专利名称：一种碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法。
背景技术：
碘化植物油脂肪酸及其酯是一种比较成熟的药物，通用名为碘化油， 国内外已经大量使用，可用作造影剂、补碘药和化学栓塞赋形剂。碘化油
在中国药典1990 2005年版药典均已收载。作为口服的补碘药，降低成本 是能够广泛推广到碘缺乏贫困地区的重要因素。作为注射液用于造影、补 碘和化学栓塞，除成本因素外，低粘度的产品更利于降低患者痛苦，增强 其疗效。
关于碘化油的技术合成已有数篇专利报道， 一种食用油碘添加剂的合 成方法(CN95111943.5)采用在5—7。C紫外照射下通入碘化氢气体来反应 制备。 一种注射用碘化植物油乙酯的合成方法(CN 200710051660.7)采用 植物油乙酯与碘化氢气体发生加成反应。 一种碘化植物油乙酯的制备方法 (CN200710051660.2)采用植物油与碘化氢气体加成后再乙酯化。
以上专利文献所披露的实质内容是使用的碘化氢气体均由碘、赤磷与 水反应生成，该方法的最大缺点是碘极易升华混入碘化氢气体，使碘化氢 气体的纯化很难实现，造成反应产物中不稳定碘的含量大大增加，不利于 保证产品质量；其次残存的水汽影响碘化反应，造成碘化反应不充分；另 外碘化氢的生成十分缓慢，难以提高生产效率。法国发明专利(FR9508582， CN 96107188.5)"碘代脂肪酸酯、碘代脂 肪酸及其衍生物，及其药理活性"采用在水溶性非质子介质中以三烷基氯 硅垸与碱金属碘化物反应，生成三烷基碘硅烷，三烷基碘硅烷再与水反应 生成碘化氢，碘化氢与脂肪酸乙酯反应生成碘化脂肪酸乙酯。该方法虽然 方便了生产操作，但三垸基氯硅价格较高，水解生成难以除尽的硅醚，不 适用工业化大生产。
因此，采用低成本、方便工业化的工艺生产碘化油，并通过酯化降低 碘化油的粘度和提高其稳定性是当今制备碘化油领域迫切需要解决的问 题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种低成本的碘化油制 备方法，并通过酯化降低产品的粘度，以方便该药品的推广和临床使用。 本发明的目的在于提供一种碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法，该方法 具有原料价格低廉易得、产品稳定性好、酯化物粘度低的特点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是 一种碘化植物油脂肪 酸及其酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤
(1) 植物油脂肪酸的合成按植物油氢氧化钠(或氢氧化钾)水
=100: 20 100: 100 1000的比例，在40 11(TC下皂化1 24小时，冷 却到室温，过滤得皂粉，酸化制得植物油脂肪酸；
(2) 碘化植物油脂肪酸的合成按植物油脂肪酸氢碘酸有机溶剂
=100: 50 300: 200 1000的比例，在0 50。C下碘化1 96小时，然后 回收溶剂、加入石油醚水洗、脱色、蒸熘、千燥制得碘化植物油脂肪酸；(3)碘化植物油脂肪酸酯的合成按碘化植物油脂肪酸硫酸醇=100:
1 50: 50 1000的比例，在60 10(TC下酯化1 24小时，然后水洗、蒸 馏、干燥得到碘化植物油脂肪酸酯，制得植物油脂肪酸酯，含碘量10 45%。 为制得碘化植物油酸酯，本发明所述的碘化植物油酸的碘化、酯化顺 序可以互换，即先进行酯化反应，再进行碘化反应。
本发明所述的氢碘酸通过以下途径得到在水的作用下，使用三氯化
磷、三氯氧磷或五氯化磷与碘化钠、碘化钾、碘化锂等碱金属碘化物(首 选碘化钠)参与反应而原地生成。水、三氯化磷(或三氯氧磷、五氯化磷)
与碘化钠的分子比例为3 5: 1: 3 5。
本发明所述的有机溶剂为水溶性非质子溶剂，包括乙腈、四氢呋喃、 二氧六环等，首选乙腈。
本发明所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、 异丁醇，首选乙醇。
