3a，3a`-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物、制备方法、药物组合物及应用与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及具有新颖3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉结构类化合物、制备方法、药物组合物及应用。

背景技术：

二氢呋喃吲哚作为一类重要的核心结构单元，广泛地存在于天然产物和众多具有生物活性分子中(a)anthoni,u.；christophersen,c.；nielsen,p.h.inalkaloids:chemical&biologicalperspectives；pelletier,s.w.ed.；pergamon:oxford,1999,vol.13,p.163.(b)ramrez,a.；garca-rubio,s.curr.med.chem.2003,10,1891.(b)shafferman,a.；barak,d.；stein,d.；kronman,c.；velan,b.；greig,n.h.；ordentlich,a.chem.-biol.interact.2008,175,166.(c)bunders,c.；cavanagh,j.；melander,c.org.biomol.chem.2011,9,5476.如何高效构建二氢呋喃吲哚结构衍生物一直是有机合成领域的研究热点。虽然近年来利用过渡金属催化色醇的分子内环化反应，合成了一系列结构新颖的c3官能化的二氢呋喃吲哚衍生物(a)liu,c.；zhang,w.；dai,l.-x.；you,s.-l.copper(i)-catalyzedcascadedearomatizationof2-substitutedtryptopholswitharylidoniumsalts.org.lett.2012,14,4525.(b)liu,c.；yin,q.；dai,l.-x.；you,s.-l.synthesisofpyrroloindolinesandfuroindolinesviacascadedearomatizationofindolederivativeswithcarbeniumion.chem.commun.2015,51,5971.(c)shao,w.；li,h.；liu,c.；liu,c.-j.；you,s.-l.copper-catalyzedintermolecularasymmetricpropargylicdearomatizationofindoles.angew.chem.int.ed.2015,54,7684.(d)yin,h.；wang,t.；jiao,n.copper-catalyzedoxoazidationandalkoxyazidationofindoles.org.lett.2014,16,2302.(e)zhang,p.；sun,w.；li,g.；hong,l.；wang,r.copper-catalyzedcascadeazidation–cyclizationoftryptopholsandtryptamines.chem.commun.2015,51,12293.(f)li,t.r.；lu,l.q.；wang,y.n.；wang,b.c.；xiao,w.j.divergentsynthesisofpolycyclicindolines:copper-catalyzedcascadereactionsofpropargyliccarbamatesandindoles.orglett.2017,19,4098.(g)yu,y.；chen,h.；qian,q.；yao,k.；gong,h.anextensionofnickel-catalyzedreductivecouplingbetweentertiaryalkylhalideswithallyliccarbonates.tetrahedron2018,74,5651.(h)han,l.；liu,c.；zhang,w.；shi,x.-x.；you,s.-l.dearomatizationoftryptopholsviaavanadium-catalyzedasymmetricepoxidationandring-openingcascade.chem.commun.2014,50,1231.但是3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉骨架结构一直未见报道。

综上所述，本领域尚缺乏一种反应操作简便、合成步骤短、适用取代基范围广、能工业化合成3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉化合物方法，该现状亟待解决。

技术实现要素：

本发明的目的在于解决现有技术中稠合多环化合物的合成方法中存在的反应收率低，空间位阻大，氧亲核性低，无法应用于工业化生产等技术问题，提供了一类3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的目的及解决其主要技术问题是采用以下技术方案来实现的：

一种通式(a)所示结构的3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，其结构式为(a)式：

其结构式(a)中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立的为h、取代或未取代的c1-c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；

r⁵、r⁸同时为h、取代或未取代的c1-c15的烷基、取代或未取代的c6-c15芳基、-cor5a、取代或未取代的苄基；r5a为c1-c15的烷基；

r⁶、r⁷同时为h、取代或未取代的c1-c15的烷基、取代或未取代的c6-c15芳基、烷氧基或卤素、或取代或未取代的苄基；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²中，所述的取代的c1-c15的烷基、所述的取代的c6-c15芳基、所述的取代的苄基、所述的取代的c6-c15杂芳基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个所取代：卤素、-otbs或

其结构式(a)中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁶、r⁷、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²中，所述的c1-c4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的取代的c1-c15的烷基为被一个或多个卤素所取代，优选r¹、r²、r³、r⁴、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²中，所述的c1-c4的烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；r⁵、r⁶、r⁷和r⁸中，所述的c6-c14芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基。

