一种吉非替尼片剂的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种吉非替尼片剂的制备方法，该方法可提 高吉非替尼片剂溶出度稳定性。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFRTK)抑制剂，由英国 阿斯利康制药公司研制，临床用于EGFRTK基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌（NSCLC)患者的一线治疗。临床效果显著，作用迅速、持久，且其总体耐受性良好，不 良反应较少。
[0003] 吉非替尼为水不溶性药物，按照生物药剂分类系统（BCS)，属于低溶解性，高渗透 性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，故现有公开的资料或文献关注的重点多 为如何提高吉非替尼片的溶出效率。如石药集团CN102631347B，将吉非替尼与黏合剂同时 溶于酸性溶液作为制粒溶液，以非结晶形式进行制粒等后续操作，所得吉非替尼在产品中 能较好地分散，有效提高溶出效率。CN102266300A提供一种吉非替尼分散片，该分散片溶出 迅速，生物利用度高。
[0004] 虽然现有技术可有效提高吉非替尼片溶出度，但仅限于关注制备初期的样品溶出 度，对有效期内以及稳定性考察过程中片剂溶出度的变化却鲜有研宄或报道。原研产品 IRESSA日本申报资料中明确说明吉非替尼片高湿及加速条件考察，其溶出率显著降低。姚 俊华CN103006608B中提及市售易瑞沙溶出稳定性不理想，接近效期产品的溶出曲线发生 了明显改变，45min时溶出度85. 23 %，刚达注册标准限度85 %。另一个上市片剂，印度 NATCOPharma公司生产的吉非替尼片45min时溶出度仅为29. 33 %，远低于现有注册标准 限度。另外，本发明的发明人在吉非替尼片研发过程中也发现制剂加速及稳定性考察过程 中存在溶出度易下降、稳定性不理想的现象。
[0005] 具体是何种因素导致其溶出度下降以及如何提高溶出稳定性至今鲜有文献或资 料对其进行详细研宄分析。仅CN103006608B中通过采用控制吉非替尼原料药粒度范围的 方式，获得稳定性好且释放完全的制剂，为解决该问题提供了一种方案。但本发明的发明人 研宄发现，参考该专利公开的制剂处方及工艺制备片剂，中间体颗粒水分1. 7 %，加速6个 月溶出度下降7 %，结果表明，单纯控制原料药粒度并不能从根本解决片剂溶出度不稳定现 象。
[0006] 因此，急需从处方或工艺设计等方面开发一种溶出稳定性良好的吉非替尼制剂， 确保产品安全、有效和质量可控。为解决吉非替尼现有产品溶出度易降低、稳定性差等问 题，本发明提供了一种工艺操作简单、参数可控的制备方法，确保吉非替尼片剂溶出效率稳 定。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供的一种吉非替尼片剂的制备方法。
[0008] 本发明所述的吉非替尼片剂的制备方法，其压片前总混中间体水分要求在I. 2 % 以内。
[0009] 本发明所述的吉非替尼片剂为按重量百分含量，包含以下成分：40 %~50 %的吉 非替尼、10 %~60 %的填充剂、0. 1 %~1 %的增溶剂、1 %~5 %的黏合剂、2 %~10 %的崩解剂 和0. 5 %~2 %的润滑剂。
[0010] 本发明中所述的吉非替尼原料药粒度D(0.9)彡65ym。
[0011] 本发明中所述一种吉非替尼片剂的制备方法通过如下步骤实现： (I)取吉非替尼原料药及常规药用辅料，采用常规湿法制粒压片、干法制粒压片或 粉末直压等工艺方式中的任意一种，制备压片前总混中间体，其中压片前总混中间体水分 ^ 1. 2 % ； (II)将总混中间体压片制得片芯； (m)将所得片芯进行包衣，制得所述吉非替尼片剂。
[0012] 本发明所述的压片前总混中间体为：湿法制粒压片工艺中是指干燥颗粒与润滑剂 的混合物，干法制粒工艺中是指颗粒与润滑剂的混合物，粉末直压工艺中是指原辅料的混 合物。
[0013] 本发明所述的湿法制粒压片工艺中，压片前总混中间体水分与干燥颗粒水分基本 一致，故控制干燥颗粒水分< 1.2 %。
[0014] 本发明所述的压片前总混中间体水分为总混中间体中游离水分，或称自由水分。
