一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用。

背景技术：

盐酸曲美他嗪通过保障缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，防止细胞内atp水平下降，在维持细胞内环境的同时确保离子泵的功能，完善和跨膜纳-钾泵正常转运。动物实验显示，盐酸曲美他嗪有助于维持缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，还能缩小实心肌梗死的范围，并且不会产生任何的直接血流动力学效果。心绞痛病人的对照试验显示，在人体内可增加冠状动脉血流储备，治疗由延缓运动诱发的心肌缺血，并可限制快速血压波动且不引起心率显著变化，显著减小心绞痛发作频率。盐酸曲美他嗪具有良好的安全性和可靠的疗效，正越来越广泛地应用于临床。

然而，盐酸曲美他嗪原料药的休止角大、密度小、有吸湿性，其流动性和可压性较差。

专利cn1166408c公开了一种含有盐酸曲美他嗪的基质片的制备方法，其通过占片剂总重量25～50％的羟丙基甲基纤维素达到控制药物缓释的目标。该专利使用羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，由于羟丙基甲基纤维素的流动性和可压性较差，其制备片剂时，对设备的要求较高，最终颗粒流动性差会导致产品的片重波动范围较大，影响产品质量；同时可压性差，必须在较高的压力下才能生产出合格的片剂，而长期在较大的压力下生产会加大压片机及冲模的损耗，增加生产成本，不利于本品的商业化生产。

专利cn102319225b公开了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，其通过添加聚氧乙烯作为缓释骨架材料达到控制药物释放的目标。但是聚氧乙烯吸湿性较强，单独使用聚氧乙烯作为缓释骨架材料，由于骨架材料吸湿，同样会引起颗粒流动性变差，造成成品片剂的含量均匀度不合格；另外，聚氧乙烯的吸湿性会使缓释片的稳定性变差，在储存过程中杂质增长迅速，而过多的杂质会造成药物副作用的增加，不利于为患者提供更安全的药物。

因此，本发明中通过将曲美他嗪与草酸制成其盐型，改善了盐酸曲美他嗪的熔点、溶解度、表观形貌等多种理化性质，以及其流动性、吸湿性及成片性。

技术实现要素：

本发明的目的是克服现有盐酸曲美他嗪的流动性、成片性较差以及有吸湿性，其制成片剂影响成品片剂质量的问题。

为此，本发明提供了一种曲美他嗪草酸盐，其分子式为c15h23n2o5，该曲美他嗪草酸盐通过曲美他嗪与草酸按摩尔比2:1反应得到。

进一步的，上述曲美他嗪草酸盐的晶体的分子式为c15h23n2o5，且其晶体的x-射线衍射图谱在2θ＝15.17°、18.04°、19.62°、21.33°、21.88°、26.12°、29.54°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。

进一步的，上述曲美他嗪草酸盐的晶体结构中，1个曲美他嗪分子与2个草酸分子通过3个n-h...o氢键连接，三个氢键的键长分别为与氢键相连的草酸分子中的dc-o键长分别为δdc-o键长为

本发明还提供了上述曲美他嗪草酸盐的制备方法，包括如下步骤：

1)称取盐酸曲美他嗪原料药，加水溶解，并滴加碱性溶液，调节溶液ph值大于10；然后加入有机萃取剂萃取，收集有机溶剂层萃取液于37℃下旋蒸得到油状液体；

2)将步骤1)得到的油状液体用有机溶剂溶解并定容，得到曲美他嗪溶液；

3)称取二水合草酸，用有机溶剂溶解并定容，得到二水合草酸溶液；

4)取步骤2)得到的曲美他嗪溶液与步骤3)得到的二水合草酸溶液按摩尔比2:1混合，静置过滤，将过滤物在40℃烘箱中真空干燥，即得曲美他嗪草酸盐粉末。

进一步的，上述曲美他嗪草酸盐的制备方法中，在制备曲美他嗪草酸盐的晶体时，还包括步骤5)冷却结晶，将步骤4)得到的曲美他嗪草酸盐粉末溶于水或有机溶剂或两者的混合溶剂中，加热使曲美他嗪草酸盐粉末完全溶解成澄清的溶液，再按1～2℃/h速率降温，静置一段时间，即得曲美他嗪草酸盐的晶体。

进一步的，曲美他嗪草酸盐的制备方法中，在制备曲美他嗪草酸盐的晶体时，还包括步骤5)挥发法结晶，将步骤4)得到的曲美他嗪草酸盐粉末溶于水或有机溶剂或两者的混合溶剂中，使曲美他嗪草酸盐粉末完全溶解成澄清的溶液，再室温放置挥发一段时间或减压蒸发，即得曲美他嗪草酸盐的晶体。

