一种取代异香豆素衍生物的制备方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种取代异香豆素衍生物的制备方法。

背景技术：

异香豆素衍生物是基本的有机结构单元之一，同时它也广泛存在于天然产物中，也是工业有机合成中的重要中间体，泛应用于医药、食品香料、农药等诸多领域。比如，具有显著抗菌活性的3-苯基异香豆素对小麦赤霉病有明显的药物活性。3-(4-溴苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮对革兰氏菌有着明显的抑制作用，并且对人和动植物的病原体也是有抑制作用的。因此，取代异香豆素衍生物的合成是有机化学的重要内容之一，因此合成取代异香豆素衍生物仍为合成化学的研究热点。而现有的取代异香豆素衍生物的合成方法的产率仍然较低，反应条件要求高，且反应时间仍然较长。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种取代异香豆素衍生物的制备方法。

本发明的反应方程式如下：

本发明的技术方案如下：

一种取代异香豆素衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1)向反应容器中加入碱、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体、2，4，6-三甲基苯甲酸、硫叶立德和有机溶剂，于100-120℃反应12-24h；

(2)将步骤(1)所得的物料经乙酸乙酯稀释后，再经水洗，分离得有机相；

(3)将步骤(2)所得的有机相经干燥、过滤、浓缩和柱层析色谱或薄层色谱，得到所述取代异香豆素衍生物；

上述硫叶立德的结构式为其中r为氢、烷基、烷氧基、三氟甲基、芳基、卤素或杂环；上述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸铯或磷酸钠；上述有机溶剂为二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、1，2-二氯乙烷、甲苯、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚或1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。

在本发明的一个优选实施方案中，所述卤素为氟、氯或溴。

在本发明的一个优选实施方案中，所述碱为磷酸钠。

在本发明的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。

在本发明的一个优选实施方案中，所述碱为磷酸钠，所述有机溶剂为1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。

在本发明的一个优选实施方案中，所述硫叶立德、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体、2，4，6-三甲基苯甲酸和碱的摩尔比为1-2∶0.05-0.1∶1-2∶1-2，且每摩尔硫叶立德对应的所述有机溶剂为0.5-3l。

在本发明的一个优选实施方案中，所述硫叶立德、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体、2，4，6-三甲基苯甲酸和碱的摩尔比为2∶0.05∶1.5∶1.5，且每摩尔硫叶立德对应的所述有机溶剂为0.5-1l。

在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)中，于110℃反应24h。

本发明的有益效果是：

1、本发明在切断一根碳碳键和一根碳氢键的同时构建一根新的碳碳键和一根碳氧键，用碱、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体、2，4，6-三甲基苯甲酸和硫叶立德在有机溶剂中反应，制得取代异香豆素衍生物。

2、本发明的方法所用原料易得，收率高，反应条件温和，反应时间短，底物范围广，反应专一性强，后处理简便且绿色。

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。

实施例1

8-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到13.2mg的目标产物，收率为48％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)68.00(d，j＝7.7hz，1h)，7.61(t，j＝8.1hz，1h)，7.40-7.36(m，1h)，7.30(s，1h)，7.09-7.03(m，2h)，7.00(d，j＝8.3hz，1h)，6.93(d，j＝8.3hz，1h)，4.02(s，3h)，3.96(s，3h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ161.5，159.4，157.2，150.7，141.0，135.5，130.7，128.9，120.8，120.6，118.4，111.2，109.6，109.4，107.0，56.3，55.6；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc17h15o4⁺：283.0965(m+h)⁺，found：283.0970.

实施例2

8-苯氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(2-苯氧基苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到17.3mg的目标产物，收率为43％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.09-8.06(m，1h)，7.50(t，j＝8.0hz，1h)，7.40-7.31(m，6h)，7.25-7.21(m，1h)，7.18-7.13(m，2h)，7.11(d，j＝7.7hz，1h)，7.09-7.05(m，4h)，6.95-6.92(m，1h)，6.85-6.81(m，1h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ159.2，158.4，156.3，156.3，154.8，150.1，140.6，135.3，130.8，130.0，129.8，129.1，124.1，123.8，123.7，123.2，121.0，119.7，119.3，119.0，117.5，111.6，107.0；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc27h19o4⁺：407.1278(m+h)⁺，found：407.1280.

