一种伏硫西汀的制备方法与流程

本发明涉及有机合成路线设计领域，具体涉及一种伏硫西汀的制备方法。

背景技术：

伏硫西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(lundbeck)和日本武田制药(takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，商品名brintellix，用于重型抑郁症(mdd)的治疗。

伏硫西汀主要通过增加中枢神经系统(cns)的五羟色胺(5-ht)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-ht再摄取抑制剂(ssris)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snris)相比，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗mdd有较好的有效性、安全性和耐受性。

根据伏硫西汀的分子结构，采用分子逆合成分析，苯硫基的引入和哌嗪环的形成，以及官能团生产方法和引入次序对整个工艺和后处理影响至关重要。目前，伏硫西汀的主要合成路线，包括以下几种：

1.专利cn1319958c中报道了一种伏硫西汀的制备方法。邻二氯苯的环戊二烯铁络合物、树脂负载的哌嗪和2,4-二甲基苯硫酚经亲核取代、光照解络合、树脂裂解等反应得到伏硫西汀。该方法是反应固相合成，反应起始物料较难购买，反应后处理复杂，且收率极低，很难实现工业化。

2.专利cn102617513b中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚反应，再与boc保护的哌嗪偶联，随后脱保护得到伏硫西汀。该反应两步都使用到了昂贵的钯催化剂和膦配体，虽采购方便，但生产成本较高；偶联步骤反应时间长，且收率较低。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯与2,4-二甲基苯硫酚和boc保护的哌嗪偶联反应，随后脱保护得到伏硫西汀。偶联步骤反应时间长，且收率较低，副反应杂质较多，产物纯度较低。

3.专利cn102617513b中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和哌嗪偶联得到伏硫西汀。该反应虽然路线短，但苯环上两个不同的卤素除了与2,4-二甲基苯硫酚反应外同时还会与哌嗪发生竞争反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。

4.专利cn104011034b中报道了一种伏硫西汀的制备方法。在钯和膦配体催化下2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪偶联得到伏硫西汀。2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯和哌嗪之间可发生多种取代反应，副反应杂质较多，难以纯化，不可避免地会影响收率。同时，2-溴苯硫酚与2,4-二甲基碘苯价格都特别昂贵，采购困难，工业化成本太高。

5.journalofmedicinalchemistry2011,54,3206-3221中报道了伏硫西汀的一种制备方法。4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与2,4-二甲基苯硫酚在钯催化剂和膦配体的存在下反应，得到boc-保护的伏硫西汀。最后使用盐酸脱除boc保护基，得到伏硫西汀盐酸盐。该路线起始物料采购困难，难以实现工业化。

6.中国医药工业杂志,2014,45(4)报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氟硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生亲核取代得2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯，2-(2,4-二甲基苯硫基)硝基苯经钯炭催化氢化还原得2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺，2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺和二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合生成伏硫西汀盐酸盐。2-卤代硝基苯为原料，与2,4-二甲基苯硫酚在碱性条件下缩合需要较长的时间；采用氢气/金属催化剂还原，安全性较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。

7.专利cn105315184a报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻氯苯腈与2,4-二甲基苯硫酚为起始原料,经亲核取代反应得到2-(2,4-二甲基苯硫基)苯腈,其氰基水解成酰胺后经霍夫曼降解生成2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺,再与二(2-氯乙基)胺盐酸盐环合，最后与氢溴酸成盐得到氢溴酸沃替西汀。该路线中用到了含氰基的化合物，在后处理过程中可能会有氢氰酸生成，具有很高的危险性；霍夫曼降解产物复杂，收率较低。环合步骤时间长，收率低，导致整个路线收率较低；环合用到的二(2-卤代)乙胺为基因毒性杂质，增加了成品引入基因毒性杂质的风险。

8.专利wo2015169130a1报道了伏硫西汀的一种制备方法。以邻位n-取代哌嗪苯胺为原料，经重氮化反应和卤代反应后与2,4-二甲基苯硫酚发生缩合反应，然后脱除氮上保护基得到伏硫西汀。重氮化反应需要较低的反应温度，反应条件苛刻；反应中生成的重氮化合物为易爆化合物，具有很高的危险性；路线较长，收率较低。

