MAGL抑制剂及其用途的制作方法

magl抑制剂及其用途
技术领域
1.本发明涉及药物领域，特别涉及一种magl抑制剂及其制备方法和用途。
2.背景领域
3.单酰基甘油脂肪酸酶(monoacylglycerol lipase,magl)是一类促进脂肪分解成甘油和脂肪酸的丝氨酸水解酶，在人侵袭性肿瘤细胞和原发性肿瘤细胞内高表达。高水平的magl能够通过提高自由脂肪酸的水平来维持肿瘤细胞的高致病性。magl已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。


技术实现要素：
：
4.本发明提供式i化合物或其药学上可接受的盐：
5.在有些实施例中，所述
*
c的构型为r或s。
6.虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方案，但对本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅通过举例的方式提供。现在，本领域技术人员会想到不背离本发明的许多改变、变化和替代。应理解的是，对本发明所述的本发明实施方案的各种替代可用于实施本发明。
7.本发明提供药物组合物，包含上述化合物，即式i目标化合物通式所涵盖的化合物及其具体物质代表，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的药用辅料。
8.本申请提供了一种药物组合物，其包含本申请所述的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。所述组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或气溶胶形式。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型
9.本发明提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物，其作为单
酰基甘油酯酶抑制剂的用途；或其用于制备治疗具有单酰基甘油酯酶代谢途径的病理学特征的疾病或病症的药物的用途。
10.本发明提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物用于抑制单酰基甘油酯酶的方法。该方法包括体内和体外抑制单酰基甘油酯酶的方法。还提供了上述所有化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物用于治疗单酰基甘油酯酶介导的疾病或病症的方法。
11.其中，所述病症选自：代谢紊乱(例如肥胖症)；肾病(例如急性炎症性肾损伤及糖尿病肾病)；呕吐或涌吐(例如化学疗法诱导的呕吐)；恶心(例如难治性恶心或化学疗法诱导的恶心)；进食障碍(例如厌食症或贪食症)；神经病变(例如糖尿病神经病变、糙皮病性神经病变、酒精性神经病变、脚气病神经病变)；神经变性病症[多发性硬化(ms)、帕金森病(pd)、亨廷顿病、痴呆、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(als)、癫痫、额颞叶痴呆、睡眠障碍、克雅氏病(cjd)或朊病毒病]；精神分裂症；抑郁症；双相障碍；震颤；运动障碍；张力失常；痉挛状态；图雷特氏综合征；戒断综合征[戒酒综合征、抗抑郁药停药综合征、抗精神病药停药综合征、苯并二氮停药综合征、大麻戒断、新生儿戒断、尼古丁戒断或阿片类戒断]；外伤性脑损伤；非外伤性脑损伤；脊髓损伤；癫痫发作；与异常细胞生长或增殖有关的病症[例如良性肿瘤或癌症，例如良性皮肤肿瘤、脑瘤、乳头状瘤、前列腺肿瘤、脑肿瘤(胶质母细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺肿瘤、室管膜母细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、黑色素瘤、神经鞘瘤)、黑色素瘤、转移性肿瘤、肾癌、膀胱癌、脑癌、胶质母细胞瘤(gbm)、胃肠癌、白血病或血癌]；炎症性病症[例如阑尾炎、滑囊炎、结肠炎、膀胱炎、皮炎、静脉炎、鼻炎、肌腱炎、扁桃体炎、血管炎、寻常痤疮、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、超敏反应、ibs、盆腔炎性疾病、结节病、hiv脑炎、狂犬病、脑脓肿、神经炎症、中枢神经系统(cns)炎症]；免疫系统病症(例如移植排斥或乳糜泻)；创伤后应激障碍(ptsd)；急性应激障碍；惊恐障碍；物质诱导性焦虑；强迫症(ocd)；广场恐怖症；特定恐怖症；社交恐怖症；焦虑症；注意缺陷障碍(add)；注意缺陷多动障碍(adhd)；疼痛[例如急性疼痛；慢性疼痛；炎症性疼痛；内脏痛；手术后疼痛；偏头痛；下腰痛；关节疼痛；腹痛；胸痛；乳房切除术后疼痛综合征；月经疼痛；子宫内膜异位症疼痛；由物理创伤所致的疼痛；头痛；窦性头痛；紧张性头痛、蛛网膜炎、疱疹病毒疼痛、糖尿病性疼痛；由选自以下的病症所致的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风、阵痛、肌骨骼疾病、皮肤病、牙痛、胃灼热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮咬、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染(uti)、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、黏膜炎、肠炎、肠易激综合征(ibs)、胆囊炎及胰腺炎；神经性疼痛(例如神经性腰痛、复杂性区域疼痛综合征、支柱三叉神经痛、灼性神经痛、中毒性神经病、反射性交感神经营养不良、糖尿病神经病变、化学治疗剂所致的慢性神经病变或坐骨神经痛疼痛)]；脱髓鞘病[例如多发性硬化(ms)、德维克氏病、cns神经病变、脑桥中央髓鞘溶解、梅毒性脊髓病、脑白质病、脑白质营养不良症、格林-巴利综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病、抗髓磷脂相关糖蛋白(mag)周围神经病变、夏科-马里-图思病、周围神经病变、脊髓病变、视神经病变、进展性炎症性神经病变、视神经炎、横贯性脊髓炎]；及认知损害[例如与唐氏综合征有关的认知损害；与阿尔茨海默病有关的认知损害；与pd有关的认知损害；轻度认知损害(mci)、痴呆、化学疗法后认知损害(pcci)、手术后认知功能障碍(pocd)]。
[0012]
某些化学术语
[0013]
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
[0014]
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本申请主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”都属非限制性描述。
[0015]
可在参考文献(包括carey and sundberg"advanced organic chemistry 4
th ed."vols.a(2000)and b(2001),plenum press,new york)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、nmr、ir和uv/vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
[0016]
本申请所述的“化合物”是指包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。本申请化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。本申请的化合物还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。也就是说，本申请的化合物包括部分氢或全部氢(h)被氚(t)和/或氘(d)所替代的化合物；还包括部分或全部
12
c被
13
