本申请涉及抑制wee1激酶活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法及其药物组合物和用途。
背景技术：
：wee1酪氨酸激酶是细胞周期g2期检查点。细胞周期受到严密调控，当细胞的dna未受到损伤时，g1期、s期和g2期检查点促进细胞进入分裂期，保证细胞周期顺利完成。(clinicalcancerresearch，2011，17(13)：4200-4207.)细胞周期受细胞周期蛋白依赖激酶(cdks)调控，cdks家族有14个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。cdk的活性被磷酸化和结合不同周期蛋白所调控。细胞从g2期到进入分裂期的转换被cdk1(也被称为cdc2)的磷酸化及其相关周期蛋白b正调控。细胞分裂前，cdk1处于非活性状态，它的第15位酪氨酸被wee1磷酸化，然后它的第14位苏氨酸被髓鞘转录因子(myt1)磷酸化。因此，wee1是细胞周期的负调控因子，通过阻止周期蛋白b和激活的cdk1复合物进入细胞核，负调控细胞从g2期进入分裂期。wee1在s期和g2期的表达量和活性都提高，在高度磷酸化的m期降低。当细胞进入g2期，没有dna损伤发生时，polo样蛋白激酶1(plk1)磷酸化wee1，通过泛素连接酶复合物将wee1降解。plk1也磷酸化并且激活蛋白磷酸酶细胞分裂周期25类似物(cdc25)，cdc25通过去磷酸化激活cdk1。活性的cdk1可以和周期蛋白b结合，促进细胞进入分裂期。(molecular&cellularbiology，2012，32(20)：4226.)当细胞的dna受到损伤时，g1期、s期和g2期检查延迟细胞进入分裂期，为细胞进入分裂之前修复损伤的dna争取了时间，从而保证了基因组的完整性。g1期检查点的关键调控因子p53在很多恶性肿瘤细胞中是突变形式。(proceedingsofthenationalacademyofsciencesoftheunitedstatesofamerica，2007，104(10)：3753-3758.)p53功能缺陷的肿瘤细胞，在dna受到损伤时，不能将细胞周期阻滞在g1期，因此更加依赖于g2期检查点。针对dna损伤，g2期检查点通过平行且互相联系的两条路径抑制cdk1的磷酸化，从而延迟细胞进入分裂期。根据dna损伤类型，共济失调性毛细血管扩张症变异(atm)蛋白激酶或者共济失调性毛细血管扩张相关(atr)蛋白激酶被激活。(oncotarget，2016，7(31)：49902-49916.)atm被离子辐射、放射剂和引起双链dna断裂的试剂激活。atm磷酸化和激活检查点激酶2(chk2)，chk2磷酸化细胞分裂周期25c磷酸酶(cdc25c)的ser216。这就导致cdc25c的向核输出和细胞质分离，从而抑制它的磷酸化活性。抑制cdc25c的活性导致cdk1/cdk2结合周期蛋白b复合物磷酸化被抑制，使cdk1处于失活形式，抑制细胞进入分裂期。(molecularcancer，2014，13(1)：72.)atr由广泛的导致单链dna断裂的基因毒性刺激因素激活的。atr是负责磷酸化和激活chk1的主要激酶。与chk2只能被atm激活相比，chk1可以被atm和atr激活。chk1同时磷酸化wee1和cdc25c，激活wee1激酶活性，抑制cdc25c的磷酸酶活性。wee1磷酸化cdk1-结合周期蛋白b，导致细胞周期阻滞在g2期，为dna修复提供时间。(drugnews&perspectives，2010，23(7)：425.)wee1在很多恶性肿瘤中过表达，比如肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人和儿童脑瘤。其中一部分肿瘤细胞g1检查点异常，如果抑制wee1活性会导致g2期检查点故障，此时带有没有修复的损伤dna的细胞会持续进行分裂，最终分裂致死。(molecularcancertherapeutics，2013，12(12)：2675-2684.)无论通过嘧啶衍生物(pd0166285)或者小干扰rna敲低方式，抑制wee1的活性都会使卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、恶性胶质瘤和肺癌细胞对放射和拓扑异构酶抑制产生的dna损伤更敏感。因此，wee1抑制剂单药和联合用药都具有广阔的发展空间。(cancerbiology&therapy，2010，9(7)：523-525.)专利wo2007126122，wo2008133866，wo2013012681，wo2013126656，wo2014167347，wo2015092431，wo2018011569，wo2018011570，wo2018090939，wo2018133829，wo2018171633等中描述了具有wee1激酶抑制活性的小分子化合物。目前最领先的化合物是azd1775，已经进入临床ii期试验，显示出良好的癌症治疗效果。发明概述在一个方面，本发明提供了式i化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，其中，x1、x2、x3和x4各自独立地选自n和c-r4；r1选自c1-6烷基、-o-c1-6烷基、r2选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6烯基、烯丙基、-(ch2)n-oh和-(ch2)n-o-c1-6烷基；r3选自h、卤素和c1-6烷基；r4选自h、卤素、-cf3、c1-6烷基和-o-c1-6烷基；r5选自-(ch2)m-nrarb、-(ch2)-(co)-n(ch3)2和3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个r6取代；或者r4和r5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被c1-6烷基取代；r6选自c1-6烷基、c3-8环烷基、-(co)-nh2、-ch2(co)oh、-ch2(co)och3.-ch2cn、-ch2(co)nhoh、-(ch2)2-nrcrd、-nrcrd、-(ch2)n-oh、-(co)-o-c1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被c1-6烷基或c3-8环烷基取代；ra和rb各自独立地选自h和c1-6烷基，所述烷基可任选地被-nrcrd取代；rc和rd各自独立地选自h和c1-6烷基；m为0、1、2、3、或4；n独立地为1、2、3、或4；p为1或2；在一些实施方式中，r1选自在一些实施方式中，r2选自c1-6烷基和c3-8环烷基，优选为甲基和环丙基；在一些实施方式中，r3选自h和卤素，优选为h和氟，更优选为h；在一些实施方式中，r4选自h和卤素，优选为h和氟；r5选自-(ch2)m-nrarb、-(ch2)-(co)-n(ch3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个r6取代；r6选自c1-6烷基、-nrcrd、-(ch2)n-oh、-(co)-o-c1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被c1-6烷基取代；在一些实施方式中，r5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个r6取代，r6选自c1-6烷基、-nrcrd、-(ch2)n-oh、-(co)-o-c1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被c1-6烷基取代；在一些实施方式中，r5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个r6取代，r6选自3-8元杂环，并且r6可任选地被c1-6烷基取代；在一些实施方式中，ra和rb各自独立地选自c1-6烷基，所述烷基可任选地被-nrcrd取代，rc和rd各自独立地选自h和c1-6烷基；在一些实施方式中，ra和rb各自独立地选自c1-6烷基，所述烷基可任选地被-nrcrd取代，rc和rd各自独立地选自c1-6烷基；在一些实施方式中，r5选自在一些实施方式中，m为0、1、或2；在一些实施方式中，n独立地为1或2；在一些实施方式中，本发明的化合物选自：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体；本发明的式(i)化合物可以用于治疗跟wee1活性相关的疾病；在一些实施方式中，所述跟wee1活性相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胺质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病；本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，以及药学上可接受的载体；在另一方面，本发明提供了治疗跟wee1活性相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述组合物；在一些实施方式中，所述跟wee1活性相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病；在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物；在另一方面，本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备用来治疗跟wee1活性相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方式中，所述跟wee1活性相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病。发明详述在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下技术实现要素：可更好地理解本发明的特征和优点。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。某些化学术语术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-ch2ch3)、完全取代的(例如：-cf2cf3)、单取代的(例如：-ch2ch2f)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-ch2chf2、-cf2ch3、-cfhchf2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och2-。本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，c1-c6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个c＝c双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(ch＝ch2)、1-丙烯基(ch2ch＝ch2)、异丙烯基(c(ch3)＝ch2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括e和z异构体。应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为r或s构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氮乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；(iv)缓解疾病或病症引起的症状。本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。本发明化合物的制备以下反应路线图显示了制备本申请化合物的方法。应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。具体实施方式合成方法流程1流程2流程3可按照流程1或者流程2或者流程3中所述路线制备本申请化合物。流程1或者流程2或者流程3中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于adrich或sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。在流程1中，原料1在合适的钯催化剂、配体和碱存在下与亚磺酰亚胺类原料发生偶联反应，得到中间体2；中间体2在氧化亚铜的催化下与氨水发生sn2反应得到中间体3；中间体3在合适的碱存在下与原料4发生取代反应生成中间体5；中间体5与炔类原料6在合适的钯、铜催化剂、配体和碱存在下发生sonogashira偶联反应，进一步升温后发生分子内异构化环化反应，生产中间体7；中间体7与氟化试剂发生取代反应生成中间体8；中间体8与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生buchwald-hartwig反应生成目标产物9。或者非氟代中间体7与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生buchwald-hartwig反应生成目标产物10。在流程2中，原料1经过丁基锂或者合适的碱处理后，与酮类原料反应生成中间体11；中间体11在氧化亚铜的催化下与氨水发生sn2反应得到中间体12；中间体12在合适的碱存在下与原料4发生取代反应生成中间体13；中间体13与炔类原料6在合适的钯、铜催化剂、配体和碱存在下发生sonogashira偶联反应，进一步升温后发生分子内异构化环化反应，生产中间体14；中间体14与氟化试剂发生取代反应生成中间体15；中间体15与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生buchwald-hartwig反应生成目标产物16。