进一步的，所述碱性溶液为10％的氢氧化钠溶液、氨水或乙醇胺，所述有机萃取剂为甲苯、乙醚、乙酸乙酯或氯仿，所述有机溶剂为异丙醇、甲醇、乙腈、乙醇、乙酸乙酯中至少一种。

另外，本发明还提供了含上述曲美他嗪草酸盐的片剂，其处方组成包括曲美他嗪草酸盐、润滑剂、填充剂和崩解剂，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸氢钙二水合物中的至少一种，填充剂占片剂总重量的0～80％；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、微粉硅胶中的至少一种，润滑剂占片剂总重量的0.5～2％；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，崩解剂占片剂总重量的0.5～8％。

上述片剂的制备方法，首先，将曲美他嗪草酸盐与填充剂混合均匀，再加入处方量的崩解剂混匀，然后加入处方量的润滑剂混匀、过筛，最后将粉末直接压片制成曲美他嗪草酸盐片剂。

本发明还提供了上述曲美他嗪草酸盐在制备治疗心血管疾病药物中的应用，所述心血管疾病包括冠心病、冠状动脉病、心绞痛、心力衰竭。

药物的超分子盐与共晶是将原料药与其他生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、卤键等非共价键的作用形成晶体，药物的盐与共晶可以改变药物的熔点、溶解度、表观形貌等多种理化性质，还可能改变药物的流动性及成片性等，因此在药物研究中具有很高的应用价值。而本发明中盐酸曲美他嗪的pka为4.84，草酸pka为1.4，二者的δpka为3.44，成盐的可能性很大。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

(1)本发明提供的这种曲美他嗪草酸盐通过曲美他嗪与草酸以摩尔比2:1反应制得，其休止角小于盐酸曲美他嗪，且其表面形貌为片状，相较于盐酸曲美他嗪原料药的棱柱状晶体，大大增加药物的比表面积，改善药物的流动性。

(2)本发明提供的这种曲美他嗪草酸盐在350mpa时抗张强度达到最大值为2.60mpa，高于同压力下盐酸曲美他嗪的抗张强度，从而改善药物成片性能。

(3)本发明提供的这种曲美他嗪草酸盐在同一相对湿度下，与盐酸曲美他嗪相比，吸湿率显著降低，从而改善了药物的吸湿性，提高药物的稳定性。

附图说明

图1是本发明中制备曲美他嗪草酸盐的工艺流程图；

图2是本发明中曲美他嗪草酸盐以及盐酸曲美他嗪、二水合草酸、盐酸曲美他嗪和二水合草酸物理混合物的红外图谱；

图3是本发明曲美他嗪草酸盐以及盐酸曲美他嗪、二水合草酸、盐酸曲美他嗪和二水合草酸物理混合物的xrd图；

图4是本发明曲美他嗪草酸盐以及盐酸曲美他嗪、二水合草酸的dsc图；

图5是本发明中曲美他嗪草酸盐与盐酸曲美他嗪的sem图；

图6是本发明中曲美他嗪草酸盐与盐酸曲美他嗪的抗张强度随压力变化示意图；

图7是本发明中曲美他嗪草酸盐与盐酸曲美他嗪的吸湿性测定结果图；

图8是本发明中曲美他嗪草酸盐的晶体结构示意图；

图9是本发明中曲美他嗪草酸盐的晶体氢键图；

图10是本发明中曲美他嗪草酸盐的晶体沿b轴方向的堆积图；

图11是本发明中曲美他嗪草酸盐的晶体沿c轴方向的堆积图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

本实施例提供了一种曲美他嗪草酸盐，其分子式为c15h23n2o5，该曲美他嗪草酸盐通过曲美他嗪与草酸按摩尔比2:1反应得到。具体制备流程如图1所示。

称取约5g的盐酸曲美他嗪原料药于小烧杯中，加5ml超纯水使溶解。缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液，调ph至11左右。加等体积的甲苯萃取三次，收集甲苯层于37℃下旋蒸得到约3.083g的油状液体。将油状液体用异丙醇溶解，并定容至50ml的容量瓶中，得到61.66mg/ml的曲美他嗪溶液。称取1.4593g的二水合草酸，用异丙醇溶解并定容至50ml的容量瓶中，得到29.186mg/ml的二水合草酸溶液。

