奥氮平口腔崩解片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种口腔崩解片及其制备方法，具体涉及一种奥氮平口腔崩解片及其 制备方法，属于药物制剂技术领域。
【背景技术】
[0002] 奥氮平化学名称为：2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2, 3-B] [1，5] 苯并二氮杂卓，是一种非典型抗精神病药。奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症 状（例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑）和/或阴性症状（例如：情感淡漠、情感和社 会退缩、言语贫乏）的精神病急性期和维持治疗，亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的 继发性情感症状。
[0003] 奥氮平由美国礼来公司研制，1996年在美国上市，1999年于中国上市，2003年在 中国被精神分裂症防治指南列为一线用药。奥氮平作为新型抗精神病药物，具有长期疗效 好及副作用小的优点，得到临床医生的高度认可，目前上市剂型有普通片剂、口腔崩解片、 口腔分散片、胶囊和肌内注射剂。
[0004] 最早上市的口服剂型为普通片剂。但是由于精神病患者容易出现不配合治疗现 象，以及部分老人、儿童患者吞咽能力较差问题，普通片不易吞服的缺点会导致病人顺应性 差，甚至出现噎食等危及生命的可能。此外，口服胶囊和肌内注射剂型同样存在病人顺应性 差的缺点。
[0005] 美国礼来研制的奥氮平口腔崩解片于2000年获得美国FDA批准上市。该剂型片剂 在服用时通常不需要用水或只需要少量水，片剂置于舌面，无需咀嚼，遇唾液迅速崩解。该 剂型对儿童、老人、卧床不起和严重伤残病人最适宜。该剂型放入口中后能迅速崩解分散在 唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通制剂高，还可减轻由首过 代谢引起的副作用。
[0006] 常见的口腔崩解片制备方法有直接压片法、冻干法、湿法制粒再压片法、干法制粒 后压片法、压膜法、肠溶微丸压片法等。目前，国外制备奥氮平口腔崩解片常采用冻干法。冻 干法制备出的口腔崩解片在口中崩解性能极佳，但片剂脆碎度高，运输储备等过程中易受 损，对包装要求较高，且冻干工艺成本昂贵，在我国国内很少推广使用。国内常用的制备工 艺为直接压片法，该工艺制备的口腔崩解片较其它技术成本低，生产设备常规，工艺过程简 单，片剂物理性能良好。但是，直接压片法制备口腔崩解片需加入矫味剂来掩盖奥氮平的苦 味，用量大时易导致黏冲，用量小时达不到掩味效果。
[0007] 目前国内有两项已公开的奥氮平口腔崩解片专利，CN101904824公开了一种 采用甘露醇和乳糖的混合物作为填充剂，通过直接压片工艺制备奥氮平口腔崩解片。 CN102631331中采用甘露醇和乳糖或微晶纤维素或他们的混合物作为填充剂，首次加入磷 酸氢钙来改善崩解性能，崩解时间在30s以内，制备工艺仍采用的是直接压片法，处方中加 入矫味剂以掩盖奥氮平苦味。
[0008] W02006115770公开的"奥氮平口腔崩解片制剂"以压模法制备口腔崩解片，崩解时 间小于20s，脆碎度较小，但是压模法工艺较复杂，设备昂贵，国内制药企业应用较少。
[0009] W02006087629公开了 "一种抗精神病药的速崩制剂"，以奥氮平为模型药物，以 70~85%的填充剂，1~10%的崩解剂，0. 4~7%的润滑剂为处方，采用直接压片法制备。 该专利中没有提及具体的崩解时间、硬度范围及脆碎度数据。上述两项专利公开的奥氮平 口崩都优选单独以甘露醇，或单独以乳糖为填充剂。而实践表明，单独以甘露醇为填充剂， 片剂硬度成形性较佳，但崩解性能差；单独以乳糖为填充剂则在生产中易出现裂片现象。