综上所述，目前伏硫西汀合成方法众多，但大多存在问题，或路线步骤过长收率较低，或纯度较差、纯化困难，或物料昂贵，或反应过程及其危险或使用到遗传毒性物料等，上述方法各自存在缺陷。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明提供了一种伏硫西汀的制备方法，以2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇为原料，缩合生成中间体1，即n-boc-伏硫西汀和伏硫西汀混合物；再将中间体1中的n-boc-伏硫西汀脱除boc保护基后碱化游离生成伏硫西汀粗品；伏硫西汀粗品经成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀。该方法具有原料简单易得，工艺反应条件温和，产品收率高、纯度高，适合工业化生产的特点。

本发明的合成路线为：

中间体1的反应历程为：

本发明的具体步骤为：

(1)以2-溴碘苯(式ii)、2,4-二甲基苯硫酚(式iii)、n-苯氧羰基哌嗪(式iv)和叔丁醇(式v)为原料，在非质子溶剂、碱性条件下，加入钯催化剂和膦配体进行催化，加热，定向生成中间体1，即n-boc-伏硫西汀(式vi)和伏硫西汀(式i)混合物；

(2)在酸性条件下，中间体1中的n-boc-伏硫西汀(式vi)脱除boc保护基，再经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式i)；

(3)伏硫西汀粗品经成盐纯化，再碱化游离得到伏硫西汀(式i)。

步骤(1)中所述的2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、n-苯氧羰基哌嗪和叔丁醇加入的摩尔比为1:0.98～1.15:1.5～2.5:0.5～4.5；所述钯催化剂的加入量与2-溴碘苯的摩尔比为0.01～0.1：1；膦配体的加入量与2-溴碘苯的摩尔比为0.02～0.4：1；

步骤(1)中碱性条件所用的碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇镁、叔丁醇铝、叔丁醇钡、叔丁醇锆、叔丁醇锡中的一种或任意几种的组合；

所述的非质子溶剂选自甲苯、二甲苯、苯中的一种或任意几种的组合；

所述的钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯(pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2dba3)、醋酸钯(pd(oac)2)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(pddppfcl2)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、双(三苯基膦)氯化钯(pd(pph3)2cl2)、氯化钯(pdcl2)中的一种或任意几种的组合；

所述的膦配体选自外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(rac-binap)、双(2-二苯基膦苯基)醚(dpephos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(s-phos)、2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(x-phos)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(ruphos)、三苯基膦(pph3)中的一种或任意几种的组合；

所述的加热温度范围为95℃～111℃；

步骤(2)中酸性条件所用的酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸中的一种或任意几种的组合；

所述的碱化游离所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或任意几种的组合；

步骤(3)中成盐纯化所用的酸选自庚二酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、戊二酸、丙二酸中的一种；

所述的碱化游离所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或任意几种的组合；

进一步的，步骤(1)中碱性条件所用的碱为叔丁醇钠；所述的非质子溶剂为甲苯；所述的钯催化剂选自双(二亚芐基丙酮)钯(pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2dba3)中的一种；所述膦配体为外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(rac-binap)；所述加热温度范围为105℃～111℃；

进一步的，步骤(2)中酸性条件所用的酸选自盐酸、氢溴酸中的一种；所述的碱化游离所用的碱为氢氧化钠；

进一步的，步骤(3)中成盐纯化所用的酸为庚二酸；所述的碱化游离所用的碱为氢氧化钠。

更为具体的，本发明的具体步骤为：

(1)以2-溴碘苯(式ii)、2,4-二甲基苯硫酚(式iii)、n-苯氧羰基哌嗪(式iv)和叔丁醇(式v)按摩尔比为1:1:1.5:1.2的比例投料，在非质子溶剂，ph＝7～8的碱性条件下，加入与2-溴碘苯的摩尔比为0.01:1的钯催化剂和与2-溴碘苯的摩尔比为0.02:1的膦配体进行催化，加热温度至110℃，定向生成中间体1，即n-boc-伏硫西汀(式vi)和伏硫西汀(式i)混合物；

(2)在ph＝1～2的酸性条件下，中间体1中的n-boc-伏硫西汀(式vi)脱除boc保护基，再在ph＝13～14的碱性条件下经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式i)；

