一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片及其制备方法，其为单室渗透泵控释制剂，包含单层片芯，不溶性半透膜衣和释药小孔。本发明通过筛选优化填充剂组合，可有效改善药物迟滞和释药末端残留现象，调节药物释放速率和控释时间，并较短时间内达到一定的血药浓度，形成稳定恒速释放，实现快速起效、平稳释药、降低副作用的药物控释设计目的。
【专利说明】一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片及其制备方法【技术领域】[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片及其制备方法。【背景技术】[0002]口服渗透泵控释技术自上世纪八十年代第一个产品上市以来至今已有超过三十年的应用历史，它利用源自药剂系统的渗透压提供释药动力，相对于基质型以及贮库型缓释技术，药物的释放在很大程度上不依赖于PH值以及生理参数的影响，并且能够调整药物的释放特征使系统的药效作用最佳化，是最有前景的控释技术之一，尤其适用于心脑血管慢性疾病的治疗。 [0003]在各类渗透泵技术中，单室渗透泵(又称初级渗透泵或基本型渗透泵，elementary osmotic pump, EOP)的结构形式与制备工艺最简单:采用常规的片剂制备工艺压制含药片芯，包不溶性半透膜，用激光打孔机在半透膜上打释药小孔。这种结构的渗透泵技术通常被认为适合于水溶性较好的药物。[0004]初级渗透泵结构控释制剂的释药过程是维持泵室内恒定的药物浓度(通常为饱和浓度)，并在半透膜内外恒定的渗透压差作用下，适量的环境水分进入半透膜，并将适量的药物由释药孔带到胃肠环境而被吸收。在释药区间(期间)泵室内药物浓度以及渗透压维持恒定，从而保证在该期间的释药速率是恒定的，即所谓“零级释放”。[0005]尽管单室渗透泵结构形式简单，但因为在这种结构形式下，相关于配方组成影响释放速率的因素有很多，例如药物的理化性质、药物的溶解速率、药物的负载量、药物的溶解度、半透膜内外两侧的渗透压差及产生渗透压的渗透活性组成与它们的溶解速率等，因此对于处方的筛选需要付出大量的创造性劳动。[0006]盐酸曲美他嗪由法国施维雅药厂于二十世纪六十年代研制并生产，是第一个作用于心肌细胞代谢的药物，在心肌缺血状态下，使得心脏能量代谢处于最适宜的状态。盐酸曲美他嗪是第一个3-酮酰辅酶A硫解酶(3- KAT)抑制剂类代谢药物。该药在不影响心肌供血和不依赖改变血流动力学的情况下发挥了抗缺血的作用。临床研究表明，药物确切机制是选择性地抑制脂肪酸β氧化线粒体酶一长链3-ΚΑΤ，抑制脂肪酸β氧化后使心肌代谢转为糖氧化，从而提高了心肌细胞能量，改善了心脏功能。盐酸曲美他嗪在临床的普及应用中，不但对改善心肌代谢的营养作用，而且是老年人、糖尿病和心衰患者临床用抗心绞痛代谢药物，已在缺血性心脏病的治疗中发挥了积极作用。[0007]2000年后，施维雅公司开发了盐酸曲美他嗪缓释片，采用基质型缓释技术，由普通制剂的一天三次给药改善为早晚各一片，降低药物给药频次，提高患者依从性。缓释制剂开发具有另一个更重要的目的，当睡前服用缓释制剂后，晨起时相对于普通制剂的体内血药浓度更高，这对于治疗心脏病的药物非常关键，因为这个时段也是心脏病的最高发时段。[0008]施维亚公司的授权专利EP1108424/CN1166408C描述了曲美他嗪缓释片的制备、 体外释放情况，以及该药物在健康志愿者中的血浆动力学研究结果。如专利说明书所描述，采用羟丙基甲基纤维素为缓释材料制备成基质片，药物起始释放较快且维持时间较短，这与盐酸曲美他嗪溶解性过强以及制剂类型有关。由于基质型缓释片的药物释放容易受到胃肠蠕动、PH值等胃肠环境影响，尤其是在胃肠蠕动情况下基质被破坏而失去缓释作用，无法保持清晨时持续的药物浓度，可能造成很高的发病风险。[0009]法国施维雅公司尚有另一个授权专利EP0673649/CN1056057C，以期获得较长时间的药物释放。该专利描述了使用乙基纤维素或聚甲基丙烯酸聚合物与增塑剂的混合物形成包衣膜，即用缓释微丸技术通过贮库系统延缓曲美他嗪释放。该工艺包括药物与辅料混合、 润湿、挤出、挤出物球化、干燥、流化床包衣、装胶囊或压片。工艺过程较为复杂，对产品质量控制提出了很高的要求。颗粒由于采用流化床包衣后颗粒进行胶囊填充或压片，制剂之间的含量差异相对较大。在该专利公开的研究结果中，这种制剂存在药物释放的迟滞和释放不完全现象，在体外16小时药物累积释放度仅为75%左右。[0010]CN1931143A公开了一种曲美他嗪渗透泵制剂制备方法，包括双层芯渗透泵型和单层芯渗透泵型，并披露了双层芯渗透泵制剂的配方组成及对药物的控制释放结果，可在16h 内获得线性释放。尽管该申请提及了单层芯渗透泵制剂，但并没有给出明确的配方组成及可实施结果。另外，从其双层芯渗透泵制剂实施例结果看，该发明制剂在2h仅释放10%左右，存在着渗透泵制剂特有的药物释放“迟滞”现象。清晨是心血管疾病高发时段，也是要求患者服用盐酸曲美他嗪的时段。如果缓释制剂存在迟滞现象，意味着患者服药后并不能及时在体内得到药物补充，对发挥药效是不利的；另一方面，如果缓释制剂不能持续控制药物释放，或释药时间过短，睡前服用的药物到清晨时在体内已被消除完全，对控制清晨心血管疾病高发风险同样不利。[0011]因此，现有技术仍需要有一种工艺简单、释放效果理想、疗效良好的曲美他嗪缓控释制剂。