[0010] 因此，国内仍然需要开发新的制备方法来生产成本较低，崩解性能和口感兼佳的 奥氮平口腔崩解片。
【发明内容】
[0011] 本发明针对现有技术的不足及患者的需求，提供一种奥氮平口腔崩解片，该奥氮 平口腔崩解片服用方便、患者顺应性好，口中崩解无苦味、口感较佳。此外，本发明提供该奥 氮平口腔崩解片的制备方法。
[0012] 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0013] 一种奥氮平口腔崩解片，其由以下重量份的组分制备而成：奥氮平掩味颗粒15、 甘露醇200SD18. 5~37. 5、微晶纤维素36~55、干粘合剂2、崩解剂5~8、润滑剂1. 0、着 色剂〇. 5;
[0014] 其中，奥氮平掩味颗粒由以下重量份的组分制备而成：奥氮平5、甘露醇200SD 4. 5、微晶纤维素4. 5、聚乙烯吡咯烷酮0. 45、羟丙基甲基纤维素0. 50、聚乙二醇0. 05。
[0015] 上述奥氮平口腔崩解片，所述微晶纤维素选自微晶纤维素PH101、微晶纤维素 PH103、微晶纤维素PH301 ;优选微晶纤维素PH301。
[0016] 上述奥氮平口腔崩解片，所述干粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素；优 选羟丙基甲基纤维素。
[0017] 上述奥氮平口腔崩解片，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯 烷酮，优选交联聚乙烯吡咯烷酮。
[0018] 上述奥氮平口腔崩解片，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、微粉硅 胶、滑石粉；优选硬脂酸镁。
[0019] 上述奥氮平口腔崩解片，所述着色剂选自黄氧化铁、红氧化铁或两者任意比例的 组合；优选黄氧化铁。
[0020] 作为本发明的一种优选方案，本发明所述的奥氮平口腔崩解片由以下重量份的组 分组成：
[0021] 奥氮平掩味颗粒15、甘露醇200SD18. 5~37. 5、微晶纤维素PH301 36~55、羟丙 基甲基纤维素2、交联聚乙烯吡咯烷酮5~8、硬脂酸镁1. 0、黄氧化铁0. 5 ;
[0022] 其中，奥氮平掩味颗粒由以下重量份的组分制备而成：奥氮平5、甘露醇200SD 4. 5、微晶纤维素4. 5、聚乙烯吡咯烷酮0. 45、羟丙基甲基纤维素0. 50、聚乙二醇0. 05。
[0023] 作为本发明优选的具体方案，本发明所述的奥氮平口腔崩解片，其1000片由以下 配比的组分制成：
[0024] 奥氮平掩味颗粒配方：
[0025]
[0028] -种制备上述奥氮平口腔崩解片的方法，包括如下步骤：
[0029] (1)制备奥氮平掩味颗粒
[0030] ①将处方量奥氮平、微晶纤维素、甘露醇过80目筛，物料备用；
[0031] ②取处方量的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮缓慢加入到不断搅拌的水中，制成浓度为 10 %的粘合剂溶液；
[0032] ③将奥氮平、微晶纤维素、甘露醇直接混合至均匀；
[0033] ④将混合均匀的物料倒入粘合剂溶液中，制成软材；
[0034] ⑤将软材放入摇摆式制粒机中制粒、干燥，干燥后的颗粒使用50~65目筛进行整 粒并控制颗粒水分不得高于2. 0%，所得颗粒备用；
[0035] ⑥将羟丙甲基纤维素用蒸馏水搅拌溶解均匀，加入处方量的聚乙二醇，搅拌溶解 均匀，过80目筛；
[0036] ⑦将步骤⑤所得颗粒与步骤⑥所得包衣液放入流化床中进行颗粒包衣，使用底喷 包衣工艺，控制风机频率15~25Hz，加热温度40~60°C，雾化压力L 5~2. 5kg/cm3,恒流 泵速度3~6rpm，得奥氮平掩味颗粒；
[0037] (2)奥氮平口腔崩解片的制备