或者非氟代中间体14与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生buchwald-hartwig反应生成目标产物17。在流程3中，原料18在合适的碱存在下与原料4发生取代反应生成中间体19；中间体19与炔类原料6在合适的钯、铜催化剂、配体和碱存在下发生sonogashira偶联反应，进一步升温后发生分子内异构化环化反应，生产中间体20；中间体20在碱存在下与烷基磺酰氯反应生成中间体21；中间体21与氟化试剂发生取代反应生成中间体22；中间体22与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生buchwald-hartwig反应生成目标产物23。实施例下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本申请。除非另有说明，否则温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(alfaaesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。除非另有说明，否则下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。除非另有说明，否则柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(hsgf254)；ms的测定用thermolcqfleet型(esi)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用sgw-3自动旋光仪，上海申光仪器仪表有限公司。核磁数据(1hnmr)使用varian设备于400mhz运行。核磁数据使用的溶剂有cdcl3、cd3od、d2o、dmso-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(cdcl3：7.26ppm；cd3od：3.31ppm；d2o：4.79ppm；d6-dmso：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以hertz(hz)为单位。缩略语：dcm二氯甲烷dmap4-n，n-二甲氨基吡啶dmfn，n-二甲基甲酰胺dmso二甲基亚砜edci1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐etoac乙酸乙酯h小时hplc高效液相色谱meoh甲醇ms质谱pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯pd(dppf)cl21，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯pe石油醚tea三乙基胺thf四氢呋喃tlc薄层色谱实施例79((6-(2-((4-((1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺常温下，将((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(2.26g)、碘化亚铜(120mg)和pd(dppf)cl2(420mg)加入装有dmf/tea(20ml/20ml)的封管中，氮气鼓泡，加入环丙乙炔(600mg)，35℃搅拌过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(dcm/meoh＝30/1)纯化得到产物(510mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.69(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.06(d，j＝7.6hz，1h)，6.85(d，j＝8.0hz，1h)，6.18(s，1h)，3.43(s，6h)，2.12-2.18(m，1h)，0.99-1.05(m，2h)，0.78-0.83(m，2h)。步骤b：3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯将对氟硝基苯(141mg)、(1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(212mg)和碳酸钾(553mg)混合于二甲基亚砜(10ml)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％dcm)纯化得到产物(215mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.12(d，j＝9.2hz，2h)，6.77(d，j＝9.2hz，2h)，4.32-4.52(m，2h)，3.56(dd，j＝12.0hz，2.0hz，2h)，3.12-3.26(m，2h)，1.98-2.06(m，2h)，1.75-1.81(m，2h)，1.48(s，9h)。步骤c：(1r，5s)-3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯将3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(215mg)和pd/c(30mg)混合于甲醇(10ml)中，氢气充分置换气，室温下搅拌3小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％meoh/dcm)，得到产物(120mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.65-6.73(m，4h)，4.21-4.41(m，2h)，3.23(d，j＝10.8hz，2h)，2.41-3.01(m，4h)，1.83-1.96(m，4h)，1.47(s，9h)。步骤d：(1r，5s)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、(1r，5s)-3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)、pd2(dba)3(19mg)、dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(28mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.52(s，1h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.48(d，j＝9.2hz，2h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，6.98(s，1h)，6.82(d，j＝7.6hz，1h)，6.74(d，j＝9.2hz，2h)，6.05(s，1h)，4.21-4.47(m，2h)，3.24-3.37(m，8h)，2.84-3.03(m，2h)，2.31-2.39(m，1h)，1.82-1.97(m，4h)，1.47(s，9h)，0.87-0.93(m，2h)，0.64-0.69(m，2h)。步骤e：((6-(2-((4-((1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将乙酰氯(2ml)缓慢滴加至甲醇(4ml)中，向混合液中加入(1r，5s)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(28mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(12mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.46(s，1h)，7.81(t，j＝8.0hz，1h)，7.45-7.56(m，2h)，7.17(d，j＝7.6hz，1h)，6.78-6.89(m，3h)，6.16(s，1h)，4.12-4.18(m，2h)，3.49-3.62(m，2h)，3.34(s，6h)，3.20-3.25(brs，1h)，2.98-3.18(m，2h)，2.21-2.32(m，1h)，2.06-2.18(m，4h)，0.83-0.88(m，2h)，0.66-0.70(m，2h)。实施例80((6-(2-((4-((1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺常温下，将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(1.4g)加入乙腈(50ml)中，冰水浴，氮气氛围加入选择氟试剂(1.24g)，搅拌1小时，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除溶剂后经过硅胶柱层析(dcm/ea＝1/1)纯化得到产物(600mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.78(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.05(d，j＝7.6hz，1h)，6.85(d，j＝8.0hz，1h)，3.40(s，6h)，2.05-2.11(m，1h)，0.88-0.99(m，4h)。步骤b：(1r，5s)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、(1r，5s)-3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)、pd2(dba)3(19mg)、dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝8.8hz，2h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，6.99(s，1h)，6.79(d，j＝8.0hz，1h)，6.76(d，j＝8.8hz，2h)，4.24-4.44(m，2h)，3.31-3.36(m，2h)，3.30(s，6h)，2.86-3.02(m，2h)，2.19-2.27(m，1h)，1.82-1.98(m，4h)，1.47(s，9h)，0.82-0.88(m，2h)，0.73-0.76(m，2h)。步骤b：((6-(2-((4-((1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将乙酰氯(2ml)缓慢滴加至甲醇(4ml)中，向混合液中加入(1r，5s)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(17mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.54(s，1h)，7.79(t，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝9.2hz，2h)，7.20(d，j＝7.6hz，1h)，6.84(d，j＝9.2hz，2h)，6.79(d，j＝8.0hz，1h)，4.13-4.18(m，2h)，3.55-3.61(m，2h)，3.34(s，6h)，3.19-3.25(brs，1h)，3.07(d，j＝12.4hz，2h)，2.07-2.24(m，5h)，0.78-0.82(m，2h)，0.68-0.72(m，2h)。实施例81((6-(6-环丙基-2-((4-((1r，5s)-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-((4-((1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05ml)和冰乙酸(0.1ml)混合于二氯甲烷(5ml)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(50mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(5mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.49(s，1h)，7.75(t，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝8.8hz，2h)，7.22-7.27(brs，1h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，6.83(d，j＝8.0hz，1h)，6.77(d，j＝8.8hz，2h)，6.07(s，1h)，3.71-3.92(m，4h)，3.33-3.39(m，2h)，3.31(s，6h)，2.83(s，3h)，2.18-2.36(m，5h)，0.88-0.93(m，2h)，0.66-0.70(m，2h)。