c和/或
14
c替代的化合物；以及其他同位素(如n,o,p,s)之间替代的化合物,如
14
n与
15
n；
18
o与
17
o；
31
p与
32
p；
35
s与
36
s等。本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以r或s构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以e(反式)或z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的异构体，如立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如fumiss et al.(eds.),vogel's encyclopediaof practical organic chemistry 5.sup.th ed.,longman scientific and technical ltd.,essex,1991,809-816；and heller,
acc.chem.res.1990,23,128。
[0017]
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
[0018]
某些药学术语
[0019]
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
[0020]
本文所用术语“药学可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0021]
本文所用术语“药物组合物”是指本申请的化合物与至少一种药学可接受的物质相混的混合物。所述药学可接受的物质包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
[0022]
本文所用术语“载体”是指相对无毒的物质，其有助于将本申请的化合物引入到细胞或组织中。
[0023]
本文所用术语“药学可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学可以接受的盐。药学可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本申请药学可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-3当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在remingtong’s pharmaceutical scicences,17
th ed.,mack publishing company,easton,pa.,1985,p.1418和journal of pharmaceutical science,66,2(1977)中。
[0024]
除特别指示外，本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐。
具体实施方式：
[0025]
本发明的具体化合物代表均可以通过本发明公开的通式合成方法合成出来。下面结合具体的实施方式对本发明做进一步描述，但本发明并不受其限制。且在本发明的通式、通式合成方法及具体的实施方式的指导下，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可得到的其它具体化合物，均在本发明范围内。
[0026]
实施例1 22h的合成：
[0027][0028]
原料n-boc-4-哌啶甲酸(20)(229.3mg，1mmol)溶解于10ml ch2cl2中，加入dipea(0.35ml，2mmol)、hatu(456mg，1.2mmol)，室温搅拌10min,加入3-氯苯胺(0.21ml，2mmol)，室温搅拌6h，水洗三次，10％稀盐酸洗三次，无水na2so4干燥，旋蒸除去ch2cl2得到中间体21h，无需进一步纯化。
[0029]
将中间体21h溶解于10mletoac中，加入4m hcl/etoac溶液(2ml)，室温搅拌12h，有白色固体析出，抽滤并用etoac洗涤滤饼得到中间体22h白色固体188.1mg，收率68.4％。
[0030]
实施例2 ii-11的合成：
[0031][0032]
将盐酸盐中间体22h(137.6mg，0.5mmol)溶解于10mldmf，加入tea(0.23ml，1.67mmol)，室温搅拌30min后加入3-羟基苯甲酸(45.6mg，0.33mmol)、hatu(152.1mg，0.4mmol)，室温搅拌2h。tlc检测反应完全后，向反应液加入20ml水，etoac萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到80.7mg黄色固体ii-11，收率90.0％。
[0033]
实施例3 25的合成：
[0034][0035]
将原料n-boc-l-酪氨酸(0.5mmol，140.5mg)溶解于10ml无水ch2cl2中，加入中间体ii-11(179.5mg，0.5mmol)，dmap(0.1mmol，12.2mg)，反应冷却至0℃，加入溶于3ml无水
ch2cl2中的dcc(0.55mmol，113.4mg)，搅拌10min，反应升至室温，室温搅拌12h，反应不完全，停止反应后，抽滤，滤液旋干，加20ml ch2cl2，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥。柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得到中间体25白色固体52.6mg，收率16.9％。
[0036]
实施例4 maglz-ii-11j的合成：
[0037][0038]
将中间体25(37mg)溶解于10ml etoac中，加入4m hcl/etoac溶液(2ml)，室温搅拌12h，有白色固体析出，抽滤并用etoac洗涤滤饼得到滤饼，滤饼加10ml碳酸氢钠，etoac萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去etoac，得到淡白色固体12mg，收率40％。
[0039]
maglz-ii-11j的表征数据：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.95(s,1h),10.14(s,1h),7.83(s,1h),7.54-7.56(d,1h),7.48-7.51(t,1h),7.44-7.46(d,1h),7.28-7.34(m,2h),7.10-7.12(m,2h),7.04-7.07(d,2h),6.69-6.71(d,2h),4.40-4.49(m,1h),4.26-4.30(t,1h),4.00-4.06(m,2h),3.61(s,1h),3.07-3.14(d,2h),2.89-2.98(d,2h),2.60-2.65(m,1h),1.58-1.78(m,4h)；[m+na]
+
544.17。
[0040]
实施例5：magl酶分析
[0041]
采用cayman的magl抑制剂筛选试剂盒，根据其说明书，以4-硝基苯乙酸的乙醇溶液作为magl的底物，底物的终浓度为236um.96孔板中每孔加入150微升的1xassay buffer，10微升的重组人magl蛋白,以及10微升的不同浓度的magl inhibitor(1nm-1000nm间的六个点).jzl195(阳性对照抑制剂)作为阳性对照孔，室温孵育5min后，每孔加入10微升的magl底物，将86孔震荡10秒，室温下放置10min，检测410nm的吸光值。其中，还要设置100％抑制对照孔(96孔板中每孔加入150微升的1xassay buffer，10微升的magl,以及10微升的dmso,设置三个复孔)，背景孔(每孔加入160微升的1xassay buffer以及10微升的dmso,设置三个复孔)。然后采用graphad prism 5.0计算拟合各抑制剂的ic50曲线，ic50为1.60μm。