本发明所述的植物油为豆油、花生油、芝麻油、蓖麻油、棉籽油、菜 籽油、红花籽油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、罂粟籽油、核桃油、鸦胆 子油、芥菜籽油、棕榈油、橄榄油、椰子油、米糠油、油茶籽油、小麦胚 油、葡萄籽油中的任意一种，或它们中两种或任意两种以上的任意比例的 混合物。
相比现有技术，本发明产生的积极效果是在制备过程中，依本发明 的方法，所使用的三氯化磷等原料价格便宜，生成的氯化钠从反应液析出 提高碘化转化率、溶媒回收利用率高；由本发明制备的产品应用于医疗诊 断和治疗疾病，所制备的碘化脂肪酸成本低，可口服用于防治碘缺乏病； 所制备的碘化脂肪酸酯粘度低，产品稳定性好，注射时病人痛苦小，临床使用方便。
图1是由本发明制备碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法的工艺流程图。
具体实施例方式
结合附图，本发明采用的技术方案是 一种碘化植物油脂肪酸及其酯 的合成方法，包括如下步骤
(1) 植物油脂肪酸的合成按植物油氢氧化钠(或氢氧化钾)水
=100: 20 跳100 1000的比例，在40 11(TC下皂化1 24小时，冷 却到室温，过滤得皂粉，酸化制得植物油脂肪酸；
(2) 碘化植物油脂肪酸的合成按植物油脂肪酸氢碘酸有机溶剂
=100: 50 300: 200 簡0的比例，在0 5(TC下碘化1 96小时，然后 回收溶剂、加入石油醚水洗、脱色、蒸馏、干燥制得碘化植物油脂肪酸；
(3) 碘化植物油脂肪酸酯的合成按碘化植物油脂肪酸硫酸:醇=100:
1 50: 50 1000的比例，在60 10(TC下酯化1 24小时，然后水洗、蒸 馏、干燥得到碘化植物油脂肪酸酯，制得植物油脂肪酸酯，含碘量10 45%。
为制得碘化植物油酸酯，本发明所述的碘化植物油酸的碘化、酯化顺 序可以互换，即先进行酯化反应，再进行碘化反应。
本发明所述的氢碘酸通过以下途径得到在水的作用下，使用三氯化 磷、三氯氧磷或五氯化磷与碘化钠、碘化钾、碘化锂等碱金属碘化物(首 选碘化钠)参与反应而原地生成。水、三氯化磷(或三氯氧磷、五氯化磷)与碘化钠的分子比例为3 5: 1: 3 5。
本发明所述的有机溶剂为水溶性非质子溶剂，包括乙腈、四氢呋喃、 二氧六环等，首选乙腈。
本发明所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、 异丁醇，首选乙醇。
本发明所述的植物油为豆油、花生油、芝麻油、蓖麻油、棉籽油、菜 籽油、红花籽油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、罂粟籽油、核桃油、鸦胆 子油、芥菜籽油、棕榈油、橄榄油、椰子油、米糠油、油茶籽油、小麦胚 油、葡萄籽油中的任意一种，或它们中两种或任意两种以上的任意比例的 混合物。
为了更好地理解本发明，下面再结合实例进一步阐明本发明的内容， 但本发明的内容不仅仅局限于下面的实例。 实例l (碘化罂粟籽油酸及其乙酯的合成)
原料及其来源
罂粟籽油甘肃农垦医药药材站植物油品厂；氢氧化钠天津市河东 区江岩试剂厂；盐酸北京化工厂；硫酸北京化工厂；无水乙醇北京 化工厂；三氯化磷中国亭新化工试剂厂；乙腈天津市永大化学试剂开 发中心；无水碘化钠天津市大茂化学试剂厂；石油醚(60-卯)天津市津 东天正精细化学试剂厂；硅胶青岛海洋化工有限公司；无水硫酸钠天 津市永大化学试剂开发中心。
在反应瓶投入250g氢氧化钠和1L水，搅拌溶解后加入500g罂粟籽油， 回流反应3h，冷却，过滤。滤饼中加100mL水，加热到90。C，加盐酸至 pHl，搅拌至分层完全；趁热分层，热水洗涤，干燥得脂肪酸。在反应瓶投入30g脂肪酸、碘化钠51.5g和乙腈200mL，搅拌溶解后冷 却到1(TC，滴加三氯化磷10mL，滴加水6.2mL，室温反应24h;减压蒸除 有机溶剂，加石油醚150mL和水200mL，分层，有机层用水洗涤，加无水 硫酸钠干燥；过硅胶脱色，蒸去石油醚，得碘化脂肪酸。