(3)伏硫西汀粗品经成盐纯化，再在ph＝13～14的碱性条件下碱化游离得到伏硫西汀(式i)。

本发明的合成特点在于：

在钯催化剂、膦配体和碱作用下，2-溴碘苯(式ii)和2,4-二甲基苯硫酚(式iii)发生偶联的速率远远大于2-溴碘苯(式ii)和n-苯氧羰基哌嗪(式iv)发生偶联的速率。2-溴碘苯(式ii)和2,4-二甲基苯硫酚(式iii)偶联生成的1-[(2-溴苯基)硫基]-2,4-二甲基苯和n-苯氧羰基哌嗪(式iv)在钯催化剂、膦配体和碱作用下又会发生偶联反应生成n-苯氧羰基伏硫西汀。

n-苯氧羰基伏硫西汀在碱性条件下有两种水解途径，即酰胺键的水解和酯基水解。n-苯氧羰基伏硫西汀酰胺键水解产物就是伏硫西汀(式i)；n-苯氧羰基伏硫西汀酯基水解产物又与叔丁醇和叔丁醇钠发生酯化反应生成n-boc-伏硫西汀(式vi)。

n-boc-伏硫西汀(式vi)在酸性条件下脱除boc保护基再在碱性条件下经碱化游离生成伏硫西汀粗品(式i)；伏硫西汀粗品(式i)经成盐纯化再碱化游离得到伏硫西汀(式i)。

本发明的有益效果为：

(1)起始物料2-溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚和叔丁醇均为常见物料，n-苯氧羰基哌嗪制备工艺极为简单。

(2)通过特定碱和特定溶剂的使用中间1定向生成了即n-boc-伏硫西汀(式vi)和伏硫西汀(式i)混合物，n-boc-伏硫西汀也可以转化为伏硫西汀，收率高、副产物少，大大提高了原子经济性。

(3)成盐工艺对伏硫西汀粗品的纯化效果异常明显，产品纯度高。

(4)工艺可操作性强，适合工业化生产。

附图说明

图1为本发明中伏硫西汀产品的氢核磁共振谱(¹hnmr)；

图2为本发明中伏硫西汀产品的碳核磁共振谱(¹³cnmr)。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围，除特殊说明外，下述实施例中均采用常规现有技术完成。

实施例1

将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入n-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.62g，1.77mmol))、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(2.21g，3.54mmol)和叔丁醇钠(163.4g，1.7mol)。氮气保护下110℃反应20h。降温至40℃，补加1000ml甲苯，加硅藻土过滤。滤液用1000ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压脱除甲苯得106.1g中间体1。

将106.1g中间体1，溶于1000ml甲醇中，加入6n盐酸溶液500ml，加热至回流，反应1.5h。降至室温，减压脱除甲醇得褐色油状物。加入甲苯500ml，纯化水500ml，用10％氢氧化钠调节ph＝13～14，分液。水层用500ml甲苯萃取。有机层用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压整除甲苯，得伏硫西汀粗品88.3g。

将伏硫西汀粗品88.3g溶于780ml乙酸乙酯与780ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(47.3g，295mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以250ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐35.4g，总收率45.2％。

将伏硫西汀庚二酸盐(35.2g，79.5mmol)加入1000ml甲苯中，加入20％naoh水溶液调节水层ph＝13～14，搅拌至溶清分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀23.1g，收率为97.3％，纯度为99.7％。

对所得的伏硫西汀产品进行检测，伏硫西汀结构确证：esi-ms[m+1]＝299.2，其氢核磁共振谱(¹hnmr)如图1所示，¹hnmr(600mhz,dmso)δ7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.23(s,1h),7.13–7.04(m,3h),6.91–6.85(m,1h),6.38(d,j＝7.8hz,1h),2.88(d,j＝3.6hz,4h),2.86–2.81(m,4h),2.32(s,3h),2.23(s,3h)；碳核磁共振谱(¹³cnmr)如图2所示，¹³cnmr(150mhz,dmso)δ150.24,142.12,139.49,136.21,133.84,132.12,128.44,127.98,126.27,126.05,124.52,120.52,53.22,46.45,21.19,20.57。通过上述核磁共振检测可知，实施例1中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。

实施例2

将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入50ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入n-苯氧羰基哌嗪(91g，441.5mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(5.05g，8.83mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(11g，17.7mmol)和叔丁醇钠(127g，1.3mol)。氮气保护下110℃反应10h。降温至40℃，补加1000ml甲苯，加硅藻土过滤。滤液用1000ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压脱除甲苯得98.7g中间体1。