实施例82((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-((1r，5s)-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-((4-((1r，5s)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(15mg)、40％的甲醛水溶液(0.05ml)和冰乙酸(0.1ml)混合于二氯甲烷(5ml)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(50mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(8mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(s，1h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝8.8hz，2h)，7.21(s，1h)，7.19(d，j＝8.0hz，1h)，6.77-6.82(m，3h)，3.71-3.87(m，4h)，3.34-3.41(m，2h)，3.30(s，6h)，2.81(s，3h)，2.16-2.29(m，5h)，0.83-0.89(m，2h)，0.72-0.77(m，2h)。实施例83((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯将对氟硝基苯(141mg)、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(226mg)和碳酸钾(553mg)混合于二甲基亚砜(10ml)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％dcm)纯化得到产物(250mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.11(d，j＝9.6hz，2h)，6.83(d，j＝9.6hz，2h)，3.71(s，4h)，3.38-3.41(m，4h)，1.85-1.88(m，4h)，1.45(s，9h)。步骤b：7-(4-氨基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯将7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(250mg)和pd/c(25mg)混合于甲醇(10ml)中，氢气充分置换气，室温下搅拌3小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％meoh/dcm)，得到产物(205mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.83(d，j＝8.8hz，2h)，6.64(d，j＝8.8hz，2h)，3.66(s，4h)，3.27-3.74(brs，2h)，2.92-2.99(m，4h)，1.86-1.94(m，4h)，1.45(s，9h)。步骤c：7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、7-(4-氨基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(32mg)、pd2(dba)3(19mg)、dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.52(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.47-7.51(m，3h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，6.80-6.86(m，3h)，6.04(s，1h)，3.67(s，4h)，3.27(s，6h)，3.01-3.03(m，4h)，2.28-2.37(m，1h)，1.87-1.90(m，4h)，1.46(s，9h)，0.87-0.92(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。步骤d：((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将乙酰氯(2ml)缓慢滴加至甲醇(4ml)中，向混合液中加入7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(30mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(15mg)。1hnmr(400mhz，dmso)δ9.05(s，1h)，8.56(s，1h)，7.83(t，j＝8.0hz，1h)，7.58(d，j＝8.8hz，2h)，7.15(d，j＝8.0hz，1h)，6.81(d，j＝8.8hz，2h)，6.74(d，j＝8.0hz，1h)，6.19(s，1h)，3.71-3.75(m，4h)，3.36(s，6h)，2.95-2.99(m，5h)，2.18-2.26(m，1h)，1.83-1.89(m，4h)，0.79-0.85(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。实施例84((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、7-(4-氨基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(32mg)、pd2(dba)3(19mg)、dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(29mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.57(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.48(d，j＝9.2hz，2h)，7.21(d，j＝7.6hz，1h)，6.85-6.89(m，3h)，6.79(d，j＝8.0hz，1h)，3.68(s，4h)，3.29(s，6h)，3.02-3.05(m，4h)，2.19-2.26(m，1h)，1.86-1.92(m，4h)，1.45(s，9h)，0.83-0.88(m，2h)，0.72-0.76(m，2h)。步骤b：((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将乙酰氯(2ml)缓慢滴加至甲醇(4ml)中，向混合液中加入7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(29mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(15mg)。1hnmr(400mhz，dmso)δ9.28(s，1h)，8.68(s，1h)，7.83(t，j＝7.6hz，1h)，7.57(d，j＝8.8hz，2h)，7.17(d，j＝7.6hz，1h)，6.82(d，j＝8.8hz，2h)，6.72(d，j＝8.0hz，1h)，3.73(s，4h)，3.34(s，6h)，2.97-3.02(m，5h)，2.12-2.19(m，1h)，1.82-1.89(m，4h)，0.76-0.81(m，2h)，0.64-0.68(m，2h)。实施例85((6-(6-环丙基-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05ml)和冰乙酸(0.1ml)混合于二氯甲烷(5ml)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(6mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.49(s，1h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，2h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，7.14(s，1h)，6.82-6.84(m，3h)，6.07(s，1h)，4.03-4.39(m，4h)，3.31(s，6h)，2.98-3.05(m，4h)，2.89(s，3h)，2.31-2.38(m，1h)，1.89-2.28(m，4h)，0.88-0.93(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。实施例86((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05ml)和冰乙酸(0.1ml)混合于二氯甲烷(5ml)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节ph至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(7mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.57(s，1h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)，7.07(s，1h)，6.80-6.88(m，3h)，4.25-4.36(m，2h)，3.45-3.53(m，2h)，3.30(s，6h)，2.97-3.09(m，4h)，2.90(s，3h)，2.18-2.34(m，3h)，1.91-1.99(m，2h)，0.84-0.89(m，2h)，0.72-0.77(m，2h)。实施例87((6-(6-环丙基-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：1-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的盐酸盐(8.4g)、1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(6.0g)、碳酸钾(19.4g)的二甲基亚砜(80ml)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％meoh/dcm)纯化得到产物(6g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.84(dd，j＝8.8hz，2.4hz，1h)，7.69(d，j＝2.4hz，1h)，6.88(d，j＝8.8hz，1h)，3.94(s，3h)，3.73-3.79(m，2h)，2.57-2.77(m，6h)，2.39-2.56(m，5h)，2.30(s，3h)，1.89-1.97(m，2h)，1.69-1.79(m，2h)。步骤b：3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺在反应瓶中依次加入1-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4.0g)、10％pd/c(300mg)和甲醇(20ml)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％meoh/dcm)，得到产物(2.5g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.85(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，7.69(d，j＝2.4hz，1h)，6.88(d，j＝8.8hz，1h)，3.94(s，3h)，3.72-3.79(m，2h)，2.59-2.78(m，6h)，2.39-2.54(m，5h)，2.30(s，3h)，1.89-1.98(m，2h)，1.68-1.81(m，2h)，1.59(brs，2h)。步骤c((6-(6-环丙基-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基)苯胺(31mg)、pd2(dba)3(19mg)、dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(35mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.52(s，1h)，7.69(t，j＝8.0hz，1h)，7.57(d，j＝7.6hz，1h)，7.12(d，j＝7.6hz，1h)，7.01(s，1h)，6.79-6.82(m，3h)，6.06(s，1h)，3.58(s，3h)，3.43-3.50(m，2h)，3.26(s，6h)，2.62-2.96(m，9h)，2.54(t，j＝11.6hz，2h)，2.45(s，3h)，2.12-2.19(m，1h)，1.91-2.02(m，2h)，1.78-1.89(m，2h)，0.86-0.91(m，2h)，0.67-0.71(m，2h)。实施例882-(6-(6-环丙基-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇步骤a：2-(6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇氮气保护下，将2-(6-氨基吡啶-2-基)丙烷-2-醇(29g)、5-碘-2，4-二氯嘧啶(52.5g)、二异丙基乙胺(29.4g)和异丙醇(200ml)的混合物加热至回流搅拌过夜。冷却至室温后经过滤收集析出的固体并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥后得到产物(22.1g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.53(s，1h)，8.27(d，j＝8.0hz，1h)，7.91(s，1h)，7.82(t，j＝8.0hz，1h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，4.51(s，1h)，1.56(s，6h)。