一种以山嵛酸甘油酯为骨架材料的盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法
【专利摘要】本发明属于缓释药物制剂领域，具体涉及一种以山嵛酸甘油酯为骨架材料的盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法。其主要技术方案以盐酸曲美他嗪为药效成分，仅以山嵛酸甘油酯为缓释骨架材料，及少量释放速度调节剂等辅料制成的缓释制剂。本发明提供的盐酸曲美他嗪缓释片，体外释放度实验，药物释放不受pH环境影响，与市售“万爽力”(盐酸曲美他嗪片)相比具有良好相似性(f2＞65)；Beagle犬体内药动学实验，与“万爽力”相比具有生物等效性。本发明的盐酸曲美他嗪缓释片2次/天，1片/次，服用方便，病人对药物依从性好，能保持长时间稳态血药浓度；本发明的制备方法工艺简单、稳定，易于批量生产。
【专利说明】一种以山嵛酸甘油酯为骨架材料的盐酸曲美他嗪缓释片及 其制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于缓释药物制剂领域，涉及盐酸曲美他嗪的一种新剂型，用于心绞痛发 作的预防性治疗，及眩晕、耳鸣的辅助性对症治疗，具体地说是一种以山嵛酸甘油酯为骨架 材料的盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法。
【背景技术】：
[0002] 盐酸曲美他嗪（Trimetazidine dihydrochloride)，化学名：1-(2, 3,4 一三甲氧 苄基）哌嗪盐酸盐，是第一个作用于心肌细胞代谢的药物，也是第一个3-酮酰基辅酶A硫 解酶（3-KAT)抑制剂。盐酸曲美他嗪能抑制脂肪酸β氧化，促使丙酮酸脱氢酶（PDH)激活 加快，使心肌葡萄糖、乳酸氧化增加，优化心肌能量代谢，保护三磷腺苷生成过程，减轻细胞 内酸中毒以及阻止心肌细胞内钠和钙的聚集，保持细胞内环境的稳态。临床应用上，盐酸曲 美他嗪主要用于心绞痛的预防治疗和弦晕、耳鸣的辅助治疗。
[0003] 盐酸曲美他嗪在化学结构和药理作用不同于传统的心绞痛治疗药物，如硝酸酯 类、β -受体阻滞剂及钙离子拮抗剂等，它不依赖心脏的速率或血压下降，具有对抗肾上腺 素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管的阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌 代谢及心肌能量的产生。同时能降低心脏工作负荷，降低心肌耗氧量及心肌能量的消耗，从 而改善心肌氧的供需平衡。此外，还能增加对强心苷的耐受性。心绞痛患者的对照实验显 示，曲美他嗪可增加冠脉血流储备，在开始治疗的第15天起，可延迟运动诱发缺血的发生； 限制血压的快速波动而心率没有明显的改变；明显降低心绞痛发作的频率，从而降低三硝 酸甘油酯的使用。
[0004] 盐酸曲美他嗪作为心绞痛预防和治疗的新一类代谢药物，已在欧洲和多个国家广 泛应用。于2000年进入我国，并列入国家基本药物目录；于2004年又列入国家医疗保险目 录。
[0005] 目前，国内主要使用盐酸曲美他嗪的普通片齐?、胶囊剂，规格：20mg/片，服用3次/ 天，1片/次。盐酸曲美他嗪普通制剂水溶性强，10分钟溶出量达90%以上，口服后吸收迅 速，血药浓度峰值时间约1. 5小时，需多次反复给药才能达到稳态血药浓度，临床需每天服 药3次。由于病人忙碌、老年人忘记等导致不能按时服药、漏服，出现病人给药依从性差的 现象。盐酸曲美他嗪口服吸收快且半衰期短（约6小时），服药后可在短时间内达到血药浓 度的峰值，而在下一次服药前将出现血药浓度的最低值，出现血药浓度的峰值、谷值的反复 波动，给病人带来不良副反应。因此，盐酸曲美他嗪普通制剂多次给药方案，病人依从性差， 难以维持平稳的血药浓度，影响药效的发挥。
[0006] 2010年施维雅（天津）制药有限公司，率先在国内上市盐酸曲美他嗪缓释片，英文 名称：Trimetazidine Dihydrochloride Modified Release Tablets，商品名：万爽力，规 格：35mg/片，服用2次/天，1片/次。缓释片口服后，缓慢地释放药物，与相应的普通制剂 比较，给药频率少，能增加病人的顺应性；血药浓度平稳，能显著提高药物的疗效，是新药研 发的热点。
[0007] 盐酸曲美他嗪在水中极易溶解，其溶解度大于0. 5g/mL，因此，控制高溶解度药物 的突释是盐酸曲美他嗪缓释制片的关键。所谓突释，是指缓控释制剂在释放初期出现的药 物大量释放现象。此外，整个释放过程药物释放应为非恒速缓慢释放。
[0008] 专利CN1124140A描述了口服延缓释放的曲美他嗪药物组合物，通过贮存库系统 控制药物的释放，所述系统选自乙基纤维素 （Ethyl cellulose, EC)、聚甲基丙烯酸聚合物 的水不溶性聚合物与增塑剂乙酰基柠檬酸三丁酯的混合物形成膜。
[0009] 专利CN1302663A描述了 口服给药后能够长时间释放曲美他嗪的基质片，药物长 时间释放通过与占片重25-50%的轻丙基甲基纤维素 （Hypromellose Cellulose,HPMC)进 行控制。