取曲美他嗪溶液20ml与二水合草酸溶液10ml缓慢滴加混合(相当于曲美他嗪：二水合草酸＝2:1)，静置3h后过滤，将过滤物于40℃烘箱中真空干燥得到1063mg白色的曲美他嗪草酸盐粉末。

在10ml的小瓶子中，称取由上述得到的曲美他嗪草酸盐粉末约102mg溶于2ml的甲醇中，加热至80℃，使曲美他嗪草酸盐粉末完全溶解成澄清的溶液，按1～2℃/h速率降温，静置，一段时间后长出适于单晶x射线衍射实验的针状的曲美他嗪草酸盐晶体。

当然上述在制备曲美他嗪草酸盐的晶体时，还可以通过挥发法结晶和扩散法结晶。其中，挥发法结晶是将上述得到的曲美他嗪草酸盐粉末溶于水或有机溶剂中，加热至80℃，使曲美他嗪草酸盐粉末完全溶解成澄清的溶液，再室温放置挥发一段时间或减压蒸发，即得曲美他嗪草酸盐的晶体。扩散法结晶是将上述得到的曲美他嗪草酸盐粉末溶于高沸点的良性溶剂中，再将溶解的曲美他嗪草酸盐溶液置于装有低沸点的不良溶剂的容器中，密封，且良性溶剂与不良溶剂的比例为1:2～1:4，在密封溶剂中，低沸点不良溶剂挥发进入高沸点良性溶剂中，降低固体的溶解度，从而析出晶核，得到曲美他嗪草酸盐的晶体。

下面对盐酸曲美他嗪(tmz)，二水合草酸(oad)，盐酸曲美他嗪和二水合草酸的物理混合物(pm)，以及本实施例制得的曲美他嗪草酸盐(salt)粉末的多种物理性能，及流动性和可压片性能进行研究。

1、红外扫描(ftir)分析

对盐酸曲美他嗪，二水合草酸，盐酸曲美他嗪和二水合草酸的物理混合物，以及本实施例制得的曲美他嗪草酸盐的粉末进行红外扫描分析，其结果如图2所示。

由图2可知，盐酸曲美他嗪(tmz)在3494cm^-1处有-n-h伸缩振动，在1603cm^-1、1503cm^-1、1456cm^-1处有-c＝c振动。二水合草酸(oad)在3489cm^-1处有一个强而宽的-oh峰，在1700cm^-1左右有-c＝o峰。盐酸曲美他嗪和二水合草酸的物理混合物(pm)的光谱图是盐酸曲美他嗪与草酸光谱图的简单叠加。本实施例的曲美他嗪草酸盐(salt)中，-n-h的峰消失，1700cm^-1处归属于-c＝o的峰红移至1651cm^-1，表明曲美他嗪与草酸以2：1结合后形成了n-h…o氢键。

2、x射线衍射扫描(pxrd)分析

将盐酸曲美他嗪、二水合草酸、二者的物理混合物以及本实施例的曲美他嗪草酸盐的粉末，均匀地平铺于样品槽内，铜靶作为x射线源，工作电压设为40kv，工作电流40ma，粉末样品的扫描步长为0.02°，每步停留时间0.1秒，扫描速度为10°/min，扫描角度范围为5°-50°，得到样品的x射线衍射图谱如图3所示。

由图3可知，盐酸曲美他嗪在6.79°、11.32°、16.20°、16.99°、18.83°、23.3°、28.67°处有高强度的衍射峰，二水合草酸在14.79°、18.68°、25.84°、28.95°、31.07°、36.88°、39.43°处有高强度的衍射峰，物理混合物的xrd图谱是二者的简单叠加。本实施例的曲美他嗪草酸盐的粉末在11.5°、16.2°、23.3°处显示出与盐酸曲美他嗪相似的衍射峰，但在15.17°、18.04°、19.62°、21.33°、21.88°、26.12°、29.54°处观察到新的不同于盐酸曲美他嗪和二水合草酸的独特峰，说明盐酸曲美他嗪与二水合草酸以2:1反应形成了新的固体形式。

3、元素分析

使用variomicrocube型元素分析仪对本实施例的曲美他嗪草酸盐的粉末进行c、h、n含量的测定，药物粉末经真空干燥后，精密称取约5mg左右包裹在锡舟中，放在950-1150℃的石英燃烧管中，在定量氧的作用下瞬间燃烧。仪器采用chns的操作模式，分析时间为10min，使用磺胺作为标准物质对仪器进行校正，使用的载气为he，气体压力为1200-1250mbar，气体流速为200ml/min，进样器为标准型80孔位。将实际测定的结果与理论计算的结果进行分析比较，结果如表1所示。

