一种高烯丙醇化合物的合成方法与流程

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种高烯丙醇化合物(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法。

背景技术：

鞘磷脂是细胞膜的成分之一，其代谢产物神经酰胺(ceramide,cer)、鞘氨醇(sphingosine,sp)和鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,s1p)在调控细胞增殖、迁移及凋亡中发挥着重要作用。cer和sp能抑制细胞生长、促进细胞凋亡，s1p则促进细胞生长、抑制细胞凋亡。鞘氨醇激酶(sphingosinekinase,sphk)是调控上述物质在细胞内动态平衡的重要限速酶，也是细胞增殖及存活的重要信号分子。

sphk是一种高度保守的atp依赖的脂质激酶，目前在哺乳动物组织中发现有sphk1和sphk2两种异构体。sphk1主要存在于细胞质中，主要功能是磷酸化sp生成s1p，进而调控细胞增殖、迁移、分化及细胞的程序性凋亡等多种生物学功能，是sphk1-s1p-s1p受体（sphk1-s1p-s1prs）信号通路中重要的激酶。sphk1高表达不仅能刺激细胞生长，而且可以导致细胞恶性转化，故sphk1基因也具有癌基因的特性。sphk1在胶质瘤、结肠癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、肾癌等多种癌细胞中高表达，其活性高低直接决定着癌细胞的命运。sphk1的活性受抑制会使细胞内cer和sp水平升高，s1p水平降低，进而抑制细胞生长或促进细胞凋亡，因此，sphk1是癌症治疗的理想靶标。近几年，sphk1-s1p-s1prs信号通路及其在肿瘤、自身免疫系统疾病、炎症、动脉粥样硬化、神经系统疾病等多种疾病中的作用已逐步被阐明，靶向sphk1的药物设计、开发研究也成为国内外研究的热点之一。

(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇是一种高烯丙醇化合物，是合成具有sphk1抑制活性的天然产物jaspineb及其衍生物的重要中间体，目前(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇很少有成品销售，基本上需要自己合成。(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的结构式为：。

文献《practicalsynthesisofpachastrissamine(jaspineb),2-epi-pachastrissamine,andthe2-epi-pyrrolidineanalogue》（chem.pharm.bull.,2016,64,179–188）中公开了一种(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的制备方法，其具体方法为：(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇（1）经戴斯-马丁氧化剂氧化为醛（2）后，在金属铟（in），催化剂四正丁基碘化铵（tbai）存在下，与烯丙基溴化镁反应，无立体选择性地生成非对映异构体（2a），非对映异构体（2a）经戴斯-马丁氧化剂氧化为酮（2b）后，通过三仲丁基硼氢化锂（l-selcectride）还原剂，立体选择性性地还原为(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（3）。

其中具体记载道：

在0^oc下，将金属铟（2.20g,19.2mmol），tbai（2.36g,6.4mmol）与烯丙基溴化镁（1.62ml,19.2mmol）加入到化合物2（1.97g,6.4mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液中，反应混合物在氮气保护下，室温反应3h，反应液用饱和氯化铵处理，乙醚萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（流动相：乙酸乙酯-二氯甲烷-正己烷=3:6:11）分离纯化得非对映异构体(1r,2rs)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（2a）（1.86g,83%），非对映异构体比例为1:1。

在0^oc下，将戴斯-马丁氧化剂（2.44g,5.76mmol）加入到(1r,2rs)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（2a）（1.35g,3.84mmol）的二氯甲烷（38ml）溶液中，反应混合物在氮气保护下，室温反应0.5h。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，有机相用乙醚萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（流动相：乙酸乙酯-正己烷=3:7）分离纯化得化合物(s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-酮（化合物2b）（1.32g,99%）。

在78^oc下，将三仲丁基硼氢化锂（1.72ml,1.72mmol）逐滴加入到(s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-酮（化合物2b）（239mg,0.69mmol）的四氢呋喃（10ml）溶液中，反应混合物室温反应2.0h。反应液用乙酸乙酯稀释，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（流动相：乙酸乙酯-正己烷=3:17）分离纯化得(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（化合物3）（235mg,98%）。

上述路线中，所述化合物2、化合物2a、化合物2b、化合物3结构式见上面的合成路线。

该路线主要存在以下缺点：

1）从原料(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇到终产物(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇需要4步，期间需要合成中间体化合物2、化合物2a、化合物2b，每个中间体化合物均需要提取萃取洗涤分离纯化步骤，一是操作繁琐，二是所需时间长，三是洗涤分离纯化步骤降低了整体的终产物(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的收率。

2）化合物2合成化合物2a时，利用金属铟参与反应，萃取时容易发生乳化，不易萃取，所用易制毒溶剂乙醚的量比较多，重现性不高，多次试验的平均收率为50%。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种高烯丙醇化合物(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法，所述(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的结构式为，包含如下步骤：

。

上述的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法，包含如下步骤：

(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇（化合物1）经戴斯-马丁氧化剂氧化后，在乙醚溴化镁存在下与三丁基烯丙基锡反应，生成(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（化合物3）。

上述的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法中，所述三丁基烯丙基锡与(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇的摩尔比为1.8-2.2:1。优选为2:1。

