一种新的磺酰苯胺类化合物、制备方法及医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类非留体抗炎镇痛化合物，具体涉及新的磺酰苯胺类化合物，以及 该类化合物的制备方法，及以该类化合物或其衍生物或其盐为主要成分的组合物作为抗炎 镇痛药物和抗肿瘤药物在生物医药领域中的应用。 技术背景
[0002] 非留体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs)是一类不含有 甾体结构的抗炎药，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛 用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。NSAIDs化学结构不同， 但都通过通过抑制环氧化酶（Cyclo-oxygenase,C0X)的活性阻断花生四烯酸转化为前列 腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥药理作用。近年来发现C0X有两种异构体0)\和 C0X2。0?诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节 肾血流量和血小板功能；C0X2则是一种细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。主 要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，C0X2催化合成的前列腺素是致 炎性的，具有很强的致炎、致痛作用。由此C0X2的抑制是对炎症、疼痛等疾病的治疗关键。
[0003] 第一类NSAIDs药物是非选择性C0X抑制剂，在抑制C0X2的同时也抑制了 0?，由 此具有严重的胃肠道副作用以及肝肾毒性。第二类的NSAIDs药物是C0X2选择性抑制剂，降 低了因为0?被抑制而产生的胃肠道毒副作用，同时有效提高了抗炎镇痛功效。目前C0X2 的选择性抑制剂是NSAIDs药物的主流方向，磺酰苯胺类化合物尼美舒利就是C0X2选择性 抑制的代表药物。以效果显著而广为应用。但近年来发现尼美舒利具有一定的肝脏毒性。 因此，科研工作者开始研究新的磺酰苯胺类化合物，以期能获得副作用更小，疗效更高的抗 炎镇痛药物。
[0004] 随着研究的深入进行，有报道指出以尼美舒利为代表的磺酰苯胺类化合物具有一 定的抗肿瘤作用，为该类化合物提供了 一个新的药用方向。
【发明内容】
[0005] 为了解决现有技术中存在的问题，本发明旨在寻找一类磺酰苯胺类化合物，其具 有良好抗炎、镇痛、抗肿瘤效果的同时毒副作用较低，为临床上治疗各种炎症或疼痛或肿瘤 提供一种新的用药选择。
[0006] 上市药品尼美舒利化学结构式中含有苯环结构，在其合成过程中需要引入汗苯基 的合成原料，提高了毒副反应的风险，而且，多年的临床实践证明了尼美舒利对肝肾都有一 定的毒性。
[0007] 本申请人出乎意料地发现，本发明所述化学物不仅具有比尼美舒利更好的抗炎、 镇痛效果，而且还具有抗肿瘤作用，并且无明显毒副作用。
[0008] 为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案是提供具有下述通式（I)结构的 化合物或其衍生物或其盐：
[0009]
[0010] 其中R为（：「(：8的烷基。
[0011] 上述C「CS的烷基是指具有1~8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基等°
[0012] 优选地，1?为C「C4的烷基；更优选地，R为甲基，即式⑴化合物为4-硝 基-2-(4'-甲氧基一环己基）-甲烷磺酰苯胺，其具有顺式和反式两种立体异构体，在一 具体实例中，本发明所述磺酰苯胺类化合物可以是单独的4-硝基-2-[(顺式）4'-甲氧基 环己氧基]甲烷磺酰苯胺（式II化合物），也可以是4-硝基-2-[(反式）4'-甲氧基环 己氧基]甲烷磺酰苯胺（式III化合物），还可以是4-硝基-2-(4'-甲氧基环己氧基） 甲烷磺酰苯胺的顺式和反式的混合物。
[0013] 本发明还提供一种化合物4-硝基_2-(4'-甲氧基环己基氧基）甲烷磺酰苯胺的 制备方法，其合成路线详见图1。
[0014] 本发明分别提供式（II)和式（III)化合物的制备方法。
[0015] 制备式（II)所述化合物的方法，其包括如下步骤：
[0016] 1)邻氟硝基苯与对甲氧基环己醇在碱性条件下缩合，得2-(4-甲氧基环己氧基） 硝基苯的顺反异构体的混合物；
