正庚烷的混合溶剂200mL(体积比1:4)，分水器中加入同样的混合溶剂32mL，搅拌，加热 至回流；分水器分水，回流反应11小时-12小时，停止反应；将反应混合液降温至60°C，力口 入到400mL冰水中，搅拌1小时，析出固体，过滤；所得固体40°C真空干燥8小时-10小时； 所得固体与IOOOmL异丙醚混合，20°C -30°C搅拌0. 5小时-1小时，过滤，所述固体35°C真 空干燥20小时-24小时；得白色产品150. 35g，HPLC检测，酯含量符合要求。
[0026] 实施例2
[0027] 在反应器中，加入136. 40g山箭酸，44. 60g甘油，4. 60g-水对甲基苯磺酸，加入环 己烷和正庚烷的混合溶剂225mL(体积比1:4)，分水器中加入同样的混合溶剂30mL，搅拌， 加热至回流；分水器分水，回流反应12小时-13小时，停止反应；将混合液降温至60°C，力口 入到450mL冷的丙酮和水的混合液（体积比1:4)中，搅拌1小时，过滤；所得固体40°C真 空干燥8小时；所得固体与900mL异丙醚混合，25°C -30°C搅拌1小时，过滤，固体35°C真空 干燥24小时；得白色产品150. 08g，HPLC检测，酯含量符合要求。
[0028] 实施例3
[0029] 在反应器中，加入136. 40g山嵛酸，50. OOg甘油，3. 90g-水对甲基苯磺酸，加入环 己烷和正庚烷的混合溶剂180mL(体积比1:5)，分水器中加入同样的混合溶剂25mL，搅拌， 加热至回流；分水器分水，回流反应13小时-14小时，停止反应；将混合液降温至60°C，力口 入到400mL冷水中，搅拌1小时-1. 5小时，过滤；所得固体40°C真空干燥8小时-10小时； 所得固体与IlOOmL异丙醚混合，20°C搅拌45分钟，过滤，固体35°C真空干燥24小时；得白 色产品149. 78g，HPLC检测，酯含量符合要求。
[0030] 对照例1
[0031] 在反应器中，加入13. 64g山箭酸，4. 46g甘油，0. 46g -水对甲基苯磺酸，加入正庚 烷20mL，分水器中加入正庚烷4mL，搅拌，加热至回流；分水器分水，回流反应11小时-12小 时，停止反应；将混合液降温至60°C，加入到40mL冷水中，搅拌1小时，析出固体，过滤；所 得固体40°C真空干燥8小时；所得固体与IOOmL异丙醚混合，20°C搅拌1小时，过滤，所得 固体35°C真空干燥20小时-24小时；得产品15. 13g;HPLC检测酯含量，单酯含量〈15%。
[0032] 对照例2
[0033] 在反应器中，加入13. 64g山箭酸，4. 46g甘油，0. 46g-水对甲基苯磺酸，加入环己 烷20mL，分水器中加入环己烷4mL，搅拌，加热至回流；分水器分水，回流反应11小时-12小 时，停止反应；将混合液降温至60°C，加入到40mL冷水中，搅拌1小时，析出固体，过滤，所 得固体40°C真空干燥8小时；然后所得固体与IOOmL异丙醚混合，20°C搅拌0. 5小时-1小 时，过滤，固体35°C真空干燥20小时-24小时；得产品15.49g ;HPLC检测酯含量，单酯含量 >23%。
[0034] 对照例3
[0035] 在反应器中，加入13. 64g山嵛酸，4. 46g甘油，0. 096g氢氧化钠，加入环己烷和正 庚烷的混合溶剂20mL(体积比1:4)，分水器中加入同样的溶剂4mL搅拌，加热至回流；分水 器分水，回流反应11小时，HPLC检测发现剩余大量原料（山嵛酸剩余量>10% );放弃。
[0036] 对照例4