其结构式(a)中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁶、r⁷、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²为h；或r¹、r²、r³、r¹⁰、r¹¹和r¹²为h，r4和r9为取代或未取代的c1-15的烷基、卤素或烷氧基；或r¹、r³、r⁴、r¹²、r¹⁰和r⁹为h，r²和r¹¹为取代或未取代的c1-c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；或r²、r³、r⁴、r¹¹、r¹⁰和r⁹为h，r¹和r¹²为取代或未取代的c1-c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；或r¹、r²、r⁴、r¹²、r¹¹和r⁹为h，r³和r¹⁰为取代或未取代的c1-c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；r⁵和r⁸为h、取代或未取代的c1-c15的烷基、-cor^5a、取代或未取代的苄基；r5a为c1-c15的烷基。

其结构式(a)中，所述的r¹和r¹²为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i；所述的r²和r¹¹为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i；所述的r³和r¹⁰为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i；所述的r⁴和r⁹为h、ch3、c2h5、och3、ch2otbs、f、cl、br或i；所述的r⁵和r⁸为苄基、乙酰基、h、ch3或c2h5；所述的r⁶和r⁷为h、苯基、ch3、c2h5、och3、f、cl、br或i。

优选如式1所示的3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐：

r¹、r²、r³、r⁴、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²各自独立的为h、取代或未取代的c1-c15的烷基、卤素、烷氧基或苄氧基；

r⁵、r⁸同时为h、取代或未取代的c1-c15的烷基、取代或未取代的c6-c15芳基、-cor^5a、取代或未取代的苄基；r^5a为c1-c15的烷基；

r⁶、r⁷同时为h、取代或未取代的c1-15的烷基、取代或未取代的c6-c15芳基、烷氧基或卤素、或取代或未取代的苄基；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²中，所述的取代的c1-c15的烷基、所述的取代的c6-c15芳基、所述的取代的苄基、所述的取代的c6-c15杂芳基中的取代基是指被下列基团中的一个或多个所取代：卤素、-otbs或

所述的3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉化合物为式1-20所示化合物中的一种：

所述的3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐，制备该化合物的反应式为：

其中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²的定义均同权利要求1所述。

制备步骤为：将化合物21加入到机溶剂中，在金属催化剂和恶唑啉配体的作用下，将化合物按反应式进行反应，其中所述的金属催化剂为三氟甲磺酸铜、溴化铜和高氯酸铜中的一种或多种按任意比例组合；所述的催化剂的用量为化合物21摩尔量的1％-15％；所述的有机溶剂是乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氧六环和氯苯中的一种或多种；所述的化合物21的摩尔比为0.001～1.0:1.0～2.0；反应的温度为0℃～70℃。

所述的反应的进程可根据本领域常规的检测方法(例如tlc、gc、hplc或hnmr等)进行监测，一般以化合物21消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选2小时-70小时，更优选3小时-48小时(例如5、6、7、8、9、11、或12)。

上述3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐可应用到制备抗肿瘤药物或抗恶性疟原虫药物中的。

一种药物组合物，所述药物组合物包含结构式(a)所示的3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉类化合物及其药学上可接受的盐或其混合物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，本发明克服了构建此类结构可能存在的技术问题。我们以商业可得、廉价的恶唑啉/铜作为催化剂，商业可得的色醇作为反应底物，通过分子内的自由基环化-偶联反应，一步法高效、简洁实现了3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉化合物的合成。本发明所提供的化合物对于肿瘤细胞cem-c7h2、hel、和k562具有明显的抑制作用，且对氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性；同时本发明的制备方法反应收率高，合成步骤短，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用前景。

具体的有益效果为：

(1)本发明所提供的化合物对于肿瘤细胞cem-c7h2、hel、和k562具有明显的抑制作用，且对氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性。

(2)本发明的制备方法反应收率高，合成步骤短，适用取代基范围广，操作简单，有望实现工业化应用前景。

具体实施方式

实施例1-20具体制备方法如下：

实施例1将噁唑啉配体(0.024mmol)，高氯酸铜(0.02mmol)，底物21a(0.20mmol)加入到反应管中，抽换氮气，在氮气保护下加入2ml四氢呋喃，随后升至50℃搅拌28h，tlc跟踪至原料21a消失。制得产物1。