步骤b：2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇参照实施例79中步骤a的方法，以2-(6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇和环丙乙炔为原料，得到产物(10.1g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.73(s，1h)，8.00(t，j＝8.0hz，1h)，7.67(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.0hz，1h)，6.29(s，1h)，4.31(s，1h)，2.05-2.14(m，1h)，1.58(s，6h)，0.94-0.97(m，2h)，0.80-0.83(m，2h)。步骤c：1-甲基-4-(2-甲基4-硝基苯基)哌嗪氮气保护下，将含有1-甲基哌嗪(1.50g)、3-甲基-4-氟硝基苯(1.55g)和碳酸钾(5.50g)的无水dmso(30ml)悬浊液加热至120℃过夜。冷却至室温后，反应液加入到水(100ml)中。析出的固体经过滤并用水淋洗，干燥后得到产物(1.8g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.02(d，j＝8.4hz，1h)，8.01(s，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，1h)，3.00-3.02(m，4h)，2.49-2.51(m，4h)，2.33(s，3h)，2.24(s，3h)。步骤d：3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺将1-甲基-4-(2-甲基4-硝基苯基)哌嗪(400mg)和pd/c(10mg)混合于甲醇(10ml)中，氢气充分置换气，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(280mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ6.88(s，1h)，6.56(d，j＝2.8hz，1h)，6.52(d，j＝2.8hz，1h)，3.39-3.55(brs，2h)，2.85-2.87(m，4h)，2.49-2.59(m，4h)，2.35(s，3h)，2.23(s，3h)。步骤e：2-(6-(6-环丙基-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(33mg)、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(15mg)、pd2(dba)3(9.2mg)、dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(4ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温，蒸干溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(15mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.54(s，1h)，7.99(t，j＝8.0hz，1h)，7.81(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(dd，j＝8.0hz，2.4hz，1h)，7.45(d，j＝8.0hz，1h)，7.42(d，j＝2.4hz，1h)，7.15-7.23(brs，1h)，7.00(d，j＝8.0hz，1h)，6.17(s，1h)，4.40-4.60(brs，1h)，3.30-3.65(m，4h)，2.90-3.20(m，4h)，2.86(s，3h)，2.24(s，3h)，2.16-2.18(m，1h)，1.61(s，6h)，0.87-0.91(m，2h)，0.73-0.76(m，2h)。实施例892-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇步骤a：2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇参照实施例80中步骤a的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和选择氟试剂为原料，得到产物(112mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.82(s，1h)，7.98(t，j＝8.0hz，1h)，7.64(dd，j＝8.0hz，0.8hz，1h)，7.51(dd，j＝8.0hz，0.8hz，1h)，4.10-4.15(m，1h)，2.05(s，1h)，1.59(s，6h)，0.84-0.91(m，4h)。步骤b：2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇将2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(35mg)、3-甲基4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(15mg)、pd2(dba)3(9.2mg)、dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(4ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温，蒸干溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(25mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.62(s，1h)，7.97(t，j＝8.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝2.4hz，1h)，7.34-7.54(m，1h)，7.42(d，j＝2.4hz，1h)，7.18-7.21(brs，1h)，7.00(d，j＝8.0hz，1h)，4.30-4.60(brs，1h)，3.08-3.22(m，4h)，2.90-3.08(m，4h)，2.66(s，3h)，2.26(s，3h)，2.03-2.08(m，1h)，1.60(s，6h)，0.82-0.85(m，2h)，0.75-0.77(m，2h)。实施例90((6-(2-((3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪氮气保护下，将含有1-甲基哌嗪(1.10g)、1，2，3-三氟-5-硝基苯(1.77g)和碳酸钾(5.52g)的无水dmso(20ml)悬浊液加热至120℃过夜。冷却至室温后，反应液加入到水(100ml)中。析出的固体经过滤并用水淋洗，干燥后得到产物(2.36g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ7.76(dd，j＝8.8hz，1.2hz，2h)，3.39-3.42(m，4h)，2.52-2.62(m，4h)，2.35(s，3h)。步骤b：3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺将1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(400mg)和pd/c(16mg)混合于甲醇(10ml)中，氢气充分置换气，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(290mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ6.14(d，j＝10.8hz，2h)，3.71-3.89(brs，2h)，3.05-3.08(m，4h)，2.45-2.58(m，4h)，2.33(s，3h)。步骤c：((6-(2-((3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(36mg)、3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(16mg)、pd2(dba)3(9.2mg)、dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(4ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温，蒸干溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(28mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.54(s，1h)，7.79(t，j＝8.0hz，1h)，7.23-7.29(m，3h)，7.08-7.15(brs，1h)，6.85(d，j＝8.0hz，1h)，6.10(s，1h)，3.33(s，6h)，3.21-3.50(m，4h)，2.79-2.95(m，4h)，2.57(s，3h)，2.40-2.50(m，1h)，0.92-0.94(m，2h)，0.67-0.69(m，2h)。实施例91((6-(6-环丙基-2-((2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：1-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪将1，3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(1g)、1-甲基哌嗪(578mg)和碳酸钾(3.2g)混合于二甲基亚砜(30ml)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％dcm)纯化得到产物(1.1g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.91(t，j＝8.8hz，1h)，6.78(dd，j＝8.8hz，1.6hz，1h)，3.05-3.08(m，4h)，2.58-2.63(m，4h)，2.38(s，3h)，2.24(d，j＝3.2hz，3h)。步骤b：2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺将1-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(100mg)和pd/c(20mg)混合于甲醇(10ml)中，氢气充分置换气，室温下搅拌2小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(85mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.68(d，j＝8.8hz，1h)，δ.59(t，j＝8.8hz，1h)，3.52(s，2h)，2.84-2.87(m，4h)，2.48-2.64(m，4h)，2.36(s，3h)，2.19(d，j＝2.8hz，3h)。步骤c：((6-(6-环丙基-2-((2-氟-3-甲基4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(23mg)、pd2(dba)3(19mg)、dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5ml)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(37mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(s，1h)，8.32(t，j＝9.2hz，1h)，7.81(t，j＝8.0hz，1h)，7.23-7.34(brs，1h)，7.21(d，j＝7.6hz，1h)，6.87(d，j＝8.4hz，1h)，6.81(d，j＝8.4hz，1h)，6.09(s，1h)，2.91-3.68(m，14h)，2.87(s，3h)，2.36-2.44(m，1h)，2.19(d，j＝2.4hz，3h)，0.89-0.94(m，2h)，0.66-0.70(m，2h)。实施例922-(6-(6-丙基-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：1-(1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(1.6g)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.0g)和碳酸钾(3.6g)的二甲基亚砜(20ml)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后得到产物，直接投于下一步反应。步骤b：3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺在反应瓶中依次加入1-(1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(200mg)、10％pd/c(60mg)和甲醇(10ml)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％meoh/dcm)，得到产物(80mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.84(d，j＝8.4hz，1h)，6.55(d，j＝2.8hz，1h)，6.49(dd，j＝8.0hz，2.8hz，1h)，3.38-3.52(brs，2h)，3.03-3.09(m，2h)，2.54-2.87(m，10h)，2.34-2.48(m，1h)，2.38(s，3h)，2.21(s，3h)，1.91-1.99(m，2h)，1.64-1.77(m，2h)。