一种维生素a高级脂肪酸酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于维生素合成领域，具体涉及一种维生素A高级脂肪酸酯的合成方法。【背景技术】
[0002] 维生素A醇因其稳定性差，不易贮运，在实际的应用中，常常把维生素A醇转化为 相对更稳定的维生素A高级脂肪酸酯化物。维生素A高级脂肪酸酯化物的合成方法相当多， 但都有缺点，目前采用比较多的生产工艺是高级脂肪酸经氯化亚砜酰化后，与维生素A醇 在缚酸剂（三乙胺、吡啶等）的存在下反应制备，此方法有能耗大，污染严重，工艺路线长、 缚酸剂难分离，产品质量差等缺点。
[0003] 维生素A高级脂肪酸酯的结构如式（I)所示：
[0004] CI)
[0005] 式（I)中，R为C9~15直链烷烃。
[0006] 维生素A醇的结构如式（III)所示：
[0007] (ΠΙ)
[0008]专利W02014/23772公开了一种维生素A棕榈酸酯的制备方法，该制备方法在强碱 性条件下，棕榈酸甲酯与维生素A醋酸酯进行酯交换，蒸除醋酸甲酯，从而制备到维生素A 棕榈酸酯，此方法中得到的高级脂肪酸甲酯纯度不高，大部分未实现工业化生产，碱在产品 中的残留使产品的稳定性与外观差。
[0009] 酶法合成维生素A高级脂肪酸酯近年来也有报道（刘园，"酶法制备维生素A棕 榈酸酯的研究"，集美大学硕士论文，2011年4月15日），采用脂肪酸酶N〇V〇Zyme435或 AmberlystA21，维生素A醋酸酯与高级脂肪酸可以直接反应制备维生素A高级脂肪酸酯化 物，此法存在酶的成本、套用与酶的分离与活化等难题，且收率仅78%，没有任何的成本优 势。
【发明内容】
[0010] 本发明提供了一种维生素A高级脂肪酸酯的合成方法，该合成方法对环境友好， 反应温度较低，能耗小，原辅料的分子利用率高，收率高。
[0011] -种维生素A高级脂肪酸酯的合成方法，包括：
[0012] 在碱性金属氧化物的催化下，维生素A醇与高级脂肪酸酐在有机溶剂中发生酯化 反应，反应完全后经过后处理得到所述的维生素A高级脂肪酸酯；
[0013] 维生素A高级脂肪酸酯的结构如式（I)所示：
[0014] C I )
[0015] 所述的高级脂肪酸酐的结构如式（II)所示：
[0016]
Π1)
[0017] 式（I)中，R为c9~C15烷基，优选为C9~C15直链烷基。
[0018] 本发明针对目前维生素A高级脂肪酸酯化物的合成方法中的缺点，对合成方法进 行了优化，采用碱性金属氧化物作为催化剂，采用高级脂肪酸酐作为酰化试剂，以较高的收 率得到了维生素A高级脂肪酸酯，得到的产品的纯度高，外观好。
[0019]此外，也有文献报道（"酸性Y-氧化铝催化合成马来酸二烯丙酯"《精细化工原 料及中间体》王一军2005年第9期）采用酸性金属氧化物催化合成酯，但维生素A在酸性 条件下极不稳定，用于维生素A高级脂肪酸酯化物的合成时，副产物多，不具备实际的应用 价值；本发明对金属氧化物进行处理成碱性，再用于合成维生素A高级脂肪酸酯化物，既不 破坏维生素A又达到了催化效果。
[0020] 作为优选，所述的碱性金属氧化物为氧化钙、氧化镁和氧化铝中的至少一种，其中 200目碱性氧化铝（Y氧化铝）催化效果最好。
[0021] 所述的高级脂肪酸酐可以通过相应的高级脂肪酸与醋酸酐反应，蒸除副产物醋酸 后得到。作为优选，所述的高级脂肪酸酐优选为棕榈酸酐。
[0022] 本发明所述的有机溶剂为吡啶、乙腈、苯、甲苯、石油醚、正已烷、正庚烷、二氯甲 烷、三氯甲烷等溶剂中的一种或几种混合物。反应时吡啶的溶剂效应最好，但其后处理麻 烦，会导致吡啶残留较多；苯、甲苯对环境不友好，属致癌溶剂，不适合用于大生产；乙腈、 正已烷、正庚烷、三氯甲烷因存在H+或-〇13基团会抑制反应产物的溶剂化，阻碍反应向正方 向进行。结合经济效益、环境友好与溶剂效应，石油醚、二氯甲烷为最优选溶剂，此时，回收 能耗小。
[0023] 作为优选，所述的碱性金属氧化物为碱性氧化铝（Y氧化铝），目数为100~300 目；
[0024] 所述的有机溶剂为石油醚或者二氯甲烷，此时，反应的收率最高。
[0025] 作为进一步的优选，所述的碱性氧化铝使用前采用如下方法进行活化：
[0026]室温下将市售的Y氧化错在10~15%氢氧化钠水溶液中浸泡2~3小时，然后 在减压烘箱中80~90°C烘20~24小时。
[0027] 作为优选，反应温度为10~80°C，反应时间为1~4小时；作为进一步的优选，反 应温度为40~50°C，反应时间为2. 5小时。
[0028] 作为优选，所述的维生素A醇与所述的高级脂肪酸酐的摩尔比为1 :1. 05~2;作 为进一步的优选，所述的维生素A醇与所述的高级脂肪酸酐的摩尔比为1 :1. 1~1.5。