在反应瓶投入30g碘化脂肪酸、5%的硫酸-无水乙醇(v/v)溶液30mL， 回流反应2h，静置分层，下层加石油醚100mL和5%碳酸氢钠30mL水， 分层，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥；蒸干石油醚，得碘化脂肪酸 乙酯。
实例2 (碘化玉米油酸甲酯的合成) 原料及其来源
玉米油华北制药集团康欣有限公司；甲醇北京化工厂；其它原料 同实例1。
在反应瓶投入200g氢氧化钠和1L水，搅拌溶解后加入500g玉米油， 95 100。C反应4h，冷却，过滤。滤饼中加100mL水，加热到9(TC，加盐 酸至pHl，搅拌至分层完全。趁热分层，热水洗涤，干燥得脂肪酸。
在反应瓶投入200g脂肪酸、20%的硫酸-甲醇(v/v) 250mL，回流反应 4h，静置分层，上层加水200mL，用5。/。碳酸氢钠调节至pH7-8，分层，有 机层用水洗涤，得玉米油酸甲酯，干燥后直接用于下步操作。
在反应瓶投入碘化钠51.5g、乙腈250mL和水6.2mL，搅拌溶解后冷却 到20。C，滴加三氯化磷10mL，加入30g玉米油酸甲酯室温反应30h。加石 油醚200mL和300mL水，分层，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥；过 硅胶脱色，蒸去石油醚，得碘化玉米油酸甲酯。 实例3 (碘化花生油酸及其乙酯的合成)原料及其来源
花生油鲁花花生油有限公司；其它原料同实例l。
在反应瓶投入200g氢氧化钠和1L水，搅拌溶解后加入500g花生油， 回流反应2h，冷却，过滤。滤饼中加100mL水，加热到85i:，加盐酸至 pHl，搅拌至分层完全。趁热分层，热水洗涤，干燥得脂肪酸。
在反应瓶投入乙腈300mL三氯化磷10mL，滴加水6.2mL。在室温投 入30g脂肪酸、无水碘化钠51.5g，室温反应30h。加石油醚200mL和水 300mL水，分层，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥；过硅胶脱色，蒸 去石油醚，得碘化脂肪酸。
在反应瓶投入30g碘化脂肪酸、10。/。的硫酸-无水乙醇(v/v)溶液40mL， 回流反应2h，静置分层，下层加石油醚100mL和5%碳酸氢钠30mL水， 分层，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥；蒸干石油醚，得碘化花生油 酸乙酯。
实例4 (大豆油酸乙酯的合成) 原料及其来源
大豆油深圳天天食用油公司；三氯氧磷天津市凯通化学试剂有限 公司；其他原料同实例1。
在反应瓶投入250g氢氧化钠和1L水，搅拌溶解后加入500g大豆油， 80 卯。C反应10h，冷却，过滤。滤饼加100mL水，加热到80。C以上，加 HCl至pHl以下，搅拌至分层完全。趁热分层，热水洗涤，干燥得脂肪酸。
在反应瓶投入200g脂肪酸、5%的硫酸-无水乙醇300mL，回流反应5h， 静置分层，上层加水200mL，用5。/。碳酸氢钠调节至pH7 8，分层，用水洗 涤，得大豆油酸乙酯，干燥后直接用于下步操作。在反应瓶投入碘化钠49.5g、水6mL和乙腈250mL，搅拌溶解后，水 浴下滴加三氯氧磷10mL。投入30g大豆油酸乙酯室温反应48h;减压回收 溶媒，加石油醚150mL和0.5c/。碳酸氢钠200mL，分层，有机层用水洗涤， 加无水硫酸钠干燥。过硅胶脱色，蒸去石油醚，得碘化玉米油酸乙酯。 实例5 (碘化鸦胆子油酸及其乙酯的合成)
原料及其来源
鸦胆子油江西省吉水中南天然香料油厂；氢氧化钾天津市河东区 江岩试剂厂；其它原料同实例l。
在反应瓶投入300g氢氧化钾和1.2L水，搅拌溶解后加入500g鸦胆子 油，80 90。C反应6h，冷却，过滤。滤饼中加100mL水，加热到9(TC，加 盐酸至pHl，搅拌至分层完全。趁热分层，热水洗涤，干燥得脂肪酸。