步骤c：2-(6-(6-丙基-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(33mg)，3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(17mg)，pd2(dba)3(9mg)，dave-phos(11mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(5ml)中，n2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液浓缩至干后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.54(s，1h)，7.96(t，j＝8.0hz，1h)，7.82(d，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝2.8hz，1h)，7.42(d，j＝7.6hz，1h)，7.32(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，6.99(s，1h)，6.91(d，j＝8.8hz，1h)，6.17(s，1h)，4.58(s，1h)，2.76-3.17(m，10h)，2.58-2.69(m，3h)，2.52(s，3h)，2.25(s，3h)，2.15-2.22(m，1h)，1.97-2.07(m，2h)，1.71-1.83(m，2h)，1.60(s，6h)，0.86-0.91(m，2h)，0.71-0.75(m，2h)。实施例932-(6-(6-丙基-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：1-环丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪常温下，将1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.04g)，(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(3.48g)，氰基硼氢化钠(1.89g)加入甲醇中，60℃搅拌过夜，反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(1％meoh/dcm)得到目标产物(820mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.12(d，j＝9.2hz，2h)，6.82(d，j＝9.2hz，2h)，3.37-3.41(m，4h)，2.74-2.78(m，4h)，1.65-1.71(m，1h)，0.45-0.54(m，4h)。步骤b：4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺常温下，将1-环丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(200mg)，pd/c(20mg)加入甲醇中，氢气氛围搅拌过夜，反应液蒸发溶剂后用得到目标产物(150mg)1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.81(d，j＝8.8hz，2h)，6.64(d，j＝8.8hz，2h)，3.27-3.56(brs，2h)，2.99-3.05(m，4h)，2.75-2.81(m，4h)，1.64-01.69(m，1h)，0.45-0.50(m，4h)。步骤c：2-(6-(6-丙基-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(40mg)，4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺(17mg)，pd2(dba)3(9mg)，dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(17mg)混合于甲苯(5ml)中，n2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(5mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.53(s，1h)，7.95(t，j＝8.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝8.8hz，2h)，7.41(d，j＝7.6hz，1h)，6.98(s，1h)，6.88(d，j＝9.2hz，2h)，6.16(s，1h)，4.58(s，1h)，3.06-3.28(m，4h)，2.76-3.03(m，4h)，2.14-2.21(m，1h)，1.71-1.87(m，1h)，1.60(s，6h)，0.86-0.91(m，2h)，0.71-0.75(m，2h)，0.45-0.69(m，4h)。实施例94((6-(6-丙基-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(40mg)，4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺(14mg)，pd2(dba)3(9mg)，dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(15mg)混合于甲苯(5ml)中，n2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(5mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.49(s，1h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，7.07(s，1h)，6.86(d，j＝8.8hz，2h)，6.82(d，j＝8.0hz，1h)，6.06(s，1h)，3.29(s，6h)，3.14-3.26(m，4h)，2.83-3.02(m，4h)，2.29-2.38(m，1h)，1.75-1.93(m，1h)，0.88-0.93(m，2h)，0.66-0.69(m，2h)，0.51-0.65(m，4h)。实施例952-(6-(6-丙基-2-((3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：1-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪常温下，将1，2-二氟-3-甲基-4-硝基苯(1.00g)，1-甲基哌嗪(580mg)，碳酸钾(2.4g)加入二甲基亚砜(10ml)中，120℃搅拌过夜，反应液中加入水(50ml)，过滤，得到固体目标产物(1.25g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.85(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，6.80(t，j＝8.8hz，1h)，3.25-3.28(m，4h)，2.58-2.60(m，4h)，2.51(d，j＝3.2hz，3h)，2.36(s，3h)。步骤b：3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺常温下，将1-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(200mg)，pd/c(20mg)加入甲醇中，氢气氛围搅拌过夜，反应液蒸发溶剂后用得到目标产物(160mg)1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.71(t，j＝8.8hz，1h)，6.41(dd，j＝8.4hz，1.2hz，1h)，3.48(s，2h)，2.98-3.04(m，4h)，2.56-2.63(m，4h)，2.35(s，3h)，2.07(d，j＝2.0hz，3h)。步骤c：2-(6-(6-丙基-2-((3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(50mg)，3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(20mg)，pd2(dba)3(9mg)，dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(21mg)混合于甲苯(5ml)中，n2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.56(s，1h)，7.99(t，j＝8.0hz，1h)，7.88(d，j＝8.4hz，1h)，7.71(d，j＝7.6hz，1h)，7.46(d，j＝7.6hz，1h)，6.82-6.95(brs，1h)，6.80(t，j＝9.2hz，1h)，6.18(s，1h)，4.57(s，1h)，3.01-3.63(m，8h)，2.84(s，3h)，2.21(d，j＝2.0hz，3h)，2.12-2.19(m，1h)，1.60(s，6h)，0.87-0.92(m，2h)，0.72-0.76(m，2h)。实施例96((6-(6-丙基-2-((3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)，3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(18mg)，pd2(dba)3(9mg)，dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(19mg)混合于甲苯(5ml)中，n2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(8mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.51(s，1h)，7.89(d，j＝8.8hz，1h)，7.76(t，j＝8.0hz，1h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，6.76-6.86(m，3h)，6.08(s，1h)，2.94-3.72(m，14h)，2.82(s，3h)，2.33-2.40(m，1h)，2.20(d，j＝2.0hz，3h)，0.89-0.94(m，2h)，0.66-0.70(m，2h)。实施例972-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇将2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(35mg)，3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(17mg)，pd2(dba)3(9mg)，dave-phos(11mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(5ml)中，n2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(5mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.61(s，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝2.0hz，1h)，7.43(d，j＝7.6hz，1h)，7.31(dd，j＝8.8hz，2.0hz，1h)，7.11(s，1h)，6.91(d，j＝8.8hz，1h)，4.39(s，1h)，2.91-3.45(m，10h)，2.59-2.72(m，4h)，2.25(s，3h)，2.02-2.13(m，3h)，1.76-1.89(m，4h)，1.60(s，6h)，0.81-0.88(m，2h)，0.73-0.77(m，2h)。实施例98((6-(6-环丙基-2-((4-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮将含有4-氟硝基苯(3.54g)、4-哌啶酮盐酸盐(3.50g)和碳酸钾(13.9g)的二甲亚砜(50ml)悬浊液加热至120℃，搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入150ml水中，得到悬浊液经过滤后用水洗，所得固体经干燥得到产物(2.60g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.16(d，j＝9.6hz2h)，6.84(d，j＝9.6hz，2h)，3.81(t，j＝7.6hz，4h)，2.62(t，j＝7.6hz，4h)。步骤b：3-甲基-1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇将含有1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(200mg)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(112mg)和三滴醋酸的二氯甲烷(10ml)溶液在室温下搅拌0.5小时，向反应液中分批次加入醋酸硼氢化钠(772mg)。