表1：曲美他嗪草酸盐元素分析结果

由表1可知，本实施例的曲美他嗪草酸盐中的c、h、n的含量理论计算值与实验测定值基本吻合，其数值间的微小差异可能是由于样品纯度引起的。结合单晶x射线衍射实验的结果，说明理论上预测的结果是正确的。

4、dsc分析

采用差示扫描量热仪测定盐酸曲美他嗪、二水合草酸以及本实施例的曲美他嗪草酸盐粉末，其结果如图4所示。

由图4可知，盐酸曲美他嗪原料药的吸热峰在241.9℃位置，二水合草酸的吸热峰在102.4℃位置，而本实施例的曲美他嗪草酸盐粉末的吸热峰在194.6℃和211.5℃位置，其吸热峰不同于盐酸曲美他嗪和二水合草酸，说明本实施例生成了新的物质。

5、sem分析

采用扫描电子显微镜(sem)测定盐酸曲美他嗪和本实施例的曲美他嗪草酸盐粉末，其结果如图5所示。

由图5可看出，盐酸曲美他嗪原料药为棱柱状晶体，本实施例的曲美他嗪草酸盐为片状，形貌发生很大变化，大大增加药物的比表面积，改善了药物的流动性。

6、流动性研究

采用休止角测定仪测定盐酸曲美他嗪和本实施例的曲美他嗪草酸盐粉末的休止角。测定结果表明，盐酸曲美他嗪原料药的休止角为59.66°，流动性不良，曲美他嗪与草酸以2:1反应形成的曲美他嗪草酸盐的休止角为47.22°，小于盐酸曲美他嗪，说明曲美他嗪草酸盐可改善药物的流动性，这与sem的结果相符。

7、成片性能研究

采用df-4b手动压片机对盐酸曲美他嗪原料药以及本实施的曲美他嗪草酸盐的粉末进行成片性能的研究。该压片机油缸的活塞直径为70mm，模具直径为10mm。将硬脂酸镁悬浮在乙醇(5％，w/v)中，模具每次使用前均需用硬脂酸镁悬浮液均匀涂覆并烘干，采用式(1)计算压片机的实际压强：

实际压强＝油缸面积/模具面积*压力表读数——式(1)；

控制压力表的读数，使压片机的压强为50、100、150、200、250、300、350mpa，控制每片片剂的质量为300mg，压好的片剂在环境温度下放置24h，然后采用片剂四用仪测定片剂的硬度，采用外径千分尺测定片剂的尺寸，通过式(2)计算片剂的抗张强度，计算结果如图6所示。

ts＝2f/π*d*l——式(2)；

其中，f为片剂硬度，n；d为片剂直径，mm；l为片剂厚度，mm。

由图6可知，盐酸曲美他嗪原料药的抗张强度随着压力从50mpa增加到150mpa而增大，压力超过150mpa后，抗张强度减小，说明发生了过压缩，片剂在150mpa时抗张强度为1.21mpa，小于2，说明盐酸曲美他嗪原料药的可压性不好。而本实施例的曲美他嗪草酸盐在350mpa时抗张强度达到最大值为2.60mpa，明显高于同压力下盐酸曲美他嗪的抗张强度，说明曲美他嗪与草酸反应后可显著改善其成片性能。

8、吸湿性研究

采用dvs仪器测定盐酸曲美他嗪原料药以及本实施的曲美他嗪草酸盐的粉末的吸湿性，控制仪器的相对湿度为5％至95％，测定结果如图7所示。

由图7可知，盐酸曲美他嗪原料药，临界相对湿度为80％，在相对湿度为95％时，样品发生潮解，变成水溶液，达到最大吸湿率为106.1％。曲美他嗪草酸盐粉末的分子式为c15h23n2o5(311.35g/mol)，根据吸附与解吸附曲线可知，本实施例曲美他嗪草酸盐的临界相对湿度为85％，在湿度为95％时达到最大吸湿率为14.06％。在药物的解吸附过程中，当相对湿度从95％降至90％，药物大量失水，吸湿率降至4.22％，之后经历了缓慢失水的过程，在相对湿度为30％时，吸湿率为3.52％，最后在相对湿度为0％时，水几乎全部被脱去。曲美他嗪草酸盐的吸附与解吸附曲线之间比较大的迟滞效应，说明其吸水速率大于脱水速率。而在同一相对湿度下，与盐酸曲美他嗪相比，本实施例曲美他嗪草酸盐的吸湿率有所降低，特别是在相对湿度为95％的高湿条件下，盐酸曲美他嗪已吸湿潮解为水溶液，而曲美他嗪草酸盐的吸湿率均在20％以内，表明曲美他嗪与草酸成盐后可显著改善其吸湿性，提高药物的稳定性。