[0017] 2)2-(4-甲氧基环己氧基）硝基苯的顺反异构体的混合物经柱色谱分离后得 2_[(顺式）-4_甲氧基环己氧基]硝基苯和2_[(反式）-4_甲氧基环己氧基]硝基苯；
[0018] 3) 2-[(顺式）-4-甲氧基环己氧基]硝基苯经还原，甲磺酰化，硝化反应，得4-硝 基-2_[(顺式）_4'-甲氧基一环己基氧基]甲烷磺酰苯胺（式II)。
[0019] 优选地，上述步骤1)中所述碱性条件下缩合是指在氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺 溶液中进行。
[0020] 优选地，上述步骤2)中所述柱色谱分离是指硅胶柱色谱分离，采用的洗脱剂选自 石油醚、正己烷、环己烷、乙酸乙酯中的一种或多种。
[0021] 优选地，上述步骤3)中所述还原是在钯碳乙醇溶液中通入氢气条件下进行；所述 甲磺酰化是指在二氯甲烷和三乙胺溶液中加入甲基黄酰氯进行；所述硝化反应是指在冰醋 酸溶液中与硝酸反应。
[0022] 在一具体实例中，式（II)化合物按如下步骤制备得到：
[0023] 1)邻氟硝基苯与对甲氧基环己醇在N，N_二甲基甲酰胺溶液加入碱，例如氢化钠， 进行缩合反应，得2-(4-甲氧基环己氧基）硝基苯的顺反异构体的混合物；
[0024] 2) 2-(4-甲氧基环己氧基）硝基苯的顺反异构体的混合物经柱色谱分离，例如硅 胶柱，优选为200-300目硅胶柱色谱分离，洗脱剂可以选自石油醚、正己烷、环己烷、乙酸乙 酯中的一种或多种，在一具体实例中，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液， 得2-[(顺式）-4-甲氧基环己氧基]硝基苯和2-[(反式）-4-甲氧基环己氧基]硝基苯；
[0025] 3)2_[(顺式）-4_甲氧基环己氧基]硝基苯在高压釜中用10%钯碳做催化剂，加 氢还原硝基得氨基化合物，氨基化合物在吡啶溶液中和甲磺酰氯反应保护氨基后再在冰醋 酸中用浓硝酸硝化得目标化合物，4-硝基_2-[(顺式）_4'-甲氧基一环己基氧基]甲烷 磺酰苯胺（式II)。
[0026] 制备式（III)所述化合物的方法，其包括如下步骤：
[0027] 1)邻氟硝基苯与对甲氧基环己醇在碱性条件下缩合，得2-(4-甲氧基环己氧基） 硝基苯的顺反异构体的混合物；
[0028] 2)2-(4-甲氧基环己氧基）硝基苯的顺反异构体的混合物经柱色谱分离后得 2_[(顺式）-4_甲氧基环己氧基]硝基苯和2_[(反式）-4_甲氧基环己氧基]硝基苯；
[0029] 3) 2_[(反式）-4-甲氧基环己氧基]硝基苯经还原，甲磺酰化，硝化反应，得4-硝 基-2_[(反式）_4'-甲氧基一环己基氧基]甲烷磺酰苯胺（式III)。
[0030] 优选地，上述步骤1)中所述碱性条件下缩合是指在氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺 溶液中进行。
[0031] 优选地，上述步骤2)中所述柱色谱分离是指硅胶柱色谱分离，采用的洗脱剂选自 石油醚、正己烷、环己烷、乙酸乙酯中的一种或多种。
[0032] 优选地，上述步骤3)中所述还原是在钯碳乙醇溶液中通入氢气条件下进行；所述 甲磺酰化是指在二氯甲烷和三乙胺溶液中加入甲基黄酰氯进行；所述硝化反应是指在冰醋 酸溶液中与硝酸反应。
[0033] 在一具体实例中，式（III)化合物按如下步骤制备得到：
[0034] 1)邻氟硝基苯与对甲氧基环己醇在N，N_二甲基甲酰胺溶液中以氢化钠为碱进行 缩合反应，得2-(4-甲氧基环己氧基）硝基苯的顺反异构体的混合物；
[0035] 2) 2-(4-甲氧基环己氧基）硝基苯的顺反异构体的混合物经200-300目硅胶柱色 谱分离，洗脱液是石油醚和乙酸乙酯的混合液，收集洗脱液，得2-[(顺式）-4-甲氧基环己 氧基]硝基苯和2-[(反式）-4-甲氧基环己氧基]硝基苯；
[0036] 3) 2_[(反式）-4_甲氧基环己氧基]硝基苯在高压釜中用10%钯碳做催化剂，加 氢还原硝基得氨基化合物，氨基化合物在吡啶溶液中和甲磺酰氯反应保护氨基后再在冰醋 酸中用浓硝酸硝化得目标化合物，4-硝基-2-[(反式）-4'-甲氧基一环己基氧基]甲烷 磺酰苯胺（式III)
[0037] 本发明所述化合物4-硝基_2-(4'-甲氧基环己基氧基）甲烷磺酰苯胺可以按上 述化学反应合成得到，其中，邻氟硝基苯、4-甲氧基环己醇、乙醇、甲基磺酰氯、钯碳等原料 和试剂可以是从商业渠道购买得到，对于其来源或获取途径本发明不作任何限制。
[0038] 进一步地，还可以将上述化学反应得到的产物进一步纯化。可以由本发明例举的 纯化方法，也可以是通过本领域技术人员所能想到的其它常