制备得到的3a，3a′-双呋喃[2,3-b]吲哚啉化合物1的核磁共振(¹hnmr和¹³cnmr)、红外和高分辨质谱检测数据为：whitesolid,28h,28.4mg,81％yield.2.4dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.16-7.01(m,2h),6.61(t,j＝7.4hz,1h),6.51(br,0.4h),6.33(d,j＝7.8hz,1h),6.29(d,j＝7.8hz,0.4h),5.22(s,1h),5.11(s,0.4h),4.06-3.99(m,0.4h),3.92(t,j＝7.9hz,1h),3.43(ddd,j＝11.9,8.8,4.8hz,0.4h),3.34(ddd,j＝11.5,8.6,4.8hz,1h),2.93(s,3h),2.72(s,1.2h),2.44(m,1+0.4h),2.23(dd,j＝11.8,4.7hz,0.4h),2.07(dd,j＝12.0,4.7hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ151.9,151.8,130.3,128.7,124.1,123.9,117.0,117.0,105.0,105.0,105.0,101.3,100.7,66.9,66.8,61.4,60.9,37.8,36.8,31.0,30.6.ir(kbr):3435.0,2925.1,2854.1,1606.6,1498.1,1302.8,1261.7,1038.7,911.9cm^-1；hrms-esi:exactmasscalcd.forc22h25n2o2⁺[m+h]⁺:349.1911；found:349.1909.

2-20的具体实施方式，参考实施例1，部分代表性化合物的核磁共振(¹hnmr和¹³cnmr)、红外和高分辨质谱检测数据如下：

实施例2：

化合物2：whitesolid,28h,17.1mg,45％yield.dr；thespectraldataofthemajorisomerisreported::¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.98(t,j＝7.7hz,1h),6.35(d,j＝7.6hz,1h),6.15(d,j＝7.7hz,1h),5.16(s,1h),3.99(ddd,j＝8.6,7.2,1.4hz,1h),3.45(ddd,j＝10.8,8.6,4.9hz,1h),2.70(s,3h),2.54-2.49(m,1h),2.47-2.40(m,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ152.6,135.5,128.6,127.5,121.0,103.3,101.5,67.7,63.0,35.7,31.3,19.3.ir(kbr):3447.3,2922.6,2848.4,2359.4,2342.6,1587.1,1475.7,1283.7,1045.7,924.0cm^-1；hrms-esi:exactmasscalcd.forc24h29n2o2⁺[m+h]⁺:377.2224；found:377.2221。

实施例3：

化合物3：oil,18h,31.3mg,83％yield.2/1dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.98(s,1h),6.90(m,1+1.5h),6.26(d,j＝7.9hz,2h),6.20(d,j＝7.9hz,0.5h),5.10(s,1+0.5h),4.01(t,j＝8.0hz,0.5h),3.89(t,j＝7.8hz,2h),3.44(ddd,j＝12.0,8.7,4.7hz,0.5h),3.33(ddd,j＝11.4,8.5,4.8hz,1h),2.89(s,3h),2.67(s,1.5h),2.46-2.36(m,1+0.5h),2.28-2.17(m,3+0.5h),2.13(s,1.5h),2.04(dd,j＝12.0,4.6hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ150.0,130.7,130.4,129.0,129.0,126.1,126.0,125.5,124.8,105.0,104.9,101.5,101.2,67.1,66.9,61.4,60.6,37.5,36.5,31.5,30.9,20.9,20.8.ir(kbr):3456.6,2925.5,2865.0,1738.6,1616.2,1504.9,1288.5,1039.4,1006.0,913.8cm^-1；hrms-esi:exactmasscalcd.forc24h28n2o2na⁺[m+na]⁺:399.2048；found:399.2040。