[0029] 作为优选，所述的维生素A醇、有机溶剂、催化剂的质量比为1 :3~10 :0. 1~0. 2; 作为进一步的优选，所述的维生素A醇、有机溶剂、催化剂的质量比为1 :3. 5~5 :0. 15。
[0030] 作为优选，所述的后处理操作如下：反应完全后的反应液先过滤除去碱性金属氧 化物，然后冷却至-10~-15°c，保温1~2小时后再次过滤得到滤液，该滤液脱溶后得到所 述的维生素A高级脂肪酸酯。通过降温可以使反应体系中过量的高级脂肪酸酐和反应产生 的高级脂肪酸析出，进一步通过过滤除去，并且过量的高级脂肪酸酐与副产物高级脂肪酸 可以套用高级脂肪酸酐的制备。
[0031] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0032] 本发明制备的维生素A高级脂肪酸酯稳定性很好，杂质少，外观为淡黄色至无色 的油状液体，高效液相色谱正相检测含量97. 5% (全反式）以上。尤其是维生素A棕榈酸 酯采用美国药曲USP28的方法进行分析，生物效价176~178万IU/g，含量98%以上；用国 家药典规定的方法进行分析，生物效价175~178万IU/g，含量98%以上，可广泛应用于药 物、饲料添加剂和食品添加剂。
【具体实施方式】
[0033] 通过以下实验对本发明作进一步的说明，并不是对本发明范围的具体限制，重点 研究了维生素A棕榈酸酯的制备。
[0034] 实施例1维生素A棕榈酸酯的制备
[0035] 将（59. 5g，0. 12mol)棕榈酸酐投入到（28. 6g，0.lmol)维生素A醇和240g石油醚 的组成的溶液中，缓慢水浴加热40°C，再加入4. 29g活化200目碱性氧化铝。保温反应2小 时，液相跟踪检测维生素A醇残留< 0. 3%停止反应，滤除碱性氧化铝，-12°C冷处理，过滤 掉滤渣，滤液进行脱溶，得到淡黄色油状液体产品（51. 2g，摩尔收率97. 62% )。产品液相色 谱分析与标准品特征相符，采用美国药典USP28的方法分析：产品生物效价为178. 1万IU/ g，含量 98. 3%。
[0036] 其中，200目碱性氧化铝的活化方法如下：
[0037] 室温下200目γ氧化错在10%氢氧化钠水溶液中浸泡2小时,再减压烘厢中85°C 烘24小时。
[0038] 实施例2维生素A棕榈酸酯的制备
[0039] 将（59. 5g，0· 12mol)棕榈酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)维生素A醇和240g石油醚 组成的溶液中，缓慢水浴加热40°C，再加入2. 86g活化200目碱性氧化铝（活化方法与实施 例1相同）。保温反应2小时，液相跟踪检测维生素A醇残留< 0. 3%停止反应，滤除碱性 氧化铝，-12°C冷处理，过滤掉滤渣，滤液进行脱溶，得到淡黄色油状液体产品（50. 7g，摩尔 收率96. 75% )。产品液相色谱分析与标准品特征相符，采用美国药典USP28的方法分析： 产品生物效价为176. 1万IU/g，含量98. 01 %。
[0040] 实施例3维生素A棕榈酸酯的制备
[0041] 将（59. 5g，0· 12mol)棕榈酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)维生素A醇和240g石油醚 组成的溶液中，缓慢水浴加热40°C，再加入5. 72g活化好的200目碱性氧化铝（活化方法与 实施例1相同）。保温反应2小时，液相跟踪检测维生素A醇残留彡0. 3%停止反应，滤除 碱性氧化铝，-12°C冷处理，过滤掉滤渣，滤液进行脱溶，得到淡黄色油状液体产品（50. 9g， 摩尔收率97. 14% )。产品液相色谱分析与标准品特征相符，采用美国药典USP28的方法分 析：产品生物效价为176. 3万IU/g，含量98. 07%。
[0042] 实施例4维生素A棕榈酸酯的制备
[0043] 将（59. 5g，0· 12mol)棕榈酸酐投入到（28. 6g，0·lmol)维生素A醇和240g石油醚 组成的溶液中，缓慢水浴加热40°C，再加入4. 5g(100~300目）碱性氧化钙。保温反应2 小时，液相跟踪检测维生素A醇残留彡0. 3%停止反应，滤除碱性氧化钙，-12°C冷处理，过 滤掉滤渣，滤液进行脱溶，得到淡黄色油状液体产品（49. 9g，摩尔收率95. 23% )。产品液 相色谱分析与标准品特征相符，采用美国药典USP28的方法分析：产品生物效价为171. 3万 111/^，含量 97.07%。
[0044] 实施例5维生素A棕榈酸酯的制备
[0045] 将（59. 5g，0. 12mol)棕榈酸酐投入到（28. 6g，0.lmol)维生素A醇和240g石油醚 组成的溶液中，缓慢水浴加热40°C，再加入4. 5g(100~