一种酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药用辅料的制备方法，具体涉及山嵛酸甘油酯的制备方法，属于 制药技术领域。
【背景技术】
[0002] 山嵛酸甘油酯是一种主要为单山嵛酸甘油酯（单酯）、二山嵛酸甘油酯（二酯）、 和三山嵛酸甘油酯（三酯）的混合物，是具有多种用途的长链脂肪酸甘油酯；是一种非离子 型表面活性剂，具有优良的生物相容性，可作为润滑剂或缓控释剂用于片剂、胶囊、口服液， 可提高片剂和胶囊生产中的可压缩性；还具有遮味、化学保护、防氧化、防水解等特性；广 泛应用于食品、药品、化妆品等领域。
[0003] 现有技术中，制备山嵛酸甘油酯的方法主要有：用保护剂先保护甘油的羟基，再与 山嵛酸（即正二十二碳烷酸）反应，然后水解脱保护而得到单山嵛酸甘油酯；或者采用保 护剂保护甘油的羟基后一锅法得到单山嵛酸甘油酯；或者使用酸、碱或金属氧化物作催化 齐IJ，和/或高温反应，使山嵛酸与甘油直接酯化而得到山嵛酸甘油酯；这些方法制备得到的 产物或者主要为单山嵛酸甘油酯或者为酯含量不符合药用辅料要求的混合物。山嵛酸为正 二十二碳烷酸，是一种长链脂肪酸，其酯化与中短链脂肪酸的酯化有较大差别；此外，终产 物的颜色、杂质、含量等也易受诸多因素的影响。现有技术的方法所获得的山嵛酸甘油酯难 以符合药用辅料的质量要求。高质量的山嵛酸甘油酯，对药物制剂等有重要作用；因此，需 要研究山嵛酸甘油酯的制备方法，以获得能够满足药物制剂要求的高质量的产品。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种制备山嵛酸甘油酯的方法，本发明的方法能够获得符合药用辅料 质量标准的产品，满足制剂的要求，并且本发明的方法易于操作控制，成本低，适于工业化 大规模生产。
[0005] 欧洲药典7. 5版（European Pharmacopoeia7. 5)中，药用辅料山箭酸甘油酯的质 量标准中规定了酯含量，酸值，皂化值等参数的具体标准；其中，对各酯的含量范围，要求单 山嵛酸甘油酯含量为15% -23%，二山嵛酸甘油酯含量为40% -60%，三山嵛酸甘油酯含量 为21% -35%;酸值不高于4,皂化值在145-165范围内。
[0006] 本发明旨在提供一种易于操作控制，成本低，适于工业化大规模生产，能够制备符 合欧洲药典标准的山嵛酸甘油酯的方法。
[0007] 本发明中，山嵛酸甘油酯指包括单山嵛酸甘油酯，二山嵛酸甘油酯，三山嵛酸甘油 酯的混合物。
[0008] 一种制备山嵛酸甘油酯的方法包括：山嵛酸与甘油在环己烷和正庚烷的混合反应 溶剂中，在催化剂存在下，反应得到山嵛酸甘油酯。
[0009] 发明人发现不同种类的反应溶剂，对终产物山嵛酸甘油酯的酯含量有较大的影 响。发明人发现，环己烷和正庚烷的混合反应溶剂对获得符合药用辅料质量要求的终产物 是有利的。所述环己烷和正庚烷的溶剂体积比为1:2-1:10。在一些【具体实施方式】中，所述 环己烷和正庚烷的溶剂体积比为1:3-1:5。
[0010] 发明人发现反应的速率与反应溶剂的用量有关，所述反应溶剂的用量为：以山嵛 酸的摩尔计，每一摩尔山箭酸，反应溶剂用量为350mL-650mL ;在一些【具体实施方式】中，反 应溶剂用量为450mL-550mL ;在一些【具体实施方式】中，反应溶剂用量为480mL-520mL。
[0011] 在反应过程中，需除去水分以促进产物的生成。在一些实施方式中，使用分水器除 去水分，在分水器中加入部分反应溶剂以维持反应器中反应溶剂的量；加入到分水器中的 反应溶剂的量，以不使分水器中的反应溶剂流入到反应器中为限。
[0012] 所述催化剂为路易斯酸催化剂，在一些实施例中所述催化剂选自对甲基苯磺酸或 其水合物，硫酸氢钠，浓硫酸，或其组合。在一些【具体实施方式】中，所述催化剂为对甲苯磺酸 或其水合物。
