一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法与流程

本发明涉及化工医药中间体技术领域，尤其涉及一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法。

背景技术：

5-氯噻吩-2-甲酸是合成利伐沙班的一个中间体，利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子xa的口服抗凝药，产品适应症范围广，所属治疗领域市场容量大，在中国将成为继氯吡格雷之后新一代口服抗凝血药产品之星。

目前5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法基本有以下：

1、中国专利cn109422720a使用2-氯噻吩作为原料，甲酰化生成5-氯噻吩-2-甲醛，然后再氧化生成5-氯噻吩-2-甲酸，合成路线为：

该发明步骤复杂，所用到的甲酰化试剂易水解，磷酸废水处理量大，不利于环保。

2、专利文献rscadvances2014,4(26),13430-13433中使用2-氯噻吩为原料与lda和二氧化碳反应，然后再进行酸化后得到5-氯噻吩-2-甲酸。

反应路线：

该发明中使用到的lda腐蚀性大，价格高，使用条件苛刻，不利于放大生产。

综上所述，目前的5-氯噻吩-2-甲酸制备方法或者发明路线工艺复杂，不利于生产的放大，所使用到的试剂价格高，且危险性大，不易操作，不利于环保；或者存在收率过低，无法应用于生产的缺陷，有待作出改进。

技术实现要素：

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种新型、低成本、简洁易操作的制备5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法。

本发明提出的制备5-氯噻吩-2-甲酸的合成方法还具有收率高的优点。

一种以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法，包括下述步骤：以噻吩-2-甲酸作为底物，三氯异氰尿酸作为氯化剂，在酸性条件下进行取代反应生成5-氯噻吩-2-甲酸。

优选地，所述取代反应在以酸、酸的水溶液或者酸与惰性溶剂的混合液作为溶剂的条件下进行。

优选地，所述噻吩-2-甲酸与三氯异氰尿酸的摩尔比为1：(0.3～3.5)。

优选地，所述噻吩-2-甲酸与溶剂的质量比为1:(0.5～10.5)。

优选地，以酸的水溶液或者酸与惰性溶剂的混合液作为溶剂时，酸与水或者酸与惰性溶剂的摩尔比为(0.5～11.8)：1。

优选地，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的任意一种，优选地，所述酸为硫酸。其中，酸在这个反应中起到关键的催化作用，同时也可以作为溶剂使用。

优选地，所述惰性溶剂为硝基苯，二氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，全氟烷烃中的一种或几种的混合。

优选地，所述反应温度为-5～30℃。

该方法具体包括：将酸加入反应器中，降温至0℃后加入噻吩-2-甲酸，-5～5℃条件下分批加入三氯异氰尿酸进行取代反应，3～5h内加完，监控反应到达终点，得到5-氯噻吩-2-甲酸。其中，监控反应的方法为tlc点板法。

该方法还包括反应后处理，所述反应后处理包括将反应完成后的反应液加入冰水中析晶，过滤，水洗得到粗品，将粗品再溶于有机溶剂中后水洗，浓缩，重结晶，得到纯品，优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。

反应后处理还包括将反应液中的酸、水、三氯异氰尿酸回收利用。

三氯异氰尿酸(tcca)是新一代的广谱，高效、低毒的杀菌剂，漂白剂和防缩剂。主要用于饮用水，工业循环水、游泳池、餐馆，旅店、公共场所，家庭、医院、禽蛋和防治鱼病变等的消毒杀菌。

本发明创新地采用三氯异氰尿酸作为以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的氯化剂，以一种新型简洁的合成路线合成5-氯噻吩-2-甲酸，方法简洁，操作以及后处理简便，产品收率高，便于工业化生产，原料便宜，使用广泛，对催化剂和溶剂的选择性大，且溶剂和催化剂是可以回收套用的，解决了废水的处理问题，相对其他方案更为环保。

附图说明

图1为本发明提出的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的技术路线。

具体实施方式

如图1所示，图1为本发明提出的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的技术路线。

参照图1，本发明提出的以噻吩-2-甲酸为原料合成5-氯噻吩-2-甲酸的方法。

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

向有搅拌，温度计的反应器中加入392g浓硫酸，降温至0℃，加入128g噻吩-2-甲酸，在-5～5℃，分批加入80g三氯异氰尿酸，4h加完，tlc点板法监控反应到达终点，将反应后得到的反应液加入相当于反应液体积2倍的冰水里面析晶，过滤，水洗得到粗品200g，将粗品溶解于相当于粗品质量2倍的二氯甲烷中，用水洗涤2次，每次用50g水洗，然后浓缩有机相，再用相当于浓缩后有机相体积3倍的乙醇重结晶，得到纯品133.7g，纯度98.3％，收率82.2％。

实施例2

向有搅拌，温度计的反应器中加入484g乙酸和18g水，降温至10℃，加入128g噻吩-2-甲酸，控制温度在10～30℃，分批加入134g三氯异氰尿酸，4h加完，tlc点板法监控反应到达终点，将反应后得到的反应液加入相当于反应液体积2倍的冰水里面析晶，过滤，水洗得到粗品194g，将粗品溶解于相当于粗品质量2倍的二氯甲烷中，用水洗涤2次，每次用50g水洗，然后浓缩有机相，再用相当于浓缩后有机相体积3倍的乙醇重结晶，得到纯品118.5g，纯度97.6％，收率72.9％。

实施例3

向有搅拌，温度计的反应器中加入392g乙酸和509g二氯甲烷，降温至10℃，加入128g噻吩-2-甲酸，控制温度在10～20℃，分批加入118g三氯异氰尿酸，4h加完，静置，分液，水层用50ml二氯甲烷洗两次，合并有机相浓缩，再用相当于浓缩后有机相体积3倍的乙醇重结晶，得到纯品113.8g，纯度98.6％，收率70.0％。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种以噻吩‑2‑甲酸为原料合成5‑氯噻吩‑2‑甲酸的方法。本发明以噻吩‑2‑甲酸作为底物，三氯异氰尿酸作为氯化剂，在酸性条件下进行取代反应生成5‑氯噻吩‑2‑甲酸。本发明的方法简洁，操作简便，产品收率高，便于工业化生产，原料便宜，使用广泛，具有极高的生产应用价值。

技术研发人员：马青松;苏健;邹康龙;刘娇;刘显伟
受保护的技术使用者：安徽中羰碳一工业技术有限责任公司
技术研发日：2019.07.19
技术公布日：2019.10.11