[0010] 专利CN1931143A描述了一种曲美他嗪渗透泵控释药物组合物，药物长时间释放 过助渗剂和成膜材料进行控制，所述助渗剂选自聚氧乙烯、HPMC、羟乙基纤维素、甲基纤维 素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波 姆、丙烯酸树脂、海藻酸钠、甲壳素中一种或几种，成膜材料选自醋酸纤维素、EC。
[0011] 专利CN1994280A描述了曲美他嗪缓释微丸及其制备方法，通过含药丸芯与缓控 释包衣层控制药物的释放，所述包衣层选自聚醋酸乙烯酯Kollicoat SR3D或丙烯酸乙 酯-甲基丙烯酸甲酯Eudragit NE30D为缓释包衣材料。
[0012] 专利CN102133195A描述了盐酸曲美他嗪的缓控释微丸及其制备方法，通过含药 丸芯与缓控释包衣层控制药物的释放，所述包衣阻滞剂选自EC或丙烯酸树脂中一种，增塑 剂选自葵二酸二丁酯、甘油三酯或柠檬酸三乙酯中的一种。
[0013] 专利CN102764261A描述了口服控制盐酸曲美他嗪释放的组合物及其制备方法， 其特征在于：缓释片中药物长时间释放是通过壳聚糖、阴离子聚合物进行控制，所述阴离子 聚合物选自海藻酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素、丙烯酸树脂素中一种或组合物。
[0014] 专利CN101455668A描述了盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法及其应用，药物长时 间释放是通过25%乙基纤维素液和磷酸氢钙进行控制。
[0015] 专利CN10255217A描述了曲美他嗪缓释胶囊及其制备方法，通过含药丸芯与缓控 释包衣层控制药物的释放，所述缓释包衣层选自醋酸纤维素、醋酸纤维素丁酸酯、HPMCj^ 丙甲纤维素钛酸酯和丙烯酸树脂为缓释包衣材料。
[0016] 专利CN102670537A描述了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，通过缓释骨 架材料控制药物的释放，所述缓释骨架材料选自醋酸乙烯酯与聚维酮混合物Kollidon SR、 EC混合物。
[0017] 专利CN102319225A描述了一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，药物长时间 释放通过与聚氧乙烯（Polyethylene oxide, ΡΕ0)混合进行控制。
[0018] 专利CN102885795A描述了盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，通过缓释骨架材 料控制药物的释放，所述系统选自乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基 纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素、果胶、琼脂、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚维 酮、卡波姆中的一种或几种。片中盐酸曲美他嗪占片重5?60%、缓释骨架材料10?24%、 填充剂20?80%、粘合剂1?8%、助流剂0. 1?5%和润滑剂0. 2?3%。
[0019] 以上专利所述的盐酸曲美他嗪缓释制剂（缓释片、缓释胶囊、缓释微丸）的配方或 制备工艺总结如下：
[0020] 1.从工艺类型上，可分为三大类：①骨架型，即药物与缓释骨架材料等辅料 混合、制粒压片，或粉末直接压片，如专利CN1302663A、CN102764261A、CN101455668A、 CN102670537A、CN102319225A和CN102885795A ;②膜控型，即药物与辅料制成颗粒、微丸、 片剂，包缓释衣层，再压制成片或填充胶囊，如CN1124140A、CN1994280A、CN102133195A和 CN10255217A ;③渗透泵型，即药物与助渗剂等制成片芯，外层包衣并打孔，如CN1931143A。
[0021] 骨架型缓释制剂，生产工艺简单，成本低，是目前缓释制剂主要的生产工艺，已有 大量上市品种。
[0022] 膜控型缓释制剂，生产工艺较为复杂，生产设备昂贵，包衣量较大，包衣周期较长， 生产成本高。
[0023] 渗透泵型缓释制剂，生产工艺步骤繁琐，质量不稳定，不利于工业化生产。
[0024] 2.骨架型缓释制剂中，所用骨架材料主要为亲水凝胶材料中纤维素类、丙烯酸树 脂类、非纤维素多糖、天然产物类及不溶性骨架材料，其中以HPMC、EC、丙烯酸树脂等应用较 多。亲水凝胶材料HPMC是最常用的缓释骨架材料，以其为骨架材料制备的缓释片，在释放 初期存在突释效应，严重影响缓释效果，特别是对一些需要精确给药或剂量较小的药物影 响更为明显；药物释放过程还因胃肠道酸碱度变化而变化，因此，HPMC缓释制剂中应用受 到一定限制，常与其他骨架材料联合使用。
[0025] 山嵛酸甘油酯是一种新型的药用辅料，主要用作片剂、胶囊的润滑剂、缓控释剂 和遮味剂。山嵛酸甘油酯为不溶型骨架材料，以其制备的缓释制剂，具有药物释放不受pH 值影响，以扩散机制释药从而避免突释效应，不经消化、高生理耐受性等特点，是目前替代 HPMC作为缓释骨架材料的理想辅料。
【发明内容】
