本发明属于药物化学领域,涉及控制布洛芬(i)工艺中杂质重排酯(ii,α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-3-氯-2,2-二甲基丙基酯)的方法。
背景技术:
《催化下分子重排制备布洛芬的工艺(cn1031939c,肖文凯)》中,提供了一种布洛芬的制备方法,但是该制备方法的一种中间体α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-3-氯-2,2-二甲基丙基酯,简称重排酯(ii),重排酯作为氯代物,为疑似基因毒杂质,其残留需要在布洛芬成品中严格控制。该方法中的中间体重排酯,在下工序中间体布洛芬钠盐中的残留含量为120ppm,该工艺难以彻底清除布洛芬工艺中杂质重排酯,其残留达不到目前药品审评要求。
技术实现要素:
布洛芬中的残留含量要求低至几个ppm,大量的探索实验表明,用常规的重结晶精制方法难以使重排酯的残留含量达到要求。本发明利用重排酯的化学性质,在布洛芬粗品的生产过程中,加入氢氧化钠,使重排酯发生碱性水解而除去。该过程与原工艺融为一体,操作简单,效果好,使布洛芬粗品中的重排酯残留含量低至未检出。
本发明提供了一种控制布洛芬制备工艺中重排酯(ii)的方法,其特征是:在布洛芬(i)制备工艺中,布洛芬钠盐(iii)加水,加氢氧化钠回流,活性炭脱色、过滤、水洗,用盐酸酸化,过滤。反应式如下:
所述的一种控制布洛芬制备工艺中重排酯(ii)的方法,其特征在于布洛芬钠盐(iii)、氢氧化钠的配比为1.00g:0.002g~0.02g。
所述的一种控制布洛芬制备工艺中重排酯(ii)的方法,其特征在于布洛芬钠盐(iii):水=1:8(g/ml)
本发明的有益效果在于:
利用简便的方法,控制杂质重排酯,布洛芬粗品中残留重排酯未检出(检测限1.6ppm)。达到了药品审评对疑似基因毒物质限度的苛刻要求。
具体实施方式
实施例1
1000g布洛芬钠盐(iii)加8000ml,加2g氢氧化钠回流,50g活性炭脱色、过滤、水洗,用盐酸酸化至ph2,过滤得布洛芬粗品。检测残留重排酯未检出。
实施例2
1000g布洛芬钠盐(iii)加8000ml,加20g氢氧化钠回流,50g活性炭脱色、过滤、水洗,用盐酸酸化至ph2,过滤得布洛芬粗品。检测残留重排酯未检出。
1.一种控制布洛芬制备工艺中重排酯(ii)的方法,其特征是:在布洛芬(i)制备工艺中,布洛芬钠盐(iii)加水,加氢氧化钠回流,活性炭脱色、过滤、水洗,用盐酸酸化,过滤。
2.根据权利要求1所述的一种控制布洛芬制备工艺中重排酯(ii)的方法,其特征在于布洛芬钠盐(iii)、氢氧化钠的配比为1.00g:0.002g~0.02g。
3.根据权利要求1所述的一种控制布洛芬制备工艺中重排酯(ii)的方法,其特征在于布洛芬钠盐(iii):水=1:8(g/ml)。