将98.7g中间体1，溶于1000ml甲醇中，加入6n盐酸溶液500ml，加热至回流，反应1.5h。降至室温，减压脱除甲醇得褐色油状物。加入甲苯500ml，纯化水500ml，用10％氢氧化钠调节ph＝13～14，分液。水层用500ml甲苯萃取。有机层用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压整除甲苯，得伏硫西汀粗品83.5g。

将伏硫西汀粗品83.5g溶于740ml乙酸乙酯与740ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(44.8g，280mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以250ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐32.9g，总收率40.6％。

将伏硫西汀庚二酸盐(32.9g，71.7mmol)加入1000ml甲苯中，加入20％naoh水溶液250g，搅拌至溶清，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀20.4g，收率为95.3％，纯度为99.3％。对所得的伏硫西汀进行检测，所得结果与实施例1的¹hnmr和¹³cnmr相同。可知，实施例2中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。

实施例3

将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入51ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(26.9g，194.7mmol)。氮气置换，加入n-苯氧羰基哌嗪(54.7g，265.5mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6.48g，8.85mmol)、双(2-二苯基磷苯基)醚(9.53g，17.7mmol)和叔丁醇钠(124.9g，1.3mol)。氮气保护下100℃反应10h。降温至40℃，补加1000ml甲苯，加硅藻土过滤。滤液用1000ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压脱除甲苯得107.4g中间体1。将107.4g中间体1，溶于1000ml甲醇中，加入6n盐酸溶液500ml，加热至回流，反应1.5h。降至室温，减压脱除甲醇得褐色油状物。加入甲苯500ml，纯化水500ml，用10％氢氧化钠调节ph＝13～14，分液。水层用500ml甲苯萃取。有机层用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压整除甲苯，得伏硫西汀粗品89.2g。

将伏硫西汀粗品89.2g溶于800ml乙酸乙酯与800ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(47.3g，299mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以250ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐33.6g，总收率41.4％。

将伏硫西汀庚二酸盐(33.5g，73mmol)加入1000ml甲苯中，加入20％naoh水溶液调节水层ph＝13～14，搅拌至溶清分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀21.1g，收率为96.8％，纯度为99.7％。对所得的伏硫西汀进行检测，所得结果与实施例1的¹hnmr和¹³cnmr相同。可知，实施例3中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。

实施例4

将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入68ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(26.9g，194.7mmol)。氮气置换，加入n-苯氧羰基哌嗪(73.0g，354mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(16.2g，17.7mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(44.1g，70.8mmol)和叔丁醇钠(127.6g，1.3mol)。氮气保护下110℃反应6h。降温至40℃，补加1000ml甲苯，加硅藻土过滤。滤液用1000ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压脱除甲苯得103.8g中间体1。

将103.8g中间体1，溶于1000ml甲醇中，加入6n盐酸溶液500ml，加热至回流，反应1.5h。降至室温，减压脱除甲醇得褐色油状物。加入甲苯500ml，纯化水500ml，用10％氢氧化钠调节ph＝13～14，分液。水层用500ml甲苯萃取。有机层用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压整除甲苯，得伏硫西汀粗品87.1g。

将伏硫西汀粗品87g溶于800ml乙酸乙酯与800ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(46.2g，292mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以250ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐36.7g，总收率45.2％。

将伏硫西汀庚二酸盐(36g，78.5mmol)加入1000ml甲苯中，加入20％naoh水溶液调节水层ph＝13～14，搅拌至溶清分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀22.9g，收率为97.7％，纯度为99.8％。对所得的伏硫西汀进行检测，所得结果与实施例1的¹hnmr和¹³cnmr相同。可知，实施例4中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。

实施例5

将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入5ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入n-苯氧羰基哌嗪(36.5g，177mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.3g，1.42mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(1.76g，2.83mmol)和叔丁醇钠(51g，531mmol)。氮气保护下110℃反应48h。降温至40℃，补加1000ml甲苯，加硅藻土过滤。滤液用1000ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压脱除甲苯得中间体197.4g。

将中间体197.4g，溶于900ml甲醇中，加入6n盐酸溶液450ml，加热至回流，反应1.5h。降至室温，减压脱除甲醇得褐色油状物。加入甲苯450ml，纯化水450ml，用10％氢氧化钠调节ph＝13～14，分液。水层用450ml甲苯萃取。有机层用450ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压整除甲苯，得伏硫西汀粗品80.1g。