[0015] 根据不同压片方法，采取不同工艺过程，具体步骤如下： A湿法制粒压片制备方式通过如下步骤实现： (Al)将吉非替尼与填充剂、崩解剂混合均匀； (A2)将黏合剂和增溶剂溶于润湿剂，加入到步骤(Al)所得混合物中制软材、制粒； (A3)将湿颗粒干燥，控制颗粒游离水分< 1. 2 %，整粒； (A4)将润滑剂加入到步骤（A3)所得干颗粒中，混匀得到压片前总混中间体，其中水分 < 1.2 %，压片得片芯； (A5)将步骤(A4)所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
[0016] B干法制粒压片制备方式通过如下步骤实现： (BI)将吉非替尼与填充剂、黏合剂、崩解剂和增溶剂混合均匀； (B2)将步骤（BI)所得混合物用干法制粒； (B3)将润滑剂加入到步骤（B2)所得干颗粒中，混匀得到压片前总混中间体，其中水分 < 1.2 %，压片得片芯； (B4)将步骤（B3)所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
[0017]C粉末直压工艺制备方式通过如下步骤实现： (Cl)将吉非替尼与填充剂、黏合剂、崩解剂、增溶剂和润滑剂混合均匀；得到压片前总 混中间体，其中水分彡1. 2 % ; (C2)将步骤（Cl)所得总混中间体压片得片芯； (C3)将步骤（C2)所得片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
[0018] 本发明所述的压片前总混中间体水分，采用卤素水分测定仪或红外线快速水分测 定仪测定，温度105 °C，时间10min。
[0019] 本发明所述的湿法制粒压片工艺，制软材过程中，将黏合剂和增溶剂溶于润湿剂 中制备制粒液体，润湿剂选用水或者乙醇/水混合物，制粒液体以喷雾法或注入法加入混 合粉末中。
[0020] 本发明所述的湿法制粒压片工艺，湿颗粒干燥过程中，可选用减压干燥或常压干 燥两种方式。常压干燥设备选用鼓风干燥箱或流化床干燥器；干燥温度50~85 °C，优选 60~75 °C〇
[0021] 本发明中所述的填充剂选自微晶纤维素和乳糖、甘露醇中一种或两种组合，优选 微晶纤维素和乳糖组合，其中微晶纤维素用量在填充剂中的比例不超过25 %。
[0022] 本发明中所述的增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80中的一种或几种。
[0023] 本发明中所述的黏合剂选自聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中 的一种或几种。
[0024] 本发明中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠中 一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠。
[0025] 本发明中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。
[0026] 综上，本发明通过控制压片前总混中间体水分，成功解决了吉非替尼片溶出度易 下降的问题，使药物制剂具有优良的稳定性。
【具体实施方式】
[0027] 通过以下的具体实施例，可以更加具体地说明本发明，但本发明不局限以下实施 例。实施例处方如下，其中比例（％)是指重量百分比。
[0028] 实施例1
制备工艺步骤： (1)按处方量称取吉非替尼[D(0. 9) = 60. 155ym]、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲 基纤维素钠，并混合均匀。
[0029] (2)将聚维酮K30和十二烷基硫酸钠溶于水中，制备制粒溶液加入上述混合粉中， 20目制粒。
[0030] (3)将所得湿颗粒至鼓风干燥箱中，60 °C干燥。为了说明本发明工艺的优点，将分 别于干燥颗粒水分为3. 0 %，2. 0 %，1. 7 %，1. 2 %，1. 0%和0. 5 %时取样进行后续操作。
[0031] (4)将上述不同水分颗粒分别20目整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，总混中间体水 分同步骤（3)中颗粒水分，未发生改变。
[0032] (5)? Ilmm浅凹圆形冲模压片，包衣，所得吉非替尼片剂根据颗粒水分从大到小依 次编号A、B、C、D、E和F。
[0033] 颗粒水分测定方法：取中间体颗粒约2g，置卤素水分测定仪中，温度105 °C，时 间 10min〇
[0034] 实施例2 制备工艺步骤： (1)按处方量称取吉非替尼[D(0