[0013] 所述催化剂与山嵛酸的投料摩尔比为0.03:1-0. 1:1。在一些【具体实施方式】中，所 述催化剂与山嵛酸的投料摩尔比为0.055:1-0. 065:1 ;在一些【具体实施方式】中，所述催化 剂与山嵛酸的投料摩尔比为〇. 058:1-0. 062:1。
[0014] 发明人还发现山嵛酸与甘油反应时，反应温度对终产物的质量有较大影响。反应 温度过高，易产生杂质，使产物颜色较深。所述反应温度为80°c-IKTC ;在一些实施方式 中，反应温度为901：-1101：;在一些实施方式中，反应温度为931：-1051： ;在一些实施方式 中，反应温度为反应溶剂回流的温度。
[0015] 反应时，山嵛酸与甘油的投料摩尔比为1:1-1:2。在一些【具体实施方式】中，山嵛酸 与甘油的投料摩尔比为1:1. 1-1:1. 5 ;在一些【具体实施方式】中，山嵛酸与甘油的投料摩尔 比为 1:1. 1-1:1. 3。
[0016] 所述山嵛酸与甘油的反应时间为8小时-15小时。在一些【具体实施方式】中，山嵛 酸与甘油的反应时间为10小时-13小时。
[0017] 为除去产物中的可能混杂的未反应完全的山嵛酸或者分解的山嵛酸及其它杂质， 提高产物的质量，可对所制备得到的山嵛酸甘油酯进行洗涤，打浆，结晶，多次结晶等纯化 操作。在一些【具体实施方式】中，使用丙酮、异丙醚、水或其组合对产品进行纯化。在一些具 体实施方式中，使用异丙醚对产品进行纯化。
[0018] 在一些【具体实施方式】中，一种制备山嵛酸甘油酯的方法包括：山嵛酸与甘油在环 己烷和正庚烷的混合溶剂中，在对甲苯磺酸存在下，反应得到山嵛酸甘油酯。
[0019] 在一些【具体实施方式】中，一种制备山嵛酸甘油酯的方法包括：山嵛酸与甘油在环 己烷和正庚烷的混合溶剂中，在对甲苯磺酸存在下，在90°c -IKTC反应得到山嵛酸甘油 酯。
[0020] 在一些【具体实施方式】中，一种制备山嵛酸甘油酯的方法包括：山嵛酸与甘油在环 己烷和正庚烷的混合溶剂中，在对甲苯磺酸存在下，在93°C _105°C反应得到山嵛酸甘油 酯；所述环己烷和正庚烷的体积比为1:3-1:5 ;对甲苯磺酸或其水合物与山嵛酸的投料摩 尔比为 0? 055:1-0. 065:1。
[0021] 在一些【具体实施方式】中，一种制备山嵛酸甘油酯的方法包括：山嵛酸与甘油在环 己烷和正庚烷的混合反应溶剂中，在对甲苯磺酸存在下，在反应溶剂回流温度下，反应得到 山嵛酸甘油酯；所述山嵛酸与甘油的投料摩尔比为1:1. 1-1:1. 5或者1:1. 1-1:1. 3 ;所述环 己烷和正庚烷的体积比为1:2-1:10或者1:3-1:5,混合反应溶剂用量以山嵛酸的摩尔计， 每一摩尔山嵛酸，反应溶剂用量为450mL-550mL或者480mL-520mL ;对甲苯磺酸或其水合物 与山嵛酸的投料摩尔比为0.055:1-0. 065:1或者0.058:1-0. 062:1 ;反应得到的山嵛酸甘 油酯用异丙醚纯化。
[0022] 本发明所述的制备方法，获得的山嵛酸甘油酯的酯含量，酸值，皂化值等符合欧洲 药典的质量要求，能够作为药用辅料用于药物制剂；本发明的制备方法，反应温度低，能耗 低，安全性高，易于操作控制，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0023] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。其中"单酯"指 单山嵛酸甘油酯；"二酯"指二山嵛酸甘油酯；"三酯"指三山嵛酸甘油酯。
[0024] 实施例1
[0025] 在反应器中，加入136. 40g山箭酸，44. 60g甘油，4. 60g-水对甲基苯磺酸，环己烧 和