左炔诺孕酮片及其制法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有左炔诺孕酮即左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物特别是其 片剂，用于性交后紧急避孕，并提供了该药物组合物的制备方法。本发明左炔诺孕酮左炔诺 孕酮片剂可用于紧急避孕并且具有优异的药学性能。
【背景技术】
[0002] 目前广泛使用的妇女用避孕药（不包括外用避孕药）有两类主要药物。一类是雌 激素的衍生物或其活性或部分活性模拟物，如炔雌醇、炔雌醚、雌二醇、奥美昔芬等；另一类 是孕激素或其衍生物或其活性或部分活性模拟物，如炔诺酮、左炔诺孕酮、醋酸甲地孕酮、 醋酸甲轻孕酮、地索高诺酮（Desogestrel)、孕二稀酮（Gestodene)、米非司酮、3-酮地索高 诺酮（3-Keto_desogestrel)、醋高诺酮H亏（Norgestimate)、地诺孕酮（Dienogest)、醋酸诺 美孕酬（Nomegestrol)、屈螺酬（Drospirenone)、曲美孕酬（。Trimegestrone)等。在实际 药物研究或临床使用中，一般以这两类药物之一以不同剂量组成单方或这两类药物以不同 剂量组成复方，并通过不同的药物传递方法，形成了一系列妇女用避孕药。
[0003] 目前通常使用的终止妊娠的药物一般是采用抗孕激素药物与子宫肌兴奋剂前列 腺素类药物合用。其中，所使用的抗孕激素类药物包括米非司酮和处于不同研究开发状态 的利洛司酮（Lilopfistone)、奥那司酮（Onapristone)等；其中所使用的前列腺素类药物 包括米索前列醇、卡前列甲酯等。目前所采用的药物终止妊娠的一类比较成熟的具体临床 方案一般是，在一次高剂量或几次低剂量服用米非司酮后，再口服或阴道使用米索前列醇。
[0004] 左炔诺孕酮（Levonorgestrel，LNG)是应用较广的一种口服避孕药。它可以抑制 排卵并阻止孕卵着床，同时使宫颈黏液浓度增大，阻止精子前进。
[0005] 左炔诺孕酮主要用作探亲避孕药和紧急避孕药，与雌激素合并使用，系短效和长 效口服避孕药，有抑制排卵作用，是当前国内外应用最广泛的。也可用于治疗月经不调，子 宫功能性出血及子宫内膜异位症等。适应症状
[0006] 通常，左炔诺孕酮与炔雌醇组成复合片或双相片、三相片，用作短效口服避孕药， 通过改变剂型可用作多种长效避孕药。口服吸收迅速，经〇. 5~2小时血浓度达峰值，T1/2 为10~24小时。蛋白结合率93~95%，生物利用度100%。较多分布在肝、肾、卵巢及子 宫，代谢物主要以葡萄糖醛酸盐和硫酸盐形式从尿和粪便中排泄。与炔雌醇组成复合片或 双相片、三相片可作为短效口服避孕药。复合片降低高密度脂蛋白较明显，双相片、三相片 则影响较小；由于三相片每周期减少该品用量约40%，不良反应少。左炔诺孕酮是目前国 际上应用最广泛的一种口服避孕药，用于妇女避孕。其埋植剂自1983年在芬兰上市后，现 已被多个国家批准使用。5. 5万名埋植者的经验表明妊娠率非常低，5年累积约3. 9%。
[0007] 左炔诺孕酮为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，活性比炔诺 孕酮强1倍，约为炔诺酮的100倍。为此，剂量比炔诺孕酮可减半，不良反应也减少。左炔 诺孕酮主要作用于下丘脑和垂体，使月经中期FSH和LH水平的高峰明显降低或消失，卵巢 不排卵，有明显的抗雌激素活性，比炔诺酮强10倍左右，几乎不具有雌激素活性。能使宫颈 粘液变稠阻碍精子穿透。对子宫内膜转化显示极强的孕激素活性，可使子宫内膜变薄，内膜 上皮细胞呈低柱形，分泌功能不良，不利于孕卵着床。LNG也有一定雄激素活性和蛋白同化 作用，口服或皮下注射均可抑制排卵。
[0008] 口服LNG后吸收迅速而完全，吸收tl/2为0.29小时。服药后0.5-2小时内可 达血药峰值。口服LNG几乎没有首过效应。全身生物利用度比率F(AuCo/AuCiv)范围为 0. 87-0. 99。血中LNG浓度下降呈双指数曲线形式，分布tl/2为50-60分钟，消除tl/2为 8. 8-11小时。LNG的血浆清除率为152-176L/d，明显比炔诺酮慢。LNG与血浆性激素球蛋 白（SHBG)有高度专一结合，与雌激素配伍应用时，由于后者可刺激肝脏合成SHBG，可明显 提高血中LNG水平。蛋白结合率为93% -95%，生物利用度100%，能降低高密度脂蛋白 (HDL)，升高低密度脂蛋白（LDL)。哺乳妇女服用LNG后，血液中与乳汁中药物浓度之比为 100 :15-25。母亲每日服LNG150yg，未见LNG在婴儿体内有积蓄。该品在肝内代谢，代谢 物主要为3a、5 0、四氢甲基炔诺酮，排出的代谢物大多为葡萄糖醛酸及硫酸结合物。