在反应瓶投入乙腈300mL、三氯化磷10mL，滴加水6.2mL。在室温投 入30g脂肪酸、无水碘化钠51.5g，室温反应48h。加石油醚200mL和水 300mL水，分层，有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥；过硅胶脱色。蒸 去石油醚，得碘化脂肪酸。
在反应瓶投入30g碘化脂肪酸、2.5%的硫酸-无水乙醇溶液50mL，回 流反应3h，静置分层，下层加石油醚100mL和5Y。碳酸氢钠30mL，分层， 有机层用水洗涤，加无水硫酸钠干燥。蒸干石油醚，得碘化脂肪酸乙酯。
综上所述，本发明的各原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明， 以及所列举的植物油都能实现本发明，以及各个工艺参数(温度、反应时 间、洗涤，脱色方法等)的上下限取值及区间值都能实现本发明。在次不 再--列举实例。
权利要求
1.一种碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)植物油脂肪酸的合成按植物油∶氢氧化钠(或氢氧化钾)∶水＝100∶20～100∶100～1000的比例，在40～110℃下皂化1～24小时，冷却到室温，过滤得皂粉，酸化制得植物油脂肪酸；(2)碘化植物油脂肪酸的合成按植物油脂肪酸∶氢碘酸∶有机溶剂＝100∶50～300∶200～1000的比例，在0～50℃下碘化1～96小时，然后回收溶剂、加入石油醚水洗、脱色、蒸馏、干燥制得碘化植物油脂肪酸；(3)碘化植物油脂肪酸酯的合成按碘化植物油脂肪酸∶硫酸∶醇＝100∶1～50∶50～1000的比例，在60～100℃下酯化1～24小时，然后水洗、蒸馏、干燥得到碘化植物油脂肪酸酯，制得植物油脂肪酸酯，含碘量10～45％。
2. 根据权利要求1所述的碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)、 (3)其制备顺序可以互换，即先进行酯化反应，再进行碘化反应，最后得到碘化植物油酸酯，
3. 根据权利要求1所述的碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的氢碘酸通过以下途径得到在水的作用下，使用三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷与碘化钠、碘化钾、碘化锂等碱金属碘化物参与反应而原地生成，且水、三氯化磷(或三氯氧磷、五氯化磷)与碘化钠的分子比例为3 5: 1: 3 5，首选碘化钠。
4. 根据权利要求1所述的碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂为水溶性非质子溶剂，包括乙腈、四氢呋喃、二氧六环等，首选乙腈。
5. 根据权利要求1所述的碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇，首选乙醇。
6. 根据权利要求1所述的碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法，其特征在于，所述的植物油为豆油、花生油、芝麻油、蓖麻油、棉籽油、菜籽油、红花籽油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、罂粟籽油、核桃油、鸦胆子油、芥菜籽油、棕榈油、橄榄油、椰子油、米糠油、油茶籽油、小麦胚油、葡萄籽油中的任意一种，或它们中两种或任意两种以上的任意比例的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种碘化植物油脂肪酸及其酯的合成方法。本发明先将植物油进行皂化、酸化制得植物油脂肪酸，该脂肪酸再在有机介质中，在水的作用下，使用三氯化磷、三氯氧磷或五氯化磷与碘化钠类碱金属碘化物参与反应，原地生成氢碘酸，进行碘化反应。该碘化植物油脂肪酸在酸的催化下与醇反应，制得碘化植物油脂肪酸酯。
文档编号A61K31/21GK101676255SQ200810211578
公开日2010年3月24日 申请日期2008年9月19日 优先权日2008年9月19日
发明者房新雨 申请人:房新雨