实施例3

8-氟-3-(2-氟苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(2-氟苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到17.1mg的目标产物，收率为67％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.04-7.99(m，1h)，7.72-7.67(m，1h)，7.44-7.39(m，1h)，7.32-7.26(，2h)，7.21-7.15(，3h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ162.8(d，j＝266.8hz)，160.1(d，j＝253.3hz)，157.5(d，j＝5.4hz)，149.0(d，j＝5.2hz)，140.，136.2(d，j＝10.2hz)，131.5(d，j＝9.0hz)，128.5(d，j＝1.7hz)，124.6(d，j＝3.6hz)，122.3(d，j＝4.4hz)，119.6(d，j＝9.8hz)，116.4(d，j＝22.8hz)，115.6(d，j＝21.3hz)，109.5(d，j＝7.2hz)，106.5(dd，j＝16.0，3.0hz)；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc15h9f2o2⁺：259.0565(m+h)⁺，found：259.0567.

实施例4

8-氯-3-(2-氯苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、1-(2-氯苯基)-2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到9.6mg的目标产物，收率为34％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ7.75-7.72(m，1h)，7.61(t，j＝7.7hz，1h)，7.58-7.55(m，1h)，7.52-7.48(m，1h)，7.42-7.36(m，3h)，6.97(s，1h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ158.8，152.0，140.0，137.2，134.6，132.3，131.4，131.0，130.9，130.7，130.6，127.1，125.2，117.7，107.4；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc15h9cl2o2⁺：290.9974(m+h)⁺，found：290.9977.

实施例5

7-甲基-3-(间甲苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将叔磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(间甲苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到18.6mg的目标产物，收率为74％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.12(s，1h)，7.72(s，1h)，7.66(d，j＝7.9hz，1h)，7.56-7.52(m，1h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，7.34(t，j＝7.7hz，1h)，7.23(d，j＝7.4hz，1h)，6.93(s，1h)，2.48(s，3h)，2.42(s，3h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ162.6，152.9，138.5，138.4，136.2，135.1，132.0，130.5，129.3，128.7，125.9，125.7，122.2，120.4，101.7，21.5，21.4；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc17h15o2⁺：251.1067(m+h)⁺，found：251.1064.

实施例6

5-氟-3-(3-氟苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(3-氟苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到23.4mg的目标产物，收率为91％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.15-8.11(m，1h)，7.70(d，j＝7.9hz，1h)，7.64-7.60(m，1h)，7.52-7.43(m，3h)，7.19(s，1h)，7.18-7.13(m，1h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ163.1(d，j＝246.8hz)，160.7，157.3(d，j＝252.8hz)，152.8，133.8(d，j＝8.1hz)，130.5(d，j＝8.3hz)，128.9(d，j＝7.8hz)，126.3(d，j＝16.8hz)，125.4(d，j＝3.7hz)，122.0(d，j＝4.1hz)，121.0(d，j＝2.9hz)，120.4(d，j＝19.8hz)，117.2(d，j＝21.3hz)，112.5(d，j＝23.9hz)，95.2(d，j＝4.9hz)；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc15h9f2o2⁺：259.0565(m+h)⁺，found：259.0570.

实施例7

5-氯-3-(3-氯苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、1-(三氯苯基)-2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)乙烷-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到8.6mg的目标产物，收率为30％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)68.25(d，j＝7.9hz，1h)，7.92(q，j＝1.5hz，1h)，7.83-7.78(m，2h)，7.47(d，j＝7.9hz，1h)，7.45-7.43(m，2h)，7.34(s，1h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ161.1，153.0，135.2，135.2，135.1，133.4，130.8，130.4，130.2，128.7，128.5，125.6，123.6，122.1，98.8；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc15h9cl2o2⁺：290.9974(m+h)⁺，found：290.9979.

实施例8

6-甲基-3-(对甲苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(对甲苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到18.7mg的目标产物，收率为75％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.17(d，j＝8.0hz，1h)，7.76(d，j＝8.2hz，2h)，7.30-7.24(m，4h)，6.84(s，1h)，2.47(s，3h)，2.40(s，3h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ162.5，153.8，145.9，140.1，137.8，129.5，129.5，129.3，129.2，125.8，125.1，118.0，101.0，22.0，21.4；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc17h15o2⁺：251.1067(m+h)⁺，found：251.1070.