【发明内容】
[0012]本发明提供一种盐酸曲美他嗪初级渗透泵制剂，包括片芯和控释膜衣层。其中片芯中含有盐酸曲美他嗪、填充剂、促渗剂、粘合剂、润滑剂、释放调节剂。本发明的渗透泵片剂是一种单室渗透泵片(单层片芯渗透泵片)，可在人体实现缓慢、稳定的药物释放。[0013]具体地，本发明盐酸曲美他嗪渗透泵片剂片芯中含有:主药5%_45%，填充剂 15-65%、促渗剂5-50%、粘合剂1_10%、释放调节剂1_20%和润滑剂0.1-3% ;更优选地，片芯含有主药10%-40%，填充剂20-60%、促渗剂10-40%、粘合剂1_8%、释放调节剂2-15%和润滑剂 0.2-2%ο[0014]其中，所述的填充剂包括但不限于微晶纤维素、海藻酸钠，阿拉伯胶，瓜儿豆胶，海藻酸丙二醇酯，食用级聚丙烯酸钠(10万-20万)，羧甲基纤维素、β -环糊精、糊精、淀粉等或它们的混合物；其中优选微晶纤维素、羧甲基纤维素、糊精、淀粉；促渗剂包括糖类和/ 或盐类，糖类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它们的混合物，盐类包括氯化钠、氯化钾、氯化 钙、硫酸盐、磷酸盐等或它们的混合物，最优选甘露醇、山梨醇、 乳糖、蔗糖、氯化钠或它们的混合物；特别优选甘露醇、氯化钠或它们的混合物；粘合剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羧甲基纤维素钠等或它们的混合物，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素或它们的混合物；润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、苯甲酸钠、硫酸月桂酸钠、硫酸月桂酸镁、醋酸钠、油酸钠、硼酸、石蜡等或它们的混合物，优选硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸；释放调节剂为遇水可以迅速膨胀的辅料，用以增加药物的释放动力，调节药物释放，其包括但不限于是非离子型聚合物和离子型聚合物，具体地，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide, PE0)、高粘度级别的羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲纤维素钠，优选分子量10万~1000万聚氧乙烯、分子量100 万~400万的卡波姆、分子量I万~10万的羟丙甲纤维素、分子量10万~70万的羧甲基纤维素钠，更优选的聚氧乙烯分子量为10~800万，最优选10~500万，特别优选200~ 500万；羟苯甲纤维素优选K100M。[0015]本发明盐酸曲美他嗪渗透泵片剂中控释包衣膜包含控释膜成膜材料、增塑剂和/ 或致孔剂，其中，控释膜成膜材料60-90%，增塑剂0-15%，致孔剂5-35% ;更优选地，含有控释膜成膜材料65-85%，增塑剂0-10%，致孔剂10-30% ;控释包衣膜的重量占片芯重量的3%~ 15%,优4%~12%，更优选5%~10%。[0016]其中，控释膜成膜材料包括纤维素聚合物，例如，可以是醋酸纤维素、乙基纤维素、 二乙酸纤维素、三乙酸纤维素等或其混合物，优选醋酸纤维素、乙基纤维素；增塑剂可以是公知的增塑剂中的一种或多种的混合物，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、柠檬酸三乙酯、甘油三酯等或它们的混合物，优选邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇或它们的混合物；致孔剂可能是一种物质或多种的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性无机盐、聚乙二醇等或它们的混合物，优选甘油、聚乙二醇或它们的混合物。[0017]控释膜衣上激光孔的直径一般为0.2~1.2mm,优选0.3~1.0mm,更优选0.4~ 0.8mm。本发明的盐酸曲美他嗪渗透泵片任选地在控释包衣膜的外表面有一层外薄膜包衣层，可起到美观、隔湿防潮等保护渗透泵片而不影响渗透泵片释放特性的作用，其膜材可采用本领域常规的胃溶型的包衣材料薄膜包衣材料，包衣增重量的确定也是本领域技术人员通过简单试验就可以获得的。