反应液在室温下搅拌过夜后，用水淬灭，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相蒸干后得到粗产品，经柱色谱纯化(100％acoet)得到产物(210mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.10(d，j＝9.6hz，2h)，6.79(d，j＝9.6hz，2h)，5.33-5.36(brs，1h)，3.80-3.85(m，2h)，3.31(d，j＝8.0hz，2h)，3.03-3.08(m，4h)，2.29-2.37(m，1h)，1.77-1.81(m，2h)，1.51(s，3h)，1.26-1.29(m，2h)。步骤c：3-甲基-1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇在反应瓶中依次加入3-甲基-1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇(210mg)、10％pd/c(10mg)和甲醇(10ml)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(100％acoet)，得到产物(150mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ6.81(d，j＝8.0hz2h)，6.64(d，j＝8.0hz，2h)，5.35(s，1h)，3.71(s，2h)，3.29-3.42(m，4h)，3.06(d，j＝8.0hz，2h)，2.60-2.66(m，2h)，2.20-2.24(m，1h)，1.50(s，3h)，1.40-1.46(m，2h)，1.23-1.26(m，2h)。步骤d：((6-(6-丙基-2-((4-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(258mg)、3-甲基-1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇(130mg)、pd2(dba)3(65mg)、dave-phos(84mg)和叔丁醇钠(102mg)混合于甲苯(5ml)溶液中，n2充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(25mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.48(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.44(d，j＝8.0hz，2h)，7.16(d，j＝8.0hz，2h)，7.16-7.19(brs，1h)，6.80(t，j＝8.0hz，2h)，6.76(s，1h)，4.10-4.13(m，2h)，3.90-3.92(brs，1h)，3.55-3.58(m，2h)，3.27(s，6h)，3.08-3.09(brs，1h)，2.61-2.67(m，4h)，2.25-2.29(m，1h)，1.85-1.96(m，4h)，1.58(s，3h)，0.88-0.89(m，2h)，0.66-0.67(m，2h)。实施例991-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺步骤a：1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺参照实施例98中步骤a的方法，以4-氟硝基苯和哌啶-4-甲酰胺为主要原料反应得到产物(10g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.11(d，j＝8.0hz，2h)，6.82(d，j＝8.0hz，2h)，5.29-5.33(brs，2h)，3.96-3.99(m，2h)，3.04(t，j＝12.0hz，2h)，2.41-2.47(m，1h)，1.99-2.02(m，2h)，1.83-1.90(m，2h)。步骤b：1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酰胺参照实施例98中步骤c的方法，以1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺为原料，得到产物(0.9g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ7.13-7.16(brs，2h)，6.79(d，j＝8.0hz，2h)，6.58(d，j＝8.0hz，2h)，5.29-5.33(brs，2h)，3.59-3.63(m，2h)，2.88-2.96(m，2h)，2.41-2.47(m，1h)，2.00-2.08(m，2h)，1.83-1.90(m，2h)。步骤c：1-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酰胺为主要原料，得到产物(15mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.47(s，1h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.48(d，j＝8.0hz，2h)，7.19(d，j＝8.0hz，1h)，6.87(d，j＝8.0hz，2h)，6.81(d，j＝8.0hz，1h)，6.05(s，1h)，5.33-5.37(brs，2h)，3.59-3.62(d，j＝12.0hz，2h)，3.28(s，6h)，2.66-2.72(m，2h)，2.19-2.32(m，2h)，1.92-2.00(m，1h)，1.77-1.90(m，4h)，0.85-0.92(m，2h)，0.65-0.67(m，2h)。实施例1001-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(30mg)、1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酰胺(13mg)、pd2(dba)3(9mg)、dave-phos(11mg)和叔丁醇钠(14mg)混合加入装有甲苯(5ml)的圆底烧瓶中，n2保护，106℃反应6小时-反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.48(s，1h)，7.97(t，j＝8.0hz，1h)，7.76(d，j＝8.0hz，1h)，7.50-7.56(m，3h)，7.45(d，j＝8.0hz，1h)，6.88-7.01(m，2h)，6.18(s，1h)，5.51-5.57(brs，1h)，5.30-5.37(brs，1h)，4.50(s，1h，)，3.61-3.68(m，2h)，2.70-2.82(m，2h)，2.27-2.38(m，1h)，2.12-2.18(m，1h)，1.90-2.04(m，4h)，1.60(s，6h)，0.89-0.93(m，2h)，0.73-0.77(m，2h)。实施例101((6-(2-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：3-(2-氟-4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯参照实施例98中步骤a的方法，以1，2-二氟-4-硝基苯和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯为主要原料，得到产物(110mg)1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.96(dd，j＝9.2hz，2.8hz，1h)，7.89(dd，j＝13.2hz，2.4hz，1h)，6.84(t，j＝8.8hz，1h)，4.09-4.18(m，2h)，3.37-3.41(m，2h)，3.01-3.09(m，2h)，2.88-2.96(m，4h)，1.48(s，9h)。步骤b：3-(2-氟-4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯参照实施例98中步骤c的方法，以3-(2-氟-4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯为原料，得到产物(100mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.58(m，2h)，6.64(t，j＝8.8hz，1h)，5.88(s，2h)，4.09-4.18(m，2h)，3.37-3.41(m，2h)，3.01-3.09(m，2h)，2.88-2.96(m，4h)，1.47(s，9h)。步骤c：3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶叔丁基吡啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和3-(2-氟-4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯为主要原料，反应得到产物(23mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.48(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.44-7.58(m，2h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，6.80(m，1h)，7.00(s，1h)，6.60(t，j＝8.8hz，1h)，6.10(s，1h)，4.09-4.18(m，2h)，3.37-3.41(m，2h)，3.25(s，6h)，3.01-3.09(m，2h)，2.88-2.96(m，4h)，2.34-2.37(m，1h)，1.47(s，9h)，0.87-0.92(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。步骤d：((6-(2-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶叔丁基吡啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(23mg)溶于4mol/l的盐酸/1，4-二氧六环溶液(1ml)中，室温下搅拌一小时，蒸干溶剂，通过制备tlc纯化(dcm/meoh＝10∶1)得到产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.48(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.40-7.55(m，2h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，6.81(m，2h)，6.58-6.62(m，1h)，6.07(s，1h)，4.05-4.18(m，2h)，3.33-3.38(m，2h)，3.21(s，6h)，2.99-3.11(m，2h)，2.70-2.85(m，4h)，2.31-2.36(m，1h)，0.87-0.92(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。实施例102((6-(2-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例98中步骤b的方法，以((6-(2-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和30％甲醛水溶液为主要原料，得到产物(20mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.57(s，1h)，7.83(dd，j＝15.2hz，1.8hz，1h)，7.77(t，j＝8.0hz，1h)，7.49-7.57(brs，1h)，7.22(d，t，j＝8.0hz，1h)，7.02(dd，j＝8.8hz，1.8hz，1h)，6.85(m，2h)，6.08(s，1h)，3.76-3.80(m，4h)，3.32(s，6h)，3.14-3.16(m，2h)，2.80(s，3h)，2.35-2.38(m，1h)，2.19-2.33(m，4h)，0.88-0.93(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。实施例103(s)-2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈步骤a：(s)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈参照实施例98中步骤a的方法，以4-氟硝基苯和(s)-2-(哌嗪-2-基)乙腈为主要原料，得到产物(74mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.11(d，j＝8.8hz，2h)，6.79(d，j＝8.8hz，2h)，3.66-3.73(m，4h)，2.87-2.90(dd，j＝8.4hz，3.2hz，2h)，2.45-2.55(m，3h)。步骤b：(s)-2-(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈参照实施例98中步骤b的方法，以(s)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈和30％甲醛水溶液为主要原料，得到产物(60mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.13(d，j＝8.4hz，2h)，6.80(d，j＝8.4hz，2h)，3.68-3.75(m，4h)，2.89-2.92(dd，j＝8.4hz，3.2hz，2h)，2.48-2.56(m，3h)，2.36(s，3h)。