0°C~ 80°C温度下使2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体与加入的2-(4-溴甲基苯基）丙酸之间反应 完全，萃取干燥后得到洛索洛芬钠的前体，再经过脱羧和碱化两步反应后即可得到洛索洛 芬钠；萃取前可调节体系PH值至弱酸性，使生成的洛索洛芬钠的前体以羧酸形式存在；经 过分析发现，如果体系为碱性，则前体以羧酸钠盐形式存在溶于水中，不能被甲苯完全萃取 干净，造成收率损失；反之如果PH调节至强酸性，则有其他羧酸杂质也被甲苯萃出；本发明 经过多次实验，加入20 mL浓度为6摩尔每升的稀盐酸调节pH值至6-7后，再利用甲苯萃 取，此时收率较高，且其他羧酸杂质含量较低。
[0022] 本发明提供的洛索洛芬钠的合成方法，生成的2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体不 需纯化，而是直接投入与加入的2-(4-溴甲基苯基）丙酸进行反应。主要考虑如下：1、在之 前的处理过程中通过PH值的调节已将大部分杂质去除，其他杂质直接进行下一步反应后 经过重结晶提纯后可以被去除；2、如果纯化后再进行反应费时费力；3、生成的前体沸点较 尚，也不易纯化。
[0023] 实施例1 1000 mL四口玻璃瓶，配备内温温度计，冷凝器及机械搅拌，室温下装入130 g己二酸 二甲酯，搅拌下加入甲苯450 mL，混合均勾后搅拌下分批加入金属钠17. 2 g，升温减压蒸馏 除去反应中生成的甲醇，待己二酸二甲酯反应完全后加入2-(4-溴甲基苯基）121 g，升温 反应至其反应完全，降至室温，加入300mL水，加入20mL浓度为6摩尔每升的稀盐酸（6 M HC1)调节体系至PH = 6-7左右，甲苯萃取，干燥浓缩至干后得黄色油状物191g，即获得洛 索洛芬钠的前体，不需纯化直接投入下一步脱羧反应。
[0024] 实施例2 1000 mL四口玻璃瓶，配备内温温度计，冷凝器及机械搅拌，室温下装入130 g己二酸二 甲酯，搅拌下加入甲苯200 mL，混合均匀后搅拌下分批加入金属钠17.2 g，升温减压蒸馏除 去反应中生成的甲醇，待己二酸二甲酯反应完全后加入2-(4-溴甲基苯基）121 g，升温反 应至其反应完全，降至室温，加入300 mL水，加入20 mL 6 M HCl调节体系至PH = 6-7左 右，甲苯萃取，干燥浓缩至干后得黄色油状物182 g，不需纯化直接投入下一步反应。
[0025] 实施例3 1000 mL四口玻璃瓶，配备内温温度计，冷凝器及机械搅拌，室温下装入130g己二酸二 甲酯，搅拌下加入MTBE (methyl tert-butyl ether，甲基叔丁基醚)450 mL，混合均勾后搅 拌下分批加入金属钠17. 2 g，升温减压蒸馏除去反应中生成的甲醇，待己二酸二甲酯反应 完全后加入2-(4-溴甲基苯基）121 g，升温反应至其反应完全，降至室温，加入300 mL水， 加入20 mL 6 M HCl调节体系至PH = 6-7左右，甲苯萃取，干燥浓缩至干后得黄色油状物 185g，不需纯化直接投入下一步反应。
[0026] 虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技 术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范 围当以权利要求书所界定的为准。
【主权项】
1. 一种洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： a) 以己二酸二甲酯为起始原料； b) 加入一定的碱使所述己二酸二甲酯合环生成2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体； c)加入一定的有机溶剂对合环后的己二酸二甲酯进行搅拌稀释； d)采用减压蒸馏除去合环时产生的甲醇，并促进合环反应正向进行； e)待己二酸二甲酯完全合环反应后，加入2- (4-溴甲基苯基）丙酸，在一定温度下至其 反应完全，萃取干燥后，再经过脱羧和碱化反应得到洛索洛芬钠。2. 如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，所述碱、己二酸二甲酯和 有机溶剂的质量比为〇. 5:1:1~3:1:10。3. 如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，所述步骤b)中的碱为有 机碱、无机碱或碱金属化合物。4. 如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，所述步骤c)中有机溶剂 为甲醇、乙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基 甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或其组合。5. 如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，所述步骤d)中减压蒸馏 的温度控制为10 °C~100 °C。6. 如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，所述步骤d)减压蒸馏的 温度控制为30°C~80°C，所述步骤e)中的反应温度控制为30°C~80°C。7. 如权利要求1所述的洛索洛芬钠的合成方法，其特征在于，所述步骤e)加入20mL 浓度为6摩尔每升的稀盐酸调节pH值至6-7后，利用甲苯萃取。
【专利摘要】本发明公开了一种洛索洛芬钠的合成方法，包括如下步骤：a）以己二酸二甲酯为起始原料；b）加入一定的碱使所述己二酸二甲酯合环生成2-氧代环戊基甲酸甲酯中间体；c）加入一定的有机溶剂对合环后的己二酸二甲酯进行搅拌稀释；d）采用减压蒸馏除去合环时产生的甲醇，并促进合环反应正向进行；e）待己二酸二甲酯完全合环反应后，加入2-(4-溴甲基苯基)丙酸，在一定温度下至其反应完全，萃取干燥后，再经过脱羧和碱化反应得到洛索洛芬钠。本发明生成的中间体不用后处理及分离纯化，直接与加入的2-(4-溴甲基苯基)丙酸反应，操作简便，反应路线简单、安全、环保、成本低廉、反应条件温和，区域选择性好，产品转化率较高。
【IPC分类】C07C51/41, C07C59/82
【公开号】CN105218351
【申请号】CN201510743097
【发明人】刘庆曾, 柴文玉, 甘建刚, 张芳江
【申请人】上海立科化学科技有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年11月5日