一种炔基酮化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酮化合物的合成方法，更特别地涉及一种炔基酮化合物的合成方 法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 有关酮类化合物的a _烷基化反应方法是一种具有挑战性的研究工作，这主要是 由于a -H的弱酸性导致的。
[0003] 非活泼酮类化合物在水中的pKa值范围为18-20,这表明了a位置处的弱酸性环 境使得烷基化的反应条件更为苛刻。现有文献报道也常常采用强碱来活化金属烯醇或转化 酮为亲核烯胺、硅烯醇醚等等。
[0004] 到目前为止，众多科研人员已经开发了多种酮类化合物的a _烷基化反应，例如：
[0005] Song Liu等（"The Direct Asymmetric a Alkylation of Ketones by B.爾n&ted Acid Catalysis"，Angew. Chem. Int. Ed.，2012, 124, 1935-1938)报道了一种布朗斯特酸催 化的不活泼酮的直接烷基化反应，其反应式如下：
[0006]
[0007] Hu Xiaohong 等（"Palladium-Catalyzed Allylic Alkylation of Simple Ketones with Allylic Alcohols and Its Mechanistic Study'，，Angew. Chem. Int. Chem.，2014, 126, 6894-6898)报道了一种钯催化、由烯丙醇与酮类化合物进行的烯丙基化 反应，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，尽管有诸多现有技术均报道了酮类化合物的烷基化反应，但这些方法 常采用较为活泼的底物，这导致了合成方法受到限制。
[0010] 通过对现有技术的深入了解和实验研究，本发明旨在提供一种炔基酮化合物的合 成方法，其采用了复合催化体系而实现了目标产物的高效、快速制备，拓展了底物的使用范 围，满足了工业化的应用需求，具有一定的市场潜力。
【发明内容】
[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示炔基酮化合物的合 成方法，所述方法包括：在氮气氛围下，向反应釜中加入式（I)化合物、式（II)化合物和有 机溶剂，升温至40-50°C搅拌混合10分钟，然后加入催化剂和助剂，并保温继续搅拌反应 3-5小时，反应结束后经后处理得式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R为^(^-(^烷氧基或卤素；
[0015] Ari、Ar2各自独立地选自未取代苯基、带有取代基的苯基、未取代噻吩基或带有取 代基的噻吩基，所述取代基为CfC 6烷基或C ^(^烷氧基。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，所述烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基是指上述定义的" C「(：6烷基"与0 原子相连后的基团。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比为4:0. 5:0. 5的银盐、三氟甲 磺酸锡和四苯基卟啉的混合物。
[0020] 其中，所述银盐为对甲苯磺酸银、AgSbFf^ AgNTf 2中的任意一种，最优选为 AgNTf2〇
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟乙酸铜或乙酸铜，最优选为三氟乙 酸铜。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为四氢呋喃（THF)、2_甲基四氢呋喃 (2-MeTHF)、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、四氯化碳、乙醚等中的任何一种 或任意多种的混合物，最优选为2-MeTHF与异丙醇的混合物，其中2-MeTHF与异丙醇的体积 比为1:3。
[0023] 其中，所述有机溶剂的用量并无特别的限定，可根据反应的需要进行合适的选择， 这是本领域技术人员所具有的常规能力和技术知识。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1-2,非限定性地例如可1:1、1:1. 5或1:2。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 12-0. 18,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的银盐、三氟甲磺酸锡 和四苯基卟啉的总摩尔用量的比为1:0. 12-0. 18,例如可为1:0. 12、1:0. 14、1:0. 16或 1:0. 18〇
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 1-0. 3,例 如可为 1:0. 1、1:〇. 2 或 1:0. 3。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应 体系过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠水溶液，充分振荡，然后用乙酸 乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得残留物过300-400目硅 胶柱色谱分离，以体积比为1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液作为洗脱剂，从而得到所述式 (III)化合物。
[0028] 综上所述，本发明提供了一种炔基酮化合物的合成方法，该方法通过三组分催化 剂、助剂和有机溶剂的协同增效作用，从而有效地增大了产物的产率，获得了极为优异的技 术效果，表现出了广泛的工业应用前景和生产潜力。
【具体实施方式】
[0029] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0030] 实施例1
[0031]
[0032] 在氮气氛围下，向反应爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、lOOmmol上式（II)化合 物和适量有机溶剂（为体积比1:3的2-MeTHF与异丙醇的混合物），升温至40°C搅拌混合 10分钟，然后加入12mmol催化剂（为9. 6mmol AgNTf2、1. 2mmol三氟甲磺酸锡和1. 2mmol四 苯基卟啉的混合物）和lOmmol助剂三氟乙酸铜，并在该温度下保温继续搅拌反应3小时。
[0033] 反应结束后，将反应体系过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠 水溶液，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作为洗脱剂，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 6%。
[0034] 虫 NMR(CDC13, 400MHz) : S 7. 96 (d，J = 6. 8Hz，2H)，7. 55-7. 51 (m，3H)，7. 47-7. 41 ( m, 2H), 7. 36-7. 31 (m, 4H), 7. 28-7. 24 (m, 4H), 4. 66 (dd, J = 7. 6Hz, 6. 4Hz, 1H), 3. 67 (dd, J = 16. 4Hz, 7. 6Hz, 1H) 3. 44 (dd, J = 16. 4Hz, 6Hz, 1H)。
[0035] 实施例2
[0036]
[0037] 在氮气氛围下，向反应爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合 物和适量有机溶剂（为体积比1:3的2-MeTHF与异丙醇的混合物），升温至45°C搅拌混合 10分钟，然后加入15mmol催化剂（为12mmol AgNTf2、l. 5mmol三氟甲磺酸锡和1. 5mmol四 苯基卟啉的混合物）和20mmol助剂三氟乙酸铜，并在该温度下保温继续搅拌反应4小时。
[0038] 反应结束后，将反应体系过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠 水溶液，充分振荡，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 将所得残留物过300-400目硅胶柱色谱分离，以体积比为1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作为洗脱剂，从而得到上式（III)化合物，产率为96. 3%。
[0039] 4 NMR(CDC13, 400MHz) : S 7. 57 (d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 42-7. 35 (m，4H)，7. 31 (d，J = 4. 0Hz, 2H), 7. 28-7. 24 (m, 4H), 6. 89-6. 86 (m, 2H), 4. 54 (dd, J = 16. 4Hz, 6. 8Hz, 1H), 3. 79 (s ，3H)，3. 53 (dd, J = 16. 4Hz, 8. 4Hz, 1H)，3. 38 (dd, J = 16. 4Hz, 6. 4Hz, 1H)。
[0040] 实施例3 [0041 ]
[0042] 在氮气氛围下，向反应爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合 物和适量有机溶剂（为体积比1:3的2-MeTHF与异丙醇的混合物），升温至50°C搅拌混合 10分钟，然后加入18mmol催化剂（为14. 4mmol AgNTf2、l. 8mmol三氟甲磺酸锡和1. 8mmol 四苯基卟啉的混合物）和30mmol助剂三氟乙酸铜，并在该温度下保温继续搅拌反应5小 时。
[0043] 反应结束后，将反应体系过滤，向滤液中加入质量百分比浓度为10%的碳酸氢钠 水