实施例4：

化合物4yellowsolid,18h,24.2mg,59％yield.1.3/1dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.79(s,1h),6.68-6.64(m,1+0.8h),6.25-6.23(m,1+0.8h),5.19(s,1h),5.08(s,0.8h),4.02(t,j＝8.0hz,0.8h),3.91(t,j＝7.8hz,1h),3.71(s,3h),3.59(s,2.4h),3.48-3.41(m,0.8h),3.34(ddd,j＝11.4,8.6,4.9hz,1h),2.89(s,3h),2.68(s,2.4h),2.49-2.36(m,1.8h),2.23(dd,j＝11.7,4.6hz,0.8h),2.05(dd,j＝12.2,4.5hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ152.2,152.2,146.6,146.4,131.6,114.0,113.1,112.2,111.0,105.7,105.3,101.9,101.5,66.9,66.8,61.5,60.9,56.1,56.0,37.5,36.6,32.0,31.3.ir(kbr):3455.8,2940.5,2825.2,2356.6,1595.6,1498.9,1281.3,1215.2,1036.6,915.2cm^-1；hrms-esi:exactmasscalcd.forc24h28n2o4na⁺[m+na]⁺:431.1941；found:431.1937。

实施例5：

化合物5whitesolid,72h,12.0mg,24％yield(brsm,49％).2/1dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.21-7.20(m,1h),7.15-7.09(m,2h),6.19(t,j＝8.7hz,1.5h),5.22(s,1h),5.07(s,0.5h),4.06-4.02(m,0.5h),3.96(t,j＝7.9hz,1h),3.47-3.40(m,0.5h),3.37(ddd,j＝11.4,8.8,4.8hz,1h),2.92(s,3h),2.72(s,1.5h),2.42-2.36(m,1.5h),2.22(dd,j＝11.8,4.7hz,0.5h),2.06(dd,j＝12.1,4.7hz,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ150.8,150.7,132.1,131.7,131.5,126.8,126.7,108.5,108.5,106.4,106.3,101.3,100.6,66.9,66.8,61.2,60.8,37.4,36.3,30.9,30.7.thepurifiedmajorisomer2e’wasrecrystallizedfromcolddcm/hexane.majorisomer2e’:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.19-7.06(m,2h),6.18(d,j＝8.3hz,1h),5.22(s,1h),3.97(t,j＝8.0hz,1h),3.37(ddd,j＝11.5,8.8,4.8hz,1h),2.92(s,3h),2.40(td,j＝11.7,7.4hz,1h),2.06(dd,j＝12.2,4.7hz,1h).¹³cnmr(150mhz,cdcl3)δ150.6,132.1,131.5,126.7,108.5,106.4,101.3,66.8,60.8,36.3,30.7.ir(kbr):3435.2,2928.6,2866.4,2359.5,1710.6,1599.3,1492.8,1271.6,1036.1,1003.2,912.4cm^-1；hrms-esi:exactmasscalcd.forc22h23n2o2br2[m+h]⁺:505.0121；found:505.0104。

实施例6：

化合物6whitesolid,20h,29.0mg,77％yield.3.5/1dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.06(d,j＝7.1hz,1h),6.46(d,j＝7.3hz,1h),6.34(br,0.3h),6.18(s,1h),6.12(s,0.3h),5.11(s,1+0.3h),4.01(t,j＝9.0hz,0.3h),3.88(t,j＝7.9hz,1h),3.47-3.39(m,0.3h),3.32(ddd,j＝11.5,8.6,4.8hz,1h),2.89(s,3h),2.72(s,0.9h),2.40(m,1+0.3h),2.28(s,3h),2.26(s,0.9h),2.18(dd,j＝11.7,4.7hz,0.3h),2.01(dd,j＝11.9,4.6hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ152.2,152.0,138.7,138.5,127.8,127.6,124.1,123.6,117.8,117.7,106.1,105.8,101.5,101.1,67.0,66.7,61.1,60.6,37.9,36.8,31.0,30.6,23.2,21.7.ir(kbr):3447.3,2922.6,2848.4,2359.4,2342.6,1587.1,1475.7,1422.5,1287.7,1045.7,924.0cm^-1；hrms-esi:exactmasscalcd.forc24h29n2o2⁺[m+h]⁺:377.2224；found:377.2222。