[0037] 在反应器中，加入13. 64g山箭酸，4. 46g甘油，0. 46g-水对甲基苯磺酸，加入二甲 苯20mL，分水器中加入二甲苯4mL，搅拌，加热至145°C;分水器分水，145°C反应11小时-12 小时，停止反应；将混合液降温至60°C，加入到40mL冷水中，搅拌1小时，析出固体，过滤， 所得固体40°C真空干燥8小时-10小时；然后所得固体与IOOmL异丙醚混合，20°C搅拌0. 5 小时-1小时，过滤，固体35°C真空干燥20小时-24小时；得黄色产品15. 49g ;HPLC检测酯 含量，单酯含量〈15%。
[0038] 实施例4 :HPLC检测产物的酯含量
[0039] 根据欧洲药典7. 5版（European Pharmacopoeia7. 5)的相关方法、要求、标准，检 测各项数据。HPLC检测各实施例、对照例所得产品的酯含量，检测条件为：
[0040] 色谱柱：7mmx0.6m;固定相：苯乙烯-二乙烯苯共聚物；粒径：5iim;孔径：10nm; 流动相：四氢呋喃；流速：lmL/min;检测器温度：40°C ;柱温：40°C;检测器：示差折光；进样 量：40 y L(进样时，样品控温在35°C，或现配现用）。
[0041] 检测结果如下：
【主权项】
1. 一种山嵛酸甘油酯的制备方法，包括：山嵛酸与甘油在环己烷和正庚烷的混合反 应溶剂中，在催化剂存在下，反应得到山嵛酸甘油酯，所述环己烷和正庚烷的体积比为 1:2-1:10。
2. 根据权利要求1所述的方法，还包括将山嵛酸甘油酯用异丙醚纯化。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，所述环己烷和正庚烷的体积比为1:3-1:5。
4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，所述混合反应溶剂的用量，以山嵛酸的摩尔 计，每一摩尔山嵛酸，反应溶剂用量为350mL-650mL。
5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，所述催化剂与山嵛酸的投料摩尔比为 0·03:1-0. 1:1。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，所述催化剂选自对甲基苯磺酸或其水合物，硫酸 氢钠，浓硫酸中的一种或多种。
7. 根据权利要求1或2所述的制备方法，山嵛酸与甘油的摩尔比为1:1. 1-1:1. 5。
8. 根据权利要求1或2所述的制备方法，山嵛酸与甘油的反应温度为90°C -IKTC。
9. 根据权利要求1或2所述的制备方法，山嵛酸与甘油的反应时间为8小时-15小时。
10. 根据权利要求1-9任一所述的方法，包括：山嵛酸与甘油在环己烷和正庚烷的混 合反应溶剂中，在对甲苯磺酸或其水合物存在下，在90°C -IKTC反应10小时-13小时得 到山嵛酸甘油酯；所述山嵛酸与甘油的摩尔比为1:1. 1-1:1. 3 ;所述混合反应溶剂中，环 己烷和正庚烷的体积比为1:3-1:5,混合反应溶剂用量以山嵛酸的摩尔计，每一摩尔山嵛 酸，反应溶剂用量为480mL-520mL ;所述对甲苯磺酸或其水合物与山嵛酸的投料摩尔比为 0. 058:1-0. 062:1 ;反应得到的山嵛酸甘油酯用异丙醚纯化。
【专利摘要】本发明提供一种药用辅料山嵛酸甘油酯的制备方法，方法包括在环己烷和正庚烷的混合反应溶剂中在酸催化剂存在下反应，制得山嵛酸甘油酯。本发明的方法通过控制混合溶剂的用量和比例、反应温度等反应条件，能够获得合符药用辅料质量标准的产品；且易于操作控制，成本低，适于工业化生产。
【IPC分类】C07C69-30, C07C67-08
【公开号】CN104557525
【申请号】CN201410556855
【发明人】王振国, 黄扬兵, 陈勇, 钟少伟
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年10月20日