[0018]该含半透性薄膜材料的渗透泵制剂中，在其半透膜上优选至少有一个通道连接含药层和外部使药物能够释放出，该孔通常采用激光从外部打通到含药层，孔的直径一般为 0.2 ~1.2mm,优选 0.3 ~1.0mm,更优选 0.4 ~0.8_。[0019]任选地，本发明的渗透泵片剂在控释包衣层的表面，还可以进一步地包括外薄膜包衣层。该薄膜包衣层仅起到保护作用，对药物的释放特性无影响。其中，该薄膜包衣层的成膜材料选自水溶性的具有一定粘性的聚合物，选自纤维素醚类、丙烯酸聚合物和其他水溶性聚合物。纤维素醚类选自羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如Dow公司的Methocel，适用粘度5~50cps)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)或主要含有以上纤维素的包衣预混剂；丙烯酸聚合物选自甲基丙烯酸胺基酯共聚物(例如国内生产的丙烯酸树脂IV或主要含丙烯酸树脂的预混剂，Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇 E100);其他水溶性聚合物选自聚维酮(优选聚维酮K30)及共聚聚维酮或主要含聚维酮及共聚聚维酮的包衣预混剂、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣预混剂(例如巴斯夫BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white、 Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。其中所述的包衣预混剂是指市售的已经配制好的、方便使用的、主要含有上述膜材(另外还可能含有少量增塑剂、抗粘剂、着色剂和增亮剂)的预先已经混合好的包衣混合剂，例如Colocorn公司的胃溶型欧巴代、上述巴斯夫公司的 Kollicoat IR、Kollicoat IR white 以及 Kollicoat IR protect、国内公司生产的各种胃溶型包衣预混剂。
[0020]除以上成分外，本发明的组合物还可以任选地进一步包括矫味剂、芳香剂、着色剂、遮光剂等，这些均可以是药剂领域公知的矫味剂、芳香剂、着色剂、遮光剂等，例如，芳香剂包括但不限于薄荷醇、桉叶醇、丁香醇等；矫味剂包括阿司巴甜、香兰素、人造香精等；着色剂可以是公知的着色剂中的一种或多种，例如胭脂红、日落黄、靛蓝、亮绿、红氧化铁、黄氧化铁、黑氧化铁等；遮光剂可能是一种物质或多种的混合物，如二氧化钛、滑石粉、微粉硅胶。这些任选的成分可以根据实际需要加入到片芯、控释包衣层和/或外薄膜包衣层中，这是本领域技术人员根据公知技术不需要付出创造性劳动就可以完成的。[0021]本发明的片剂硬度应满足药典的要求，优选50-90N。
[0022]进一步， 申请人:在进行研究中，还惊讶地发现，当填充剂中含有微晶纤维素和糊精的组合时，与其他填充剂相比，不仅可以使本发明渗透泵控释片中活性成分的释放迟滞现象明显改进，还能使释药更加完全，产生了意想不到的技术效果。因此，本发明进一步提供了一种盐酸曲美他嗪渗透泵片剂，其中片芯中含有主药5%-45%，填充剂15-65%、促渗剂5-50%、粘合剂1_10%、释放调节剂1-20%和润滑剂0.1-3% ;更优选地，片芯含有主药10%-40%，填充剂20-60%、促渗剂10-40%、粘合剂1_8%、释放调节剂2-15%和润滑剂0.2-2% ；并且，填充剂含有微晶纤维素和糊精。
[0023]微晶纤维素和糊精的重量比可以是1:100-100:1，优选是1: 50-50: 1，更优选是1:20-20:1，最优选是1:5-5:1，特别优选1:2_2:1。
[0024]本发明的控释制剂，体外在2小时、4小时、8小时与12小时的释放量分别为标示量的5%~25%,25%~55%,55%~80%和80%以上；优选地，2小时、4小时、8小时与12小时的释放量分别为10%~25%、30%~50%、60%~80%和85%以上；最优选地，2小时、4小时、8小时与12小时的释放量分别为15%~25%、30%~45%、65%~76%和90%以上。
[0025]本发明的产品能提供稳定持续的药物控制释放，降低胃肠环境及生理因素对药物释放的影响，很好的发挥渗透泵制剂的释药特征，最大程度降低生产成本。
[0026]优选地，本发明的产品还可以有效避免了渗透泵制剂通常所存在的药物释放的“迟滞”现象以及末端残留过高等问题，可获得药物的“零级释放”。
[0027]本发明还提供了一种上述产品的制备方法，包括以下步骤:
1.将曲美他嗪与片芯中含有的除润滑剂外的其它辅料混合、制软材，制粒，湿颗粒干燥，加润滑剂硬脂酸镁混匀后压片即得片芯；