实施例7：

化合物7whitesolid,24h,18.5mg,45％yield.3.5/1dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.04(d,j＝7.4hz,1h),6.17(d,j＝7.4hz,1h),6.06(br,0.3h),5.93(d,j＝1.5hz,1h),5.87(d,j＝2.2hz,0.3h),5.12(s,1h),4.01(t,j＝9.0hz,0.3h),3.90(t,j＝7.9hz,1h),3.78(s,3h),3.76(s,0.9h),3.48-3.40(m,0.3h),3.34(ddd,j＝11.6,8.6,4.7hz,1h),2.89(s,3h),2.73(s,0.9h),2.39-2.34(m,1+0.3h),2.16(dd,j＝11.6,4.5hz,0.3h),2.00(dd,j＝11.9,4.5hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.0,161.0,153.4,124.6,124.2,122.9,101.7,101.1,92.4,92.0,67.1,66.8,60.9,60.4,55.2,36.9,30.9,30.6.ir(kbr):3445.7,2925.6,2859.9,2358.5,2342.7,1618.7,1499.9,1259.9,1094.0,1031.1cm^-1；exactmasscalcd.forc24h29n2o4⁺[m+h]⁺:409.2122；found:409.2117。

实施例8：

化合物8whitesolid,48h,14.8mg,29％yield(brsm,71％).2.4/1dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝8.0hz,0.4h),7.17(d,j＝8.0hz,1h),7.01-6.98(m,0.4h),6.93(d,j＝7.2hz,1h),6.47(t,j＝7.7hz,1h),5.18(s,1h),4.04(dd,j＝16.2,7.9hz,0.4h),3.95(t,j＝8.0hz,1h),3.51-3.44(m,0.4h),3.41(ddd,j＝11.6,8.7,4.8hz,1h),3.34(s,3h),3.03(br,1.2h),2.44-2.39(m,1.4h),2.20(dd,j＝11.8,4.5hz,0.4h),2.06(dd,j＝12.0,4.7hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ148.0,134.3,134.2,133.6,123.0,122.9,119.0,103.2,100.5,66.7,66.2,60.8,60.2,37.0,35.0,29.7.ir(kbr):3444.4,2962.1,2852.2,1598.2,1260.9,1026.3cm-1；hrms-esi:exactmasscalcd.forc22h23n2o2br2[m+h]⁺:505.0121；found:505.0108。

实施例9：

化合物9whitesolid,72h,29.0mg,71％yield.2/1dr；forthemajorisomer:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.91(d,j＝7.3hz,1h),6.80(d,j＝7.5hz,1h),6.54(t,j＝7.5hz,1h),4.92(s,1h),3.82(t,j＝7.8hz,1h),3.31(ddd,j＝11.3,8.5,4.9hz,1h),3.09(s,3h),2.68(dt,j＝15.0,7.5hz,1h),2.59(dd,j＝14.7,7.4hz,1h),2.40(td,j＝11.6,7.5hz,1h),2.02(dd,j＝11.9,4.6hz,1h),1.10(t,j＝7.5hz,3h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ149.2,131.7,130.2,124.7,122.1,118.4,103.7,66.5,60.0,36.8,35.8,25.2,15.4.fortheminorisomer:¹hnmr(600mhz,d-dmso,80℃)6.90(d,j＝7.5hz,1h),6.54(t,j＝7.5hz,1h),6.43(br,1h),4.92(s,1h),3.95(t,j＝7.7hz,1h),3.31(ddd,j＝11.2,8.6,5.0hz,1h),2.79(s,3h),2.65(ddt,j＝22.1,14.6,7.3hz,2h),2.40(td,j＝11.5,7.5hz,1h),2.18(dd,j＝12.0,4.8hz,1h),1.14(t,j＝7.5hz,3h).¹³cnmr(150mhz,d-dmso,80℃)δ149.9,132.9,130.4,125.1,122.2,119.0,103.6,66.5,60.9,37.7,36.2,25.0,15.7.ir(kbr):3446.8,2965.7,2860.6,2364.3,1464.9,1261.4,1018.2,919.8cm^-1；exactmasscalcd.forc26h33n2o4⁺[m+h]⁺:405.2537；found:405.2531。