[0038] ①将奥氮平掩味颗粒与甘露醇、微晶纤维素、干粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂直 接混合均匀；
[0039] ②压片，以硬度、片重、片重差异为指标，硬度控制在3~5kg/mm2。
[0040] 本发明人在研宄奥氮平口腔崩解片的过程中发现，甘露醇本身具有甜味和清凉 感，流动性可压性良好，作为填充剂可改善片剂的苦味，提高口感，但是甘露醇用量过大会 导致口腔崩解片脆碎度高，为解决以上问题专利CN102631331与CN101904824中提到均使 用乳糖来作为补充填充剂提高可压性，降低脆碎度，但是乳糖的使用导致奥氮平口腔崩解 片裂片非常严重。这一点也说明了药物制剂技术领域的实验性很强，辅料种类或其配比的 些许变化，对于制剂技术效果的影响是不可预期的，必须经过设计空间的不断优化，也必须 经过本领域技术人员付出大量的创造性劳动才能摸索出适宜的处方。而本发明惊奇的发 现，使用微晶纤维素PH301和甘露醇200SD混合填充剂，通过在奥氮平掩味颗粒中内加与外 加，使得本发明所述的奥氮平口腔崩解片取得了脆碎度小于〇. 5%，崩解时间在30s以内， 口中崩解无苦味、无砂烁感无苦味、口感较佳、患者顺应性好的良好技术效果。具体为，在 奥氮平掩味颗粒中内加使用以重量比为1:1的微晶纤维素PH301和甘露醇200SD组成的 混合填充剂，在奥氮平掩味颗粒之外使用（也就是外加）以重量比为1.86:1的微晶纤维素 PH301和甘露醇200SD组成的混合填充剂，辅之以其他辅料及其配比，整体配合，协同作用， 使得本发明所制备的奥氮平口腔崩解片均能够在Imin内崩解；口感良好，无明显砂砾感， 即使在口中停留Imin也无苦味，相对直接压片法制备的口腔崩解片苦味明显改善；IOmin 内溶出度可达到90%左右，30min已溶出完全；且脆碎度均小于0. 5%，满足运输贮存要求， 并且处方简单可行，工艺成熟稳定，易于工业化生产。此外，本发明所述奥氮平口腔崩解片 采用了 一种新颖的制备方法，即颗粒包衣掩味技术，无需加入矫味剂，通过控制风机频率 15~25Hz，加热温度40~60°C，雾化压力L5~2. 5kg/cm3,恒流泵速度3~6rpm等具体 的参数，最终直接压片制得的口腔崩解片硬度3~5kg/mm2,该制备方法也对本发明所述奥 氮平口腔崩解片所取得的技术效果产生了一定作用，本发明所述制备方法生产效率高，结 合普通的压制设备及简单工艺，工业化程度高，适合于广泛的推广和应用。
[0041] 具体实施方法
[0042] 本发明将结合下述实例做进一步详细阐述，但应当理解，下述实施例仅仅用于阐 述和解释本发明，而并不限制本发明的范围。
[0043] 应当理解，对于本发明中提及但没有详细说明的方法、步骤、装置、仪器、材料等， 普通技术人员可以采用本领域熟知的相应方法、步骤、装置、仪器、材料等，或者按照本领域 的常识知识和技术获得。
[0044] 实验例中制备及测试仪器如未另外提出，均使用以下相同设备：WBF-IIA多功能 流化床包衣机、WK-60摇摆制粒机、TDP-1. 5单冲压片机、YD-I型硬度测试仪等。
[0045] 实施例1:奥氮平口腔崩解片的制备
[0046]配方：
[0047] 含奥氮平颗粒的处方：
[0048]
[0049] 颗粒包衣液处方：
[0050] 羟丙基甲基纤维素 0.50g
[0051]聚乙二醇 0.05g
[0052] 口腔崩解片处方：
[0053]
[0054] 制备过程：
[0055] (1)制备奥氮平掩味颗粒
[0056] ①将处方量奥氮平、微晶纤维素、甘露醇过80目筛，物料备用；
[0057] ②取处方量的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮缓慢加入到不断搅拌的水中，制成制成浓度 为10 %的粘合剂溶液；
[0058] ③将奥氮平、微晶纤维素、甘露醇直接混合至均匀；
[0059] ④将混合均匀的物料倒入粘合剂溶液中，制成软材；
[0060] ⑤将软材放入摇