2.用包衣溶剂溶解控释膜成膜材料和控释膜衣层中的其它的辅料，制得半透膜包衣
液；
3.对片芯进行包衣，挥干包衣片中的包衣溶剂，用激光打孔器在包衣片单面或上下两面各开一个释药小孔。
[0028]优选的，本发明的制备方法包括以下步骤:
1.将曲美他嗪与片芯中含有的除润滑剂外的其它辅料混合、制软材，30目制粒，湿颗粒干燥，整粒，加润滑剂硬脂酸镁混匀后压片即得片芯；
2.用包衣溶剂溶解控释膜成膜材料和控释膜衣层中的其它的辅料，制得半透膜包衣
液；3.采用高效或流化床包衣设备对片芯进行包衣，挥干包衣片中的包衣溶剂，用激光打孔器在包衣片单面或上下两面各开一个释药小孔；
4.选择市售常规的薄膜衣材料再包一层保护膜衣，以使其防潮、美观，即得盐酸曲美他嗪渗透泵控释片。
【专利附图】
【附图说明】
[0029]图1不同实施例与释放曲线示意图。
[0030]图2对比实施例释放曲线示意图。
[0031]图3单次给药后的平均血药浓度-时间曲线。
【具体实施方式】
[0032]以下实施方式进一步详述本发明，但并不局限于本发明。本领域技术人员在掌握本发明的主体构思和精神的条件下，在不违背该构思的前提下可以对技术方案进行适当调整，这些均在本发明的保护范围之内。在制备方法上，适宜的制备方式不仅包括以下实施例，本领域常规的压片、包衣等技术均可用于本发明。
[0033]实施例1
(I)片芯组成
【权利要求】
1.一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片，包含片芯、不溶性半透膜衣和释药小孔，其中片芯含有盐酸曲美他嗪5%-45%，填充剂15-65%、促渗剂5-50%、粘合剂1_10%、释放调节剂1-20% 和润滑剂0.1-3%。
2.根据权利要求书I所述的控释片，所述填充剂选自微晶纤维素、海藻酸钠，阿拉伯胶，瓜儿豆胶，海藻酸丙二醇酯，食用级聚丙烯酸钠，羧甲基纤维素、环糊精、糊精、淀粉或它们的混合物。
3.根据权利要求书I所述的控释片，所述填充剂为微晶纤维素和糊精的混合物。
4.根据权利要求1所述的控释片，所述促渗剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸盐、磷酸盐或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的控释片，所述粘合剂选自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠或它们的混合物。
6.根据权利要求1所述的控释片，所述释放调节剂选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、卡波姆、羧甲纤维素钠或它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的控释片，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶、苯甲酸钠、硫酸月桂酸钠、硫酸月桂酸镁、醋酸钠、油酸钠、硼酸、石蜡或它们的混合物。
8.根据权利要求6所述的控释片，所述氧化乙烯的分子量为20万至800万；羟丙基甲基纤维素是Κ4Μ、Κ15Μ或Κ100Μ。
9.根据权利要求1所述的控释片，所述不溶性半透膜衣包含半透膜衣材料和增塑剂或 /和致孔剂，其中半透膜衣材料选自醋酸纤维素或乙基纤维素；增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、聚乙二醇的一种或几种； 致孔剂选自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000、蔗糖、聚维酮中的一种或多种。
10.根据权利要求8的控释片，半透膜包衣中含有控释膜成膜材料60-90%，增塑剂 0-15%，致孔剂5-35%，控释包衣膜的重量占片芯重量的3%~15%。
11.根据1-10任一权利要求所述控释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(1)将曲美他嗪与片芯中含有的除润滑剂外的其它辅料混合、制软材，制粒，湿颗粒干燥，加润滑剂混匀后压片即得片芯；(2)用包衣溶剂溶解控释膜成膜材料和控释膜衣层中的其它的辅料，制得半透膜包衣液；(3)对片芯进行包衣，挥干包衣片中的包衣溶剂，用激光打孔器在包衣片单面或上下两面各开一个释药小孔。
【文档编号】A61K47/38GK103550183SQ201310397342
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年9月5日 优先权日:2013年9月5日
【发明者】季俊虬, 高美华, 陈军, 夏军, 何杰 申请人:合肥立方制药股份有限公司