[0009] 口服易自胃肠道吸收。口服左炔诺孕酮lmg，2、8及24小时测定血药浓度，依次为 8.lng/ml、3. 8ng/ml及1. 3ng/ml。tl/2为5. 5~10. 4小时。口服后主要分布：肝、肾、卵 巢及子宫。主要在肝内代谢。代谢物主要为3a、5 0_四氢甲基炔诺酮。24小时即可排除 绝大部分，且体内无滞留。
[0010] 左炔诺孕酮化学结构式为：
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[0012] 其化学名为㈠-13-乙基-17-羟基-18, 19-双去甲基-17a-孕 甾-4-烯-20-炔-3-酮，分子式C21H2802,分子量312. 47。
[0013] 左炔诺孕酮为白色或类白色结晶性粉末；无臭。左炔诺孕酮在三氯甲烷中溶解，在 甲醇中微溶，在水中不溶。左炔诺孕酮的熔点为233~239°C，熔距在5°C以内。
[0014] 左炔诺孕酮的制剂主要有单方片剂、与炔雌醇组合的三相片等。通常来讲，单方左 炔诺孕酮片剂每片中包含的活性成分有〇. 75mg和1. 5mg。剂量低带来片剂含量均匀度的挑 战。另外，由于左炔诺孕酮的溶解性低，也会带来溶出度不足或者溶出度不稳定等问题。
[0015] 现有技术有诸多关于克服左炔诺孕酮片制造技术相关问题的报道。
[0016] 中国专利申请号200810016477. 3 (诚创）公开了一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方 法，左炔诺孕酮滴丸是由丸芯和包衣层组成，丸芯的组成为左炔诺孕酮活性成份、作为分散 剂的载体、表面活性剂，三者重量比为1 : 10-60 : 1-10。包衣层所用包衣材料包括包衣粉 和矫味剂，包衣粉选用胃溶型薄膜包衣粉，用量为左炔诺孕酮滴丸总量的2-6% (W/W)，矫 味剂用量为左炔诺孕酮滴丸总量的0.1-2% (W/W)。左炔诺孕酮滴丸制备方法是将左炔诺 孕酮原料微粉化至粒径小于20uM，在制备过程中将主药均匀分散于载体中，形成固体分散 体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效的发挥治疗作用。
[0017] 中国专利申请号200910157979. 2(紫竹）公开了一种微粉化的含左炔诺孕酮的药 物组合物，现有技术中存在左炔诺孕酮肠溶制剂溶出速率低的问题，本发明提供一种微粉 化的含左炔诺孕酮的组合物，通过将70-100 %的左炔诺孕酮微粉化为粒径小于等于20微 米的粒子，与重量比为60-97. 9%的赋形剂制备成药芯，然后包裹包衣层。本发明的组合物 大大提高了左炔诺孕酮的释放度和达峰时间。
[0018] 中国专利申请号201110120212.X(以岭）公开了一种超微共粉碎左炔诺孕酮片的 制备方法，本发明采用超微共粉碎技术，将左炔诺孕酮与适宜填充剂以一定的比例共同超 微粉碎，再与适当辅料混合压片，与普通超微粉碎原料药后直接压片得到的左炔诺孕酮片 相比，溶出度显著增加，因此，本发明方法制备的超微共粉碎左炔诺孕酮片具有服用方便、 吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应性，增加医师和患者临床用药的选择。
[0019] 中国专利申请号201110120215. 3 (以岭）公开了一种环糊精包合左炔诺孕酮片的 制备方法，本发明采用0 -环糊精同左炔诺孕酮在适当的溶剂中搅拌一段时间，再与合适 的辅料混合压片，与普通直接压片得到的左炔诺孕酮片相比，溶出度显著增加，因此，本发 明方法制备的左炔诺孕酮片具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应 性，增加医师和患者临床用药的选择。
[0020] 中国专利申请号201110120200. 7(以岭）公开了一种固体分散左炔诺孕酮片的制 备方法，本发明采用熔融法制备左炔诺孕酮的固体分散体，再与适当辅料混合压片，与普通 直接压片得到的左炔诺孕酮片相比，溶出度显著增加，因此，本发明方法制备的固体分散左 炔诺孕酮片具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应性，增加医师和 患者临床用药的选择。
[0021] 中国专利申请号201410116492. 0(邵娜）公开了一种左炔诺孕酮片及其制备工 艺，产品由左炔诺孕酮、乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲淀粉钠、聚山梨酯-80、 12%浓度冲浆用预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂组成