将伏硫西汀粗品80.1g溶于700ml乙酸乙酯与700ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(42.4g，268mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐29.1g，总收率35.8％。

将伏硫西汀庚二酸盐(32g，69.8mmol)加入900ml甲苯中，加入20％naoh水溶液调节水层ph＝13～14，搅拌至溶清分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀19.8g，收率为95.1％，纯度为96.9％。对所得的伏硫西汀进行检测，所得结果与实施例1的¹hnmr和¹³cnmr相同。可知，实施例5中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。

实施例6

将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入85ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(36.7g，265.5mmol)。氮气置换，加入n-苯氧羰基哌嗪(109.5g，531mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(6.21g，8.85mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(8.43g，17.7mmol)(1.1g，1.77mmol)和叔丁醇钠(34.0g，354mol)。氮气保护下110℃反应30h。降温至40℃，补加1000ml甲苯，加硅藻土过滤。滤液用1000ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压脱除甲苯得中间体1100.3g。

将中间体1100.3g，溶于1000ml甲醇中，加入6n盐酸溶液500ml，加热至回流，反应1.5h。降至室温，减压脱除甲醇得褐色油状物。加入甲苯500ml，纯化水500ml，用10％氢氧化钠调节ph＝13～14，分液。水层用500ml甲苯萃取。有机层用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压整除甲苯，得伏硫西汀粗品84.1g。

将伏硫西汀粗品84.1g溶于750ml乙酸乙酯与750ml甲醇混合溶液中，加热至60℃，向反应体系中加入庚二酸(44.6g，282mmol)，60℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以200ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀庚二酸盐29.8g，总收率36.7％。

将伏硫西汀庚二酸盐(32g，69.8mmol)加入850ml甲苯中，加入20％naoh水溶液调节水层ph＝13～14，搅拌至溶清分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀20.1g，收率为96.5％，纯度为97.1％。对所得的伏硫西汀进行检测，所得结果与实施例1的¹hnmr和¹³cnmr相同。可知，实施例6中方法所得最终产物确实为伏硫西汀。

对比例

将2-溴碘苯(50.0g，177.0mmol)溶于1000ml甲苯中，加入20ml叔丁醇，和2,4-二甲基苯硫酚(24.4g，177.0mmol)。氮气置换，加入n-苯氧羰基哌嗪(91g，441.5mmol)、双二亚苄基丙酮钯(5.05g，8.83mmol)、外消旋2,2-双(二苯基膦基)-1,1-联苯(6.6g，10.59mmol)和叔丁醇钠(127g，1.3mol)。氮气保护下110℃反应10h。降温至40℃，补加1000ml甲苯，加硅藻土过滤。滤液用1000ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压脱除甲苯得中间体194g。

将中间体194g，溶于950ml甲醇中，加入6n盐酸溶液450ml，加热至回流，反应1.5h。降至室温，减压脱除甲醇得褐色油状物。加入甲苯450ml，纯化水450ml，用10％氢氧化钠调节ph＝13～14，分液。水层用450ml甲苯萃取。有机层用450ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，减压整除甲苯，得伏硫西汀粗品79.1g。

将伏硫西汀粗品79.1g溶于800ml乙酸乙酯中，加热至50℃，向反应体系中加入47％氢溴酸(30ml，253mmol)，50℃搅拌0.5h。反应液冷却至-5～0℃搅拌2h，过滤，以100ml乙酸乙酯洗涤滤饼，50℃干燥12h，得伏硫西汀氢溴酸盐26.4g(总收率39.5％)。

将伏硫西汀氢溴酸盐(26g，68.8mmol)加入800ml甲苯中，加入20％naoh水溶液调节水层ph＝13～14，搅拌至溶清，分出有机相，经干燥后，减压蒸除甲苯，得伏硫西汀18.6g，收率90.6％，纯度98.6％。对所得的伏硫西汀进行检测，所得结果与实施例1的¹hnmr和¹³cnmr相同。

由该对比例与其他实施例相比，伏硫西汀氢溴酸盐纯度可达到98.6％，而在本发明要求的工艺参数范围内庚二酸盐纯度为99.5％以上，由此可知庚二酸成盐除杂效果优于其它酸。