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[0026] 本发明的目的在于提供一种盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，该缓释片以山 嵛酸甘油酯为骨架材料，用量占片重25%?80%，辅以少量硬脂酸、乳糖、甘露醇、聚乙二 醇等为释放调节剂，能有效控制盐酸曲美他嗪前期的突释，缓释片体外释放不受介质pH影 响，同时药物的服用次数由3次降至2次，能提高患者服药的顺应性，药物缓慢释放维持稳 态血药浓度和更长的释放时间，具有毒副作用小、使用方便的优点。
[0027] 本发明提供的盐酸曲美他嗪缓释片，采用直接压片、干法制粒压片或湿法制粒压 片，工艺简单，易于工业化生产。体外释放度实验表明，本发明提供的盐酸曲美他嗪缓释片 在1小时、2小时与8小时释放量分别为标示量的25%?45%，43 %?63%和80 %以上，与 市售"万爽力"（盐酸曲美他嗪片）体外释放结果相比，相似度f2 > 65,两种制剂具有高度 相似性。
[0028] 本发明通过如下技术方案实施：
【权利要求】
1. 一种以山嵛酸甘油酯为骨架材料的盐酸曲美他嗪缓释片及其制备方法，其特征在 于：所述缓释片仅使用Compritol?888AT0作为缓释骨架材料，还含有释放调节剂、填充剂、 润湿剂或粘合剂及润滑剂，以质量百分比计，各组分组成如下： 盐酸曲美他嗪 5%?40% Compritol? 888 ATO 25%?80% 释放调节剂 0%?20% 填充剂 5%?40% 润湿剂/粘合剂 0%?10% 润滑剂 0%?3% 所述的Compritol?888AT0即山嵛酸甘油酯，为不溶性骨架材料，具有非pH依赖型药物 释放，通过扩散机制释药可避免突释效应，不经消化、高生理耐受性等特点。
2. 根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪缓释片，其特征在于：所述的盐酸曲美他嗪为 缓释片的主药，占片重5%?40%。
3. 根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪缓释片，其特征在于：所述的Compritol? 888AT0为缓释片的骨架材料，占片重25%?80%。
4. 根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪缓释片，其特征在于：所述的释放速度调节 剂选自硬脂酸、乳糖、甘露醇、聚乙二醇中的一种或几种，但不限于这几种，占片重〇%? 20%。
5. 根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪缓释片，其特征在于：所述的填充剂选自微晶 纤维素、二氧化硅、磷酸氢钙中的一种或几种，但不限于这几种填充剂，占片重5%?40%。
6. 根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪缓释片，其特征在于：所述的润湿剂选自纯化 水：所述的粘合剂选自〇. 5%?2%羧甲基纤维素钠水溶液、8%?15%淀粉浆、1%?10% 聚维酮乙醇溶液中的一种或几种，但不限于这几种粘合剂，占片重0%?10%。
7. 根据权利要求1所述的盐酸曲美他嗪缓释片，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂 酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，但不限于这几种润滑剂，占片重〇%?3%。
8. 制备权利要求1-7任一项所述的盐酸曲美他嗪缓释片的方法，包括直接压片法、干 法制粒压片或湿法制粒压片法，其特征在于：直接压片法具体步骤为： (1) 混合：将盐酸曲美他嗪与Compritol?888AT0、释放调节剂、填充剂混合均匀； (2) 总混：将润滑剂加到混合粉末中混合均匀； (3) 压片：将总混物进行压片； (4) 包衣：根据需要可选择对制得片剂包衣。
9. 根据权利要求8所述的盐酸曲美他嗪缓释片的制备方法，其特征在于：干法制粒压 片法具体步骤为： (1) 混合：将盐酸曲美他嗪与Compritol?888AT0、释放调节剂、填充剂混合均匀； (2) 制颗粒：将混合粉末压缩成大片或板状物，过药典筛整粒； (3) 总混：将润滑剂加到颗粒中混合均匀； (4) 压片：将总混物进行压片； (5) 包衣：根据需要可选择对制得片剂包衣。
10.根据权利要求8所述的制备盐酸曲美他嗪缓释片的方法，其特征在于：湿法制粒压 片法具体步骤为： (1) 混合：将盐酸曲美他嗪与Compritol?888ATO、释放调节剂、填充剂混合均匀； (2) 制软材：将混合粉末与润湿剂或粘合剂混合均匀； (3) 制颗粒：将软材混合物过药典筛制颗粒，50°C?80°C干燥，干颗粒过药典筛整粒； (4) 总混：将润滑剂加到干颗粒中混合均匀； (5) 压片：将总混物进行压片； (6) 包衣：根据需要可选择对制得片剂包衣。
【文档编号】A61K47/26GK104274419SQ201310294028
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年7月10日 优先权日:2013年7月10日
【发明者】何盛江, 聂阳, 张现涛, 焦豪妍, 姚万龙 申请人:广东省中药研究所