盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及其制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 心绞痛是一种常见的心血管疾病，是由于冠状动脉粥样硬化、狭窄，导致冠状动脉 供血不足，心肌暂时缺血与缺氧所引起的，以心前区疼痛为主要临床表现的一组综合征，是 发生率最高的冠心病的一种，严重威胁着人类的健康和生活。盐酸曲美他嗪是一种抗心肌 缺血的新药，化学名为1-[(2,3,4_三甲基苯基）甲基]-哌嗪二盐酸盐，相对分子质量为 339.3。其作用机制是通过抑制心肌脂肪酸0氧化和促进葡萄糖氧化而起到改善心功能。 盐酸曲美他嗪用于心绞痛的预防和治疗，具有临床疗效显著、可与其它药物合用、不良反应 小等优点。
[0003]目前，已上市的盐酸曲美他嗪剂型有普通片剂、胶囊、缓释片。盐酸曲美他嗪普通 片剂，片剂规格20mg/片。为保证足够的血浆浓度，在治疗期间最常要求给药剂量方案为每 天3次，给患者带来很大不便。盐酸曲美他嗪在体内吸收快而且半衰期约6h小时，服用后 其可以在短时间内达到高血浆峰浓度，而在下次用药时的血药浓度又很低，特别是局部缺 血最严重的清晨，普通剂型的疗效差，给病人带来的副反应较大。
[0004] 发明专利CN102133195A为盐酸曲美他嗪的缓控释微丸，但存在方法繁琐、工艺复 杂、制备周期长等问题并且专利中没有表明其体外释放情况；发明专利CN104473905A为盐 酸曲美他嗪骨架控制型缓释微丸胶囊，工艺简单，但前期释放较快，释药非恒速；发明专利 CN103385861A和CN102885795A等为盐酸曲美他嗪缓释片，采用缓释骨架材料，前期存在突 释，释药速率非恒速；发明专利CN103550183A为一种盐酸曲美他嗪渗透泵控释片，采用了 粘合剂并且制备工艺较复杂；发明专利CN103735538A为双层盐酸曲美他嗪渗透泵控释片， 由于盐酸曲美他嗪水溶性较好，所以不必做成双层推拉式渗透泵，并且双层渗透泵在打孔 时需在含药层一侧打孔，这样不利于工业化生产。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于针对【背景技术】中存在的问题，提供一种利于工业化生产的盐酸 曲美他嗪控释片及其制备工艺，特别是一种盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片及制备工艺。
[0006] 本发明是将药物盐酸曲美他嗪和渗透活性物质等制成片芯后，用高分子材料配制 包衣液对片芯进行薄膜包衣，然后用激光或机械方式在衣膜上制成孔径适宜的释药小孔， 即得。当渗透泵与胃肠道内的生物液体接触时，水分透过半透膜进入渗透泵内部，片芯中 渗透活性物质高分子材料吸水后迅速水化，与药物形成具有一定黏度的均匀混悬液，并利 用高分子溶解时产生的溶胀压和渗透压使形成的混悬液从释药小孔中释放出来。水溶性药 物也可利用高分子材料的高黏性，达到缓释的效果形成药物的饱和溶液。由于依靠渗透压 梯度，水分被不断"泵"入片芯，从而使药物的饱和水溶液持续的从释药孔中释放出来。
[0007] 本发明是通过如下技术方案实现的：
[0008] 本发明的渗透泵制剂包括片芯和半透包衣膜，片芯由药物和渗透活性物质等组 成，并在包衣片的一侧打小孔；所述的片芯是由以下重量百分数的组分制成的：盐酸曲美 他嗪10%~35% ;渗透压活性物质为5%~40% ;混悬剂为10%~60% ;填充剂为5%~ 60%;润滑剂为0. 5%~5%;其中优选盐酸曲美他嗪10%~25%;渗透压活性物质为8%~ 35% ;混悬剂为16%~50% ;填充剂为12%~47% ;润滑剂为0? 5%~L5%。
[0009] 所述的渗透活性物质选自氯化钠、硫酸盐、氯化钾、磷酸盐、山梨醇、蔗糖、乳糖、甘 露醇的一种或几种组合，优选氯化钠。所述的混悬剂选自阿拉伯胶、聚氧乙烯、卡波姆、聚 乙烯吡咯烷酮（聚维酮）、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠中一种或几种的组合，优选分子量为 1X105~7X106的聚氧乙烯（WSRN~10、WSRN~80、WSRN~ 750、WSR205、WSR1105、 WSRN~12K、WSRN~60K、WSR301、WSRCoagularuWSR303)中的一种或几种组合；所述 的填充剂选自淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或 几种组合，优选微晶纤维素、乳糖、淀粉；所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一 种或几种组合，优选硬脂酸镁、滑石粉。
[0010] 所述包衣时采用的包衣液包含致孔剂、增塑剂、成膜材料和适量溶剂，每100片用 量：是由：致孔剂Ig~l〇g，增塑剂Ig~l〇g，成膜材料IOg~40g和溶剂适量组成。包 衣增重为片芯重量的4%~10%。其中致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇（PEG-2000、 PEG-4000、PEG-4600、PEG-6000)、羟丙甲基纤维中的一种或几种；增塑剂为聚乙二醇 (PEG-2000、PEG-4000、PEG-4600、PEG-6000)、邻苯二甲酸二丁酯、甲酯和乙酰柠檬酸三丁酯 中的一种或几种；成膜材料为乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种；溶剂为丙酮和水。
[0011] 所述药片一侧用激光或机械钻打直径为0. 6~I. 2mm的孔。
[0012] 本发明盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片的制备工艺如下：
[0013] ①采用粉末直接压片法，先将片芯组分分别过80目筛，再将药物盐酸曲美他嗪与 片芯中其它辅料（除去药物和润滑剂的辅料）混合，混匀后加入润滑剂，混匀，接着将混合 物加入7mm的凹冲中，压制成单层渗透泵片芯。
[0014] ②按处方称取致孔剂、增塑剂、成膜材料，水溶性物质溶于水，其它物质边搅拌边 加入丙酮中溶解，再将二者混合均匀制备成包衣液。
[0015] ③将①制备的单层渗透泵片芯放置在包衣锅中，使用②中制备的包衣液进行包 衣，然后放置烘箱中干燥12h。
[0016] ④在包衣片的一侧用激光或机械钻打孔，制得盐酸曲美他嗪单层渗透泵控释片。
[0017] 本发明的优势：
[0018] 本发明所采用辅料安全性很高，如聚氧乙烯，毒性很低，其在胃肠道吸收较少而且 能快速而完全的消除；本发明以最简洁的处方、最简单的工艺制得的盐酸曲美他嗪单层渗 透泵控释片体外释放8h内趋近于零级释放并且重现性很好，这样利于大规模工业化生产， 也节约了大量成本。
[0019] 本发明实验过程中的发现：
[0020] 本发明中处方中没有填充剂，体外释放前8h也趋近于零级释放