上述的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法中，所述乙醚溴化镁与(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇的摩尔比为1.0-1.2:1。优选为1.1:1。

上述的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法中，所述与三丁基烯丙基锡反应的反应溶剂为二氯甲烷。

上述的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法中，所述二氯甲烷的体积是(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇的摩尔量的8-12倍，即1mmol的(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇所用二氯甲烷的量是8-12ml。

优选的，所述二氯甲烷的体积是(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇的摩尔量的10倍，即1mmol的(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇所用二氯甲烷的量是10ml。

所述与三丁基烯丙基锡反应的反应温度为-78^oc-0^oc。

上述的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法，详细步骤为：

将(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇溶于二氯甲烷中，于冰浴，氮气保护下，加入戴斯-马丁氧化剂，室温反应30min，tlc检测原料点消失，反应液用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品直接溶于二氯甲烷中，加入乙醚溴化镁，于-78℃，氮气保护下逐滴加入三丁基烯丙基锡，室温反应12h，tlc检测原料点消失，反应液用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇。

本发明的有益效果在于：

本发明的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法，从原料(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇（化合物1）合成(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（化合物3）只需要2步，能立体特异性地生成终产物(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇，不需要合成中间体化合物2、化合物2a、化合物2b，更无须每个中间体化合物均需要提取萃取洗涤分离纯化步骤，操作简单，大大降低了从原料到终产物的制备时间，从原料到终产物总体收率74%可以达到74%以上。

本发明的(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成方法中，其反应溶剂为二氯甲烷，避免使用易制毒溶剂乙醚。重现性好，并可达到克级规模。

具体实施方式

下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。

本发明实施例中，(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的结构式为。

实施例1(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成

将(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇（化合物1）（300mg,0.97mmol）溶于二氯甲烷（9.7ml）中，于冰浴，氮气保护下，加入戴斯-马丁氧化剂（617mg,1.46mmol），室温反应30min，tlc检测原料点消失（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:4）。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品直接溶于二氯甲烷（9.7ml）中，加入乙醚溴化镁（275mg,1.07mmol），于-78℃，氮气保护下逐滴加入三丁基烯丙基锡（0.6ml,1.94mmol），室温反应12h，tlc检测原料点消失（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:4）。反应液用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（流动相：乙酸乙酯-二氯甲烷-石油醚=1:1:8）分离纯化得(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（化合物3）272mg，从化合物1合成化合物3的总体收率为80.3%。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ(ppm):7.30(d,j=8.1hz,2h),6.89(d,j=8.0hz,2h),5.74(td,j=17.0,7.2hz,1h),5.03–5.09(m,2h),4.85(d,j=11.1hz,1h),4.61(d,j=11.1hz,1h),4.38(q,j=7.1hz,1h),4.07(t,j=7.0hz,1h),3.81(s,3h),3.62(t,j=8.2hz,1h),3.47(q,j=7.0hz,1h),3.36(d,j=6.9hz,1h),2.22–2.36(2h,m),1.62–1.73(4h,m),0.99–0.83(m,6h).¹³cnmr(cdcl3,100mhz)δ(ppm):159.37,134.54,130.43,129.94,117.83,113.78,113.22,80.02,78.18,73.61,71.38,66.71,55.30,39.13,29.80,29.41,8.31,8.13.hrms(esi):m/zcalcdforc20h30o5(m+na)⁺:373.1991.found:373.2277.

实施例2(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成

将(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇（化合物1）（550mg,1.77mmol）溶于二氯甲烷（18.0ml）中，于冰浴，氮气保护下，加入戴斯-马丁氧化剂（1.126g,2.66mmol），室温反应30min，tlc检测原料点消失（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:4）。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品直接溶于二氯甲烷（18.0ml）中，加入乙醚溴化镁（503mg,1.95mmol），于-78℃，氮气保护下逐滴加入三丁基烯丙基锡（1.1ml,3.54mmol），室温反应12h，tlc检测原料点消失（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:4）。反应液用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（流动相：乙酸乙酯-二氯甲烷-石油醚=1:1:8）分离纯化得(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（化合物3）465mg，从化合物1合成化合物3的总体收率为74.9%。

实施例3(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇的合成

将(r)-2-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-((4-甲氧基苄基)氧基)乙-1-醇（化合物1）（1.240g,4.0mmol）溶于二氯甲烷（40ml）中，于冰浴，氮气保护下，加入戴斯-马丁氧化剂（2.545g,6.0mmol），室温反应30min，tlc检测原料点消失（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:4）。反应液用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品直接溶于二氯甲烷（40ml）中，加入乙醚溴化镁（1.136g,4.4mmol），于-78℃，氮气保护下逐滴加入三丁基烯丙基锡（2.5ml,8.0mmol），室温反应12h，tlc检测原料点消失（展开剂：乙酸乙酯-石油醚=1:4）。反应液用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，有机相依次用水，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，所得粗品经硅胶柱层析（流动相：乙酸乙酯-二氯甲烷-石油醚=1:1:8）分离纯化得(1r,2s)-1-((r)-2,2-二乙基-1,3-二氧戊环基-4-基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)戊-4-烯-2-醇（化合物3）1.079g，从化合物1合成化合物3的总体收率为77.1%。