步骤c：(s)-2-(1-甲基-4-(4-氨基苯基)哌嗪-2-基)乙腈参照实施例98中步骤c的方法，以(s)-2-(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈为原料，得到产物(50mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.54(d，j＝8.8hz，2h)，6.89(d，j＝8.8hz，2h)，5.06(s，2h)，3.28-3.30(m，4h)，2.85-2.87(dd，j＝8.4hz，3.2hz，2h)，2.57-2.71(m，3h)，2.38(s，3h)。步骤d：(s)-2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和(s)-2-(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈为原料，得到产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.50(s，1h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝8.8hz，2h)，7.20(d，j＝8.0hz，1h)，7.00(s，1h)，6.85(d，j＝8.8hz，2h)，6.82(d，j＝8.0hz，1h)，6.06(s，1h)，3.29-3.37(m，2h)，3.25(s，6h)，3.20-3.24(m，2h)，2.82-2.85(dd，j＝8.4hz，3.2hz，2h)，2.57-2.71(m，3h)，2.39(s，3h)，2.34-2.37(m，1h)，0.87-0.92(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。实施例1042-(6-(6-丙基-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3，4]壬烷-2-羧酸叔丁酯将1-氟-4-硝基苯(282mg)、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(452mg)和碳酸钾(552mg)加入二甲基亚砜(10ml)中加热至120℃反应3小时，冷却至室温后，加入水(100ml)后析出固体，过滤得产品(600mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.11(d，j＝9.2hz，2h)，6.82(d，j＝9.2hz，2h)，3.07(s，4h)，3.38-3.41(m，4h)，1.85-1.88(m，4h)，1.45(s，9h)。步骤b：7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷将7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3，4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(500mg)加入到氯化氢的甲醇溶液(3m)中，室温搅拌过夜，蒸干后得到盐酸盐产物(350mg)。步骤c：2-甲基-7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷将7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(490mg)和37％甲醛水溶液(0.5ml)加入二氯甲烷(10ml)中，搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)搅拌过夜，用1n氢氧化钠水溶液调ph至10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产物(450mg)。步骤d：4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯胺2-甲基-7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(100mg)和pd/c(10mg)加入甲醇(5ml)中，氢气氛围搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后得到产物(50mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，6.80(d，j＝9.2hz，2h)，6.63(d，j＝9.2hz，2h)，3.32-3.48(brs，2h)，3.08(s，4h)，2.91-2.94(m，4h)，2.37(s，3h)，1.86-1.89(m，4h)。步骤e：2-(6-(6-丙基-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(50mg)、4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯胺(22mg)、pd2(dba)3(14mg)、dave-phos(18mg)和叔丁醇钠(22mg)加入装有甲苯(3ml)的圆底烧瓶中，加热至106℃搅拌6小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.52(s，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.77(d，j＝8.0hz，1h)，7.50(d，j＝9.2hz，2h)，7.42(d，j＝8.0hz，1h)，7.02(s，1h)，6.84(d，j＝8.8hz，2h)，6.15(s，1h)，4.63(s，1h)，3.70(s，4h)，2.99-3.02(m，4h)，2.77(s，3h)，2.12-2.18(m，1h，)，2.04-2.07(m，4h)，1.59(s，6h)，0.85-0.90(m，2h)，0.70-0.74(m，2h)。实施例1054-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-亚氨基-1λ6-硫代吗啉1-氧化物步骤a：1-亚氨基-4-(4-硝基苯基)-1λ6-硫代吗啉1-氧化物将4-(4-硝基苯基)硫代吗啉(1.3g)、碘苯二乙酸(11.3g)和氨基甲酸铵(3.6g)加入甲醇(50ml)中搅拌5小时，去除溶剂后经过硅胶柱层析(10％meoh/dcm)纯化得到产物(380mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.18(d，j＝8.0hz，2h)，6.88(d，j＝8.0hz，2h)，3.97-4.09(m，4h)，3.13-3.15(m，4h)，2.65(s，1h)。步骤b：苄基(4-(4-硝基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯将1-亚氨基-4-(4-硝基苯基)-1λ6-硫代吗啉1-氧化物(310mg)、碳酸氢钠(202mg)和氯甲酸苄酯(410mg)加入到四氢呋喃(10ml)中室温搅拌过夜，经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷淋洗，去除溶剂后经过硅胶柱层析(10％ea/dcm)纯化得到产物(360mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.19(d，j＝8.0hz，2h)，7.25-7.39(m，5h)，6.89(d，j＝8.8hz，2h)，5.13(s，2h)，4.10-4.14(m，2h)，3.88-3.94(m，2h)，3.69-3.74(m，2h)，3.31-3.37(m，2h)。步骤c：苄基(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯苄基(4-(4-硝基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯(360mg)和pd/c(40mg)加入甲醇(5ml)中，搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后得到产物(210mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，7.28-7.40(m，5h)，6.79(d，j＝8.8hz，2h)，6.64(d，j＝8.8hz，2h)，5.14(s，2h)，3.63-3.70(m，4h)，3.51-3.58(m，2h)，3.36-3.43(m，2h)。步骤d：苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(66mg)、苄基(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯(43mg)、pd2(dba)3(18mg)、dave-phos(23mg)和叔丁醇钠(29mg)加入装有甲苯(5ml)的圆底烧瓶中，加热至106℃搅拌6小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.55(s，1h)，7.95(t，j＝8.0hz，1h)，7.76(d，j＝7.6hz，1h)，7.56(d，j＝8.4hz，2h)，7.30-7.44(m，6h)，6.97(s，1h)，6.87(d，j＝8.4hz，2h)，6.18(s，1h)，5.15(s，2h)，4.56(s，1h)，3.76-3.82(m，2h)，3.60-3.72(m，4h)，3.39-3.44(m，2h)，2.12-2.18(m，1h)，1.60(s，6h)，0.86-0.91(m，2h)，0.72-0.76(m，2h)。步骤e：4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-亚氨基-1λ6-硫代吗啉1-氧化物将苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)加入三氟乙酸(5ml)中，室温搅拌过夜，用1n氢氧化钠水溶液调ph至10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产物(15mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.54(s，1h)，7.95(t，j＝8.0hz，1h)，7.75(t，j＝7.6hz，1h)，7.54(d，j＝9.2hz，2h)，7.43(d，j＝7.6hz，1h)，7.25-7.29(brs，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，2h)，6.17(s，1h)，4.42-4.62(brs，1h)，3.65-3.77(m，4h)，3.12-3.23(m，4h)，2.11-2.18(m，1h)，1.60(s，6h)，0.87-0.91(m，2h)，0.71-0.75(m，2h)。实施例106((6-(6-丙基-2-((4-(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫代吗啉代)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-吡啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(74mg)、苄基(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯(43mg)、pd2(dba)3(18mg)、dave-phos(23mg)和叔丁醇钠(29mg)加入装有甲苯(5ml)的圆底烧瓶中，加热至106℃搅拌6小时。反应液蒸发溶剂后用制备tlc纯化(10％meoh/dcm)得到目标产物(29mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.52(s，1h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.55(d，j＝8.8hz，2h)，7.31-7.41(m，5h)，7.21(d，j＝8.0hz，1h)6.97(s，1h)，6.82-6.86(m，3h)，6.07(s，1h)，5.15(s，2h)，3.76-3.81(m，2h)，3.59-3.71(m，4h)，3.37-3.43(m，2h)，3.31(s，6h)，2.33-2.39(m，1h)，0.87-0.93(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。步骤b：((6-(6-丙基-2-((4-(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫代吗啉代)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例105中步骤e的方法以苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-吡啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.50(s，1h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.54(d，j＝7.2hz，2h)，7.18-7.24(m，2h)，6.85(d，j＝8.8hz，2h)，6.83(d，j＝8.0hz，1h)，6.07(s，1h)，3.64-3.76(m，4h)，3.31(s，6h)，3.12-3.22(m，4h)，2.40-2.60(brs，1h)，2.32-2.38(m，1h)，0.88-0.93(m，2h)，0.65-0.69(m，2h)。