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:2-3,例如可为 1:2、1:2. 5 或 1:3。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与镁肩中所含的镁元素的摩尔比 为 1:1. 5-2,例如可为 1:1. 5、1:1. 7、1:1. 9 或 1:2。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 4-0. 6,即 所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的(：〇(：12与Xantphos的总摩尔用量的比为 1:0. 4-0. 6,例如可为 1:0. 4、1:0· 5 或 1:0. 6。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与添加剂的重量比为 1:0. 05-0. 08,例如可为 1:0. 05、1:0. 06、1:0. 07 或 1:0. 08。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，后处理过程中的"硅胶柱分离"属于本领域中的公 知技术，例如可使用合适粒度的硅胶和合适的洗脱液进行分离，这都是常规技术，在此不再 --赘述。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料均可通过现有技术制备得到和/或 购买使用。
[0027] 综上所述，本发明提供了一种共辄炔酮的还原酰化反应方法，该方法创造性地采 用了复合助剂和添加剂，并筛选了适宜的溶剂环境，通过各组分的相互配合而大幅提升了 催化效能，有力地推进了反应，实现了目标产物高收率、高选择性地制备，表现出十分优异 的市场化潜力。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0029] 实施例1
[0031] 在氮气氛围下，向反应釜中依次加入适量溶剂和镁肩，搅拌下缓慢加入上式（I) 化合物和上式（II)化合物，冰浴下搅拌混合lOmin，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌 反应60min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅 拌20min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得上 式（ΠΙ)化合物，产率为96. 5%。
[0032] 其中：溶剂是将1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到N，N-二甲基乙酰胺 中得到的混合物，其中，1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与N，N-二甲基乙酰胺的质量 比为1:3 ;所述助剂为摩尔比3:2的(：〇(：12与Xantphos的混合物；所述添加剂为重量比2:1 的β -环糊精与纳米碳化硅的混合物，纳米碳化硅的粒径为80-120目。
[0033] 所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1:2 ;所述式（I)化合物与镁肩中 所含的镁元素的摩尔比为1:1.5;所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.4;所述式（I) 化合物与添加剂的重量比为1:0. 05。
[0034] 1H NMR (CDCl3, 4OOMHz) : δ 1. 03 (t, J = 7. 6Hz, 3H) , I. 12 (t, J = 7. 6Hz, 3H), 2. 03 (s, 3H), 2. 22 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 76 (q, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 18-7. 32 (m, 3H) ，7. 36-7. 41 (m, 2H)。
[0035] 实施例2
[0036]
[0037] 在氮气氛围下，向反应釜中依次加入适量溶剂和镁肩，搅拌下缓慢加入上式（I) 化合物和上式（II)化合物，冰浴下搅拌混合15min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌 反应90min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅 拌25min，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再经过滤、旋蒸、硅胶柱分离即得上 式（III)化合物（其中n-Bu为正丁基），产率为96. 4%。
[0038] 其中：溶剂是将1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐溶解到N，N-二甲基乙酰胺 中得到的混合物，其中，1-己基-2, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与N，N-二甲基乙酰胺的质量 比为1:3 ;所述助剂为摩尔比3:2的(：〇(：12与Xantphos的混合物；所述添加剂为重量比2:1 的β -环糊精与纳米碳化硅的混合物，纳米碳化硅的粒径为80-120目。
[0039] 所述式⑴化合物与式（II)化合物的摩尔比为1:2. 5;所述式⑴化合物与镁 肩中所含的镁元素的摩尔比为1:1. 7 ;所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 5 ;所述式 (I)化合物与添加剂的重量比为1:0. 06。
[0040] 1H NMR (CDCl3, 4 00MHz) : 5〇.74(t,J = 7.4Hz,3H),0.88(t,J = 7. 2Hz, 3H), I. 13 (sext, J = 7. 4Hz, 2H), I. 33-1. 48 (m, 6H), I. 97 (s, 3H), 2. 12 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 63 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 12-7. 16 (m, 1H), 7. 18-7. 23 (m, 2H), 7. 29-7. 32 (m, 2H) 〇
[0041] 实施例3
[0043] 在氮气氛围下，向反应釜中依次加入适量溶剂和镁肩，搅拌下缓慢加入上式（I) 化合物和上式（II)化合物，冰浴下搅拌混合20min，然后加入助剂和添加剂，保持温度搅拌 反应120min，反应完毕后将混合物倒入体积比为4:1的饱和碳酸氢钠和乙醚的混合液中搅 拌30min，用乙醚萃取，合并