一种洛索洛芬钠的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药合成方法，尤其涉及一种洛索洛芬钠的合成方法。
【背景技术】
[0002] 洛索洛芬钠 （Loxoprofen Sodium)是一种新型的非留体芳基丙酸类解热镇痛消炎 药，具有口服用量小、高效、低毒、副作用低等优点。在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性 关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。
[0003] 洛索洛芬钠 （Loxoprofen Sodium)是由日本三共株式会社开发的一种新型苯丙酸 类非留体消炎药，临床实验表明它是目前已知芳基丙酸类药物中镇痛效果最好的，具有较 强的抗炎、镇痛、解热左右，口服剂量少，吸收快，消化道副作用小，疗效明显优于其他芳基 丙酸类药物，已列入国家九五和2010年新品开发推荐试制品种，是一种很有发展潜力的药 物。
[0004] 国内外关于洛索洛芬钠的合成方法报道较多，但主要有以下几种： 方法一：以2-(4溴代甲基苯基）丙酸为原料，通过与2-氧代环戊基甲酸甲酯或乙酯通 过缩合、水解、酸化和中和等一系列步骤制得。目前国内外关于此路线的研究方法较多，并 在国内太仓天成化工有限公司实现工业化生产。
[0005] 方法二：以环戊酮为原料先制备2-苄基环戊酮，再在三氯化铝催化下与乙酰氯发 生傅克反应，在苄基对位引入乙酰基，然后再氰化得到氰基磷酸酯，最后再经过氢化还原、 水解等步骤得到洛索洛芬钠。该方法存在较多问题，一是乙酰化过程中会有邻位副产物产 生；二是氰化和氢化过程中存在收率低、条件苛刻、原料毒性大等一系列问题。
[0006] 方法三：环戊酮与四氢吡咯反应得到烯胺中间体，再与2(4-溴代甲基苯基）丙酸 通过缩合制备洛索洛芬钠。该路线存在的主要问题为以环戊酮为原料制备烯胺中间体增加 了合成路线的复杂性。
[0007] 现有的洛索洛芬钠合成方法反应路线较为复杂，对反应条件较为敏感，区域选择 性差，产品转化率较低，因此，有必要对现有的洛索洛芬钠合成方法进行改进。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是提供一种洛索洛芬钠的合成方法，反应路线简单、 安全、环保、成本低廉、反应条件温和，区域选择性好，产品转化率较高。
[0009] 本发明为解决上述技术问题而采用的技术方案是提供一种洛索洛芬钠的合成方 法，包括如下步骤：a)以己二酸二甲酯为起始原料；b)加入一定的碱使所述己二酸二甲酯 合环生成2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体；c)加入一定的有机溶剂对合环后的己二酸二甲 酯进行搅拌稀释；d)采用减压蒸馏除去合环时产生的甲醇，并促进合环反应正向进行；e) 待己二酸二甲酯完全合环反应后，加入2- (4-溴甲基苯基）丙酸，在一定温度下至其反应完 全，萃取干燥后，再经过脱羧和碱化反应得到洛索洛芬钠。
[0010] 上述的洛索洛芬钠的合成方法，其中，所述步骤b)中的碱为有机碱、无机碱或碱金 属化合物。
[0011] 上述的洛索洛芬钠的合成方法，其中，所述碱、己二酸二甲酯和有机溶剂的质量比 为 0·5:1:1 ~3:1:10。
[0012] 上述的洛索洛芬钠的合成方法，其中，所述步骤c)中有机溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、 甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜 中的一种或其组合。
[0013] 上述的洛索洛芬钠的合成方法，其中，所述步骤d)中减压蒸馏的温度控制为 10cC ~IOOtCo
[0014] 上述的洛索洛芬钠的合成方法，其中，所述步骤d)减压蒸馏的温度控制为30°C~ 80°C，所述步骤e )中的反应温度控制为30°C~80°C。
[0015] 上述的洛索洛芬钠的合成方法，其中，所述步骤e)加入20 mL浓度为6摩尔每升 的稀盐酸调节PH值至6-7后，利用甲苯萃取。
[0016] 本发明对比现有技术有如下的有益效果：本发明提供的洛索洛芬钠的合成方法， 反应路线简单、安全、环保、成本低廉、反应条件温和，区域选择性好，产品转化率较高，生成 的2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体不用后处理及分离纯化，直接与加入的2-(4-溴甲基苯 基）丙酸反应，操作简便。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明的洛索洛芬钠合成过程示意图。
[0018]
【具体实施方式】
[0019] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述。
[0020] 图1为本发明的洛索洛芬钠合成过程示意图。
[0021] 请参见图1，本发明提供的洛索洛芬钠的合成方法，包括如下步骤： 步骤Sl :以己二酸二甲酯为起始原料； 步骤S2 :加入一定的碱使所述己二酸二甲酯合环生成2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体； 如有机碱、无机碱或碱金属化合物； 步骤S3 :加入一定的有机溶剂对合环后的己二酸二甲酯进行搅拌稀释；碱与己二酸二 甲酯和有机溶剂的质量比优选为〇. 5:1:1至3:1:10之间；有机溶剂的选择较为重要，既不 能沸点较低导致减压蒸馏时被除去，也不能沸点较高在后处理时不易回收分离，另外最好 不要引入反应所需外的其他溶剂，增加回收成本；经过多次实验，有机溶剂优选为MeOH (甲 醇）、EtOH (乙醇）、Et20 (乙醚)、MTBE (甲基叔丁基醚)、DCM (二氯甲烷)、EtOAc (乙酸乙酯）、 丙酮、甲苯、二甲苯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺）和DMSO (二甲基亚砜）中的一种或其组合； 步骤S4 :采用减压蒸馏除去合环时产生的甲醇，并促进合环反应正向进行；减压蒸馏 时温度控制较为重要，不易蒸馏过快或过慢；过快导致体系起泡粘稠，不易搅拌；过慢则 导致反应生成2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体时间延长；减压蒸馏的温度控制为KTC~ l〇〇°C，优选为 30°C ~80°C ; 步骤S5 :待己二酸二甲酯完全合环反应后，加入2-(4-溴甲基苯基）丙酸，在3