实施例10：

化合物10whitesolid,17h,35.0mg,93％yield.1.5/1dr；forthemajorisomer:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.99(d,j＝7.4hz,1h),6.84(d,j＝7.5hz,1h),6.60(t,j＝7.5hz,1h),5.00(s,1h),3.90(t,j＝7.8hz,1h),3.38(ddd,j＝11.3,8.6,4.9hz,1h),3.19(s,3h),2.44(td,j＝11.6,7.5hz,1h),2.38(s,3h),2.06(dd,j＝12.0,4.7hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ150.1,131.9,131.3,122.3,118.4,118.2,103.6,66.5,60.2,37.0,36.0,19.4.fortheminorisomer:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ6.85(br,1h),6.54(br,2h),4.95(s,1h),4.02(t,j＝8.0hz,1h),3.47(ddd,j＝12.0,8.8,4.7hz,1h),2.79(s,3h),2.43(dd,j＝19.0,11.3hz,1h),2.31(s,3h),2.22(dd,j＝11.7,4.6hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ150.7,132.1,131.8,121.9,119.0,103.8,66.7,61.2,37.5,36.7,19.2.ir(kbr):3419.8,2924.3,2360.1,1595.7,1465.9,1261.0,1093.4cm^-1.hrms-esi:exactmasscalcd.forc24h28n2o2na⁺[m+na]⁺:399.2048；found:399.2042。

实施例11：

化合物11whitesolid,48h,22.6mg,45％yield.1.5/1dr；inseparableisomers:thespectraldataofthemajorisomerisreported:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.34(dt,j＝12.9,7.4hz,4h),7.29-7.25(m,1h),7.16–7.05(m,0.6h),7.02–6.93(m,1h),6.54(t,j＝7.4hz,1h),6.26(d,j＝7.8hz,1h),5.46(s,1h),4.49(s,2h),4.35(s,0.6h),4.05-4.01(m,0.2h),3.96(t,j＝7.9hz,1h),3.54-3.49(m,0.2h),3.44(ddd,j＝11.6,8.7,4.9hz,1h),2.52-2.42(m,1.2h),2.33-2.26(m,0.2h),2.08(dd,j＝11.9,4.7hz,1h).¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ151.1,138.3,130.2,128.5,128.5,127.5,127.1,124.1,117.2,105.4,100.2,66.4,61.4,48.6,37.2.ir(kbr):3446.0,2934.3,2873.7,2358.2,2337.3,1608.9,1473.7,1368.6,1109.5,1031.5,913.6cm^-1.hrms-esi:exactmasscalcd.forc34h33n2o2⁺[m+h]⁺:501.2537；found:501.2535。

实施例12

化合物12whitesolid,48h,12.0mg,32％yield.1/1dr；forthemixtureofthetwodiastereomers:¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝7.8hz,1h),7.20-7.16(m,3h),7.11(t,j＝7.5hz,1h),7.00(t,j＝7.4hz,1h),6.70(t,j＝7.4hz,1h),6.39(d,j＝7.9hz,1h),3.88(t,j＝8.1hz,1h),3.60(s,3h),3.41-3.28(m,3h),2.95-2.90(m,2h),2.77(s,3h),2.44(td,j＝11.8,7.7hz,1h),2.34(dd,j＝11.7,4.7hz,1h),2.24(s,3h),1.48(s,3h)..¹³cnmr(151mhz,cdcl3)δ151.1,138.2,130.2,128.5,128.5,127.5,127.1,124.1,117.2,105.4,100.2,660.4,61.4,48.6,37.2.ir(kbr):3439.4,2934.5,2867.7,1608.7,1371.9,1110.0,1031.7,913.8cm^-1.hrms-esi:exactmasscalcd.forc24h29n2o2⁺[m+h]⁺:377.2221；found:377.2224。

为了进一步验证本发明合成的化合物的有益效果，通过对实施例1-20方案中合成的化合物进行抗肿瘤活性测试，具体实验结果如下：

经生物活性测试表明，化合物1-20对于肿瘤细胞cem-c7h2、hel和k562具有明显的抑制作用；

优选化合物1,2,3,4,7,8,9和12对于肿瘤细胞cem-c7h2、hel和k562具有明显的抑制作用，细胞存活率可以达到50％以下的水平。

更优选化合物1,3,4,8和9对于肿瘤细胞cem-c7h2、hel和k562具有明显的抑制作用，细胞存活率可以达到40％以下的水平。

最优选化合物9对于肿瘤细胞cem-c7h2、hel和k562具有明显的抑制作用，细胞存活率可以达到30％以下的水平。

此外，化合物1,3,4,8和13对于氯喹有抗药性的恶性疟原虫dd2有显著生物活性，其ic50可达15.40-57μm。

上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。