实施例9

6-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到15.7mg的目标产物，收率为57％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.20(d，j＝8.8hz，1h)，7.84-7.79(m，2h)，7.01-6.98(m，1h)，6.98-6.95(m，2h)，6.84(d，j＝2.4hz，1h)，6.77(s，1h)，3.92(s，3h)，3.87(s，3h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ164.7，162.3，161.0，154.2，140.2，131.8，126.8，124.5，116.1，114.2，113.3，107.6，100.3，55.6，55.4；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc17h15o4⁺：283.0965(m+h)⁺，found：283.0968.

实施例10

6-(叔丁基)-3-(4-(叔丁基)苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、1-(4-(叔丁基)苯基)-2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到14.1mg的目标产物，收率为42％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.23(d，j＝8.4hz，1h)，7.85-7.81(m，2h)，7.56-7.53(m，1h)，7.50-7.46(m，3h)，6.94(s，1h)，1.39(s，9h)，1.36(s，9h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ162.5，158.8，153.7，153.2，137.7，129.4，129.3，125.9，125.8，125.0，122.2，118.0，101.6，35.4，34.8，31.2，31.0；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc23h27o2⁺：335.2006(m+h)⁺，found：335.2010.

实施例11

6-苯氧基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(4-苯氧基苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到21.5mg的目标产物，收率为53％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.24(d，j＝8.7hz，1h)，7.82-7.78(m，2h)，7.47-7.42(m，2h)，7.40-7.36(m，2h)，7.28-7.24(m，1h)，7.19-7.15(m，1h)，7.14-7.11(m，2h)，7.09-7.02(m，5h)，6.87(d，j＝2.4hz，1h)，6.74(s，1h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ163.5，161.8，159.2，156.1，154.8，153.9，139.9，132.2，130.2，129.9，127.0，126.5，125.1，124.1，120.6，119.6，118.3，118.1，114.7，111.8，100.7；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc27h19o4⁺：407.1278(m+h)⁺，found：407.1277.

实施例12

6-(三氟甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到24.9mg的目标产物，收率为70％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.46(d，j＝8.2hz，1h)，8.02(d，j＝8.2hz，2h)，7.83(s，1h)，7.77(t，j＝7.7hz，3h)，7.11(s，1h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ160.6，153.4，137.3，136.6(q，j＝33.0hz)，134.6，132.2(q，j＝32.9hz)，130.8，126.7(q，j＝68.0hz)，126.0(q，j＝3.8hz)，125.7，125.0(q，j＝3.5hz)，124.5(q，j＝68.9hz)，123.4(q，j＝4.0hz)，123.1，122.3(q，j＝70.0hz)，120.2(q，j＝70.8hz)，102.6；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc17h9f6o2⁺：359.0501(m+h)⁺，found：359.0502.

实施例13

7-(三氟甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1h-异苯并吡喃-1-酮的制备

将磷酸钠0.15mmol、对甲基异丙基苯二氯化钌(ii)二聚体0.005mmol、2，4，6-三甲基苯甲酸0.15mmol、2-(二甲基(氧代)-λ⁶硫烷基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮0.2mmol、和1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇1ml加入到15ml的反应管中，置于110℃的油浴中，反应24h；冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到28mg的目标产物，收率为78％。该化合物的核磁和高分辨质谱表征如下：¹hnmr(500mhz，chloroform-d)δ8.62(s，1h)，8.15(s，1h)，8.10(d，j＝7.9hz，1h)，8.00-7.96(m，1h)，7.74(d，j＝7.8hz，1h)，7.68(d，j＝8.2hz，1h)，7.65(t，j＝7.8hz，1h)，7.09(s，1h)；¹³cnmr(126mhz，chloroform-d)δ160.7，154.0，139.7，132.1，131.6(q，j＝32.8hz)，131.3(q，j＝3.3hz)，130.7(q，j＝33.7hz)，129.6，128.6，127.3(q，j＝4.1hz)，127.1(q，j＝3.7hz)，127.0，124.5(q，j＝50.5hz)，122.4(q，j＝50.2hz)，122.3(q，j＝3.8hz)，120.7，102.0；hrms(esi-tof)m/z：calcdforc17h9f6o2⁺：359.0501(m+h)⁺，found：359.0500.

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。