9、晶体结构研究

在显微镜下选取大小约为0.06×0.01×0.01mm³的曲美他嗪草酸盐晶体于单晶衍射仪上进行单晶数据收集，入射波长为1.54178nm(cukα辐射)，在293k下，收集14.376°≤2θ≤72.454°范围内的衍射数据，共收集5392个衍射点，其中独立衍射点为648个。数据采用olex2软件解析结构，并使用shelxl最小二乘法进行精修，曲美他嗪草酸盐的晶体学数据列于表2中。

曲美他嗪草酸盐的晶体经单晶解析后模拟计算出的xrd图与粉末的xrd图相吻合，说明制备得到的物质即为所要物质，经单晶x射线衍射法证实本实施例的曲美他嗪草酸盐为(c14h23n2o3，co2)。

另外，经单晶x-射线分析表明，曲美他嗪草酸盐的晶体(c15h23n2o5)属于单斜晶系，空间群为p121/c1；在晶体的非对称单元中，含有1个曲美他嗪分子和半个草酸分子。在晶胞中有4个曲美他嗪分子，2个草酸分子。从图8和图9可以看出，1个曲美他嗪分子与2个草酸分子通过3个n-h...o氢键连接，三个氢键的键长分别为与氢键相连的草酸分子中的dc-o键长分别为δdc-o键长为约为说明曲美他嗪与草酸分子间可能发生了质子转移，生成了曲美他嗪草酸盐。从图10和图11的曲美他嗪草酸盐单晶沿b轴及c轴方向的堆积图可以看出，曲美他嗪草酸盐的晶体在obc面通过n-h...o氢键形成了层状结构，层与层之间没有氢键连接，与曲美他嗪草酸盐粉末的电镜扫描图谱是片状的结果一致，具体的氢键数据如表3所示。

表2：曲美他嗪草酸盐的晶体学数据

表3：曲美他嗪草酸盐晶体的氢键数据

其中，等效原子的对称变换:¹+x，-1+y，+z；²-x，-1/2+y，3/2-z；³+x，3/2-y，-1/2+z。

采用本实施例提供的曲美他嗪草酸盐可直接粉末压片制成曲美他嗪草酸盐片剂，其处方组成包括曲美他嗪草酸盐、润滑剂、填充剂和崩解剂，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸氢钙二水合物中的至少一种，填充剂占片剂总重量的0～80％；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、胶态二氧化硅、微粉硅胶中的至少一种，润滑剂占片剂总重量的0.5～2％；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种，崩解剂占片剂总重量的0.5～8％。该曲美他嗪草酸盐片剂的具体制备过程如下：首先，将曲美他嗪草酸盐与填充剂混合均匀，再加入处方量的崩解剂混匀，然后加入处方量的润滑剂混匀、过筛，最后将粉末直接压片制成曲美他嗪草酸盐片剂。

采用上述实施例提供的曲美他嗪草酸盐相较于盐酸曲美他嗪具有更少的吸湿性、更好的流动性和成片性能，盐酸曲美他嗪通过在体内还原成曲美他嗪，通过曲美他嗪保护细胞在缺氧和缺血情况下的能量代谢，减轻细胞内酸中毒以及阻止心肌细胞内钠和钙的聚集，保持细胞内环境的稳定；如马春红在“曲美他嗪治疗冠心病心绞痛25例临床观察”中对曲美他嗪治疗冠心病心绞痛的效果进行了临床观察，通过比较观察组与对照组的患者心绞痛发作情况，运动耐受改善情况以及心率、血压的变化，发现曲美他嗪对冠心病心绞痛患者有较好的临床疗效；又如梁善在“盐酸曲美他嗪对大鼠心肌梗死后心肌细胞的保护作用”中也发现曲美他嗪能减轻急性缺血时心肌细胞损伤，具有保护急性缺血心肌细胞的作用；因此，曲美他嗪在治疗冠心病、冠状动脉病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病上具有显著疗效。而本发明的曲美他嗪草酸盐在体内亦还原成曲美他嗪，通过曲美他嗪在体内发挥治疗作用，因此，本发明的曲美他嗪草酸盐亦可用于治疗冠心病、冠状动脉病、心绞痛、心力衰竭等心血管疾病。

以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。