含有1,3,4噁二唑或1,3,4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用与流程

技术特征：

1.含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，其特征在于：其结构式为

r1为含有1～8个碳原子的烷基、含有5～12个碳原子的芳香环、烷氧基取代的芳香环或含有5～12个碳原子的芳杂环，所述芳杂环中包含1～3个n、o或s的杂原子，r2为h-或乙酰基。

2.根据权利要求1所述的含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，其特征在于所述r1为甲基、苯基、对甲氧基苯基、1-萘基或3-吡啶基。

3.含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于该制备方法按以下步骤完成：

所述中r2为乙酰基时，是按以下步骤制备的：薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再经pocl3脱水环合，得到含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物；

所述中r2为h-时，是按以下步骤制备的：

薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再经pocl3脱水环合，得到乙酰基衍生物，最后在氢氧化钾-甲醇溶液中水解，得到含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物。

4.根据权利要求3所述的含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，其特征在于所述中r2为乙酰基时，是按以下步骤制备的：

薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中，且在室温下与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下，且在室温下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后在室温下经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后在室温下以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再在80℃下经pocl3脱水环合，得到含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物；

所述中r2为h-时，是按以下步骤制备的：

薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中，且在室温下与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下，且在室温下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后在室温下经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后在室温下以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再在80℃下经pocl3脱水环合，得到乙酰基衍生物，最后在室温下，且在氢氧化钾-甲醇溶液中水解，得到含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物。

5.根据权利要求3或4所述的含有1，3，4噁二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，其特征在于所述氢氧化钾-甲醇溶液中氢氧化钾的浓度为0.1mol/l。

6.含有1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法，其特征在于该制备方法按以下步骤完成：

所述中r2为乙酰基时，是按以下步骤制备的：

薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再与劳森试剂和甲苯反应，得到含有1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物；

所述中r2为h-时，是按以下步骤制备的：

薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再与劳森试剂和甲苯反应，得到乙酰基衍生物，最后在氢氧化钾-甲醇溶液中水解，得到含有1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物。

7.根据权利要求6所述的含有1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，其特征在于所述中r2为乙酰基时，是按以下步骤制备的：

薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中，且在室温下与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下，且在室温下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后在室温下经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后在室温下以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再在100℃下与劳森试剂和甲苯反应，得到含有1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物；

所述中r2为h-时，是按以下步骤制备的：

薯蓣皂苷元在ch2cl2和吡啶溶剂中，且在室温下与乙酸酐反应，得到中间体i，中间体i在ch2cl2和冰醋酸条件下，且在室温下经nabh3cn还原生成中间体ii，然后在室温下经琼斯试剂、四氢呋喃和丙酮氧化合成中间体iii，随后在室温下以o-苯并三氮唑-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸酯为偶联催化剂、n，n-二异丙基乙胺和二氯甲烷，与乙酰肼、苯甲酰肼、对甲氧基苯甲酰肼、1-萘甲酰肼或3-吡啶甲酰肼缩合，得到中间体iv；再在100℃下与劳森试剂和甲苯反应，得到乙酰基衍生物，最后在室温下，且在氢氧化钾-甲醇溶液中水解，得到含有1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物。

8.根据权利要求6或7所述的含有1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物，其特征在于所述氢氧化钾-甲醇溶液中氢氧化钾的浓度为0.1mol/l。

9.含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的应用，其特征在于所述薯蓣皂苷元衍生物用于制备治疗肿瘤疾病的药物。

10.根据权利要求9所述的含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的应用，其特征在于所述肿瘤疾病为肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌。

技术总结
含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用，涉及天然药物及药物化学技术领域。本发明要解决的问题是寻找一种抗肿瘤活性好的含有噁二唑和噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物。方法：薯蓣皂苷元在CH2Cl2和吡啶溶剂中与乙酸酐反应，在CH2Cl2和冰醋酸条件下还原，经氧化合成，随后缩合，脱水环合，水解得到含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物；薯蓣皂苷元衍生物用于制备治疗肿瘤疾病的药物。本发明可获得含有1，3，4噁二唑或1，3，4噻二唑片段的薯蓣皂苷元衍生物的制备方法及应用。

技术研发人员：王文豹;张金玲;王雪梅;杨吉芳;郭丽娜;孙辑凯;王晓丽;宋波
受保护的技术使用者：齐齐哈尔医学院
技术研发日：2019.09.27
技术公布日：2019.12.13