实施例1072-(6-(6-丙基-2-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷常温下，将3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.5g)溶于4mol/l的盐酸/1，4-二氧六环溶液(4ml)中，室温下搅拌1小时候浓缩得到产物(0.4g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.10(d，j＝8.0hz，2h)，6.68(d，j＝8.0hz，2h)，5.66(s，1h)，3.67-3.78(m，2h)，3.44-3.60(m，2h)，3.22-3.30(m，2h)，2.32-2.39(m，4h)。步骤b：8-甲基-3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷参照实施例98中步骤b的方法，以3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和30％甲醛水溶液为主要原料，得到产物(0.3g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.14(d，j＝8.0hz，2h)，6.81(d，j＝8.0hz，2h)，3.82-3.93(m，2h)，3.53-3.61(m，2h)，3.09-3.13(m，2h)，2.76(s，3h)，2.10-2.16(m，4h)。步骤c：4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯胺参照实施例98中步骤c的方法，以8-甲基-3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷为原料，得到产物(180mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.17-7.21(brs，2h)，6.81(d，j＝8.0hz，2h)，6.62(d，j＝8.0hz，2h)，3.95-4.03(m，2h)，3.67-3.71(m，2h)，3.08-3.14(m，2h)，2.74(s，3h)，2.10-2.16(m，4h)。步骤d：2-(6-(6-丙基-2-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例98中步骤d的方法，以4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯胺和2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇为原料，得到产物(15mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.12(s，1h)，8.57(s，1h)，8.07(t，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝8.8hz，2h)，7.72(d，j＝8.0hz，1h)，7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.59(d，j＝9.2hz，2h)，6.78(d，j＝9.2hz，2h)，6.24(s，1h)，5.32(s，1h)，3.95-4.03(m，2h)，3.50-3.61(m，2h)，3.03-3.11(m，2h)，2.74(s，3h)，2.13-2.22(m，2h)，1.96-2.01(m，1h)，1.44(s，6h)，0.73-0.76(m，2h)，0.63-0.65(m，2h)。实施例108((6-(6-丙基-2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：n，n-二甲基-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-胺将1-氟-4-硝基苯(141mg)、n，n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙-1-胺(235mg)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(387mg)加入乙腈(10ml)中封管加热至80℃反应3小时，冷却至室温后，加入水(100ml)后析出固体，过滤得产品(300mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.12(d，j＝9.6hz，2h)，6.81(d，j＝9.6hz，2h)，3.42-3.45(m，4h)，2.61-2.64(m，4h)，2.53-2.56(m，2h)，2.44-2.48(m，2h)，2.27(s，6h)。步骤b：4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺参照实施例104中步骤d的方法以n，n-二甲基-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-胺为原料得到目标产物(90mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，6.80(d，j＝8.8hz，2h)，6.64(d，j＝8.8hz，2h)，3.06-3.09(m，4h)，2.71-2.78(m，4h)，2.66-2.69(m，4h)，2.51(s，6h)，2.18-2.48(brs，2h)。步骤c：((6-(6-丙基-2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104中步骤e的方法以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料得到目标产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.48(s，1h)，7.74(t，j＝7.6hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.22(s，1h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，6.81-6.85(m，3h)，6.06(s，1h)，3.29(s，6h)，3.11-3.17(m，6h)，2.96(t，j＝6.0hz，2h)，2.85(s，6h)，2.72-2.75(m，4h)，2.29-2.35(m，1h)，0.87-0.92(m，2h)，0.66-0.69(m，2h)。实施例1092-(6-(6-丙基-2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料得到目标产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.52(s，1h)，7.94(t，j＝7.6hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，6.93(s，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，2h)，6.15(s，1h)，4.54-4.68(brs，1h)，3.12-3.17(m，4h)，2.58-2.68(m，8h)，2.39(s，6h)，2.13-2.19(m，1h)，1.59(s，6h)，0.85-0.90(m，2h)，0.70-0.74(m，2h)。实施例110((6-(6-丙基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)哌嗪参考实施例104步骤a的方法，以5-溴-2-硝基吡啶，1-甲基哌嗪为原料得到产物(3g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.15(d，j＝9.2hz，1h)，8.13(d，j＝3.2hz，1h)，7.19(dd，j＝9.2hz，3.2hz，1h)，3.45-3.48(m，4h)，2.56-2.59(m，4h)，2.36(s，3h)。步骤b：5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺参考实施例104步骤d的方法，以1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)哌嗪为原料得到产物(1g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，7.79(d，j＝2.8hz，1h)，6.99(dd，j＝8.8hz，3.2hz，1h)，6.58(d，j＝8.8hz，1h)，3.41-3.44(m，4h)，3.22-3.34(brs，2h)，2.57-2.60(m，4h)，2.37(s，3h)。步骤c：((6-(6-丙基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参考实施例104步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(15mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.49(s，1h)，8.27(d，j＝2.8hz，1h)，7.98(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，7.71(t，j＝7.6hz，1h)，7.14(d，j＝7.2hz，1h)，7.09(s，1h)，6.81(d，j＝8.4hz，1h)，6.61(d，j＝9.2hz，1h)，6.05(s，1h)，3.71-3.74(m，4h)，3.29(s，6h)，2.90-2.93(m，4h)，2.60(s，3h)，2.59-2.33(m，1h)，0.87-0.91(m，2h)，0.64-0.68(m，2h)。实施例1112-(6-(6-丙基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参考实施例104步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.52(s，1h)，8.32(d，j＝2.4hz，1h)，7.90-7.95(m，2h)，7.72(d，j＝7.6hz，1h)，7.41(d，j＝7.6hz，1h)，6.99(s，1h)，6.62(d，j＝9.2hz，1h)，6.15(s，1h)，4.46-4.72(brs，1h)，3.50-3.59(m，4h)，2.58-2.68(m，4h)，2.42(s，3h)，2.10-2.17(m，1h)，1.59(s，6h)，0.85-0.90(m，2h)，0.70-0.74(m，2h)。实施例112((6-(6-环丙基-5-氟-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例ct-5132步骤e方法以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.65(s，1h)，8.23(d，j＝9.2hz，1h)，7.95-7.98(m，2h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.18-7.23(m，2h)，7.81(d，j＝8.0hz，1h)，3.31(s，6h)，3.17-3.20(m，4h)，2.66-2.69(m，4h)，2.41(s，3h)，2.17-2.24(m，1h)，0.83-0.88(m，2h)，0.73-0.77(m，2h)。实施例1132-(6-(6-丙基-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪参考实施例108中步骤a的方法，以2-氯-5-硝基吡啶和1-甲基哌嗪为主要原料得到产物(2g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，9.03(s，1h)，8.20(d，j＝9.2hz，1h)，6.56(d，j＝9.2hz，1h)，3.76-3.82(m，4h)，2.49-2.54(m，4h)，2.35(s，3h)。步骤b：6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺参考104步骤d的方法以1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪为原料得到产物(1g)。步骤c：2-(6-(6-丙基-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104步骤e的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(16mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.50(1h，s)，8.38(d，j＝2.8hz，1h)，7.94-7.98(m，2h)，7.67(d，j＝8.0hz，1h)，7.46(d，j＝7.6hz，1h)，7.39-7.44(brs，1h)，6.64(d，j＝8.8hz，1h)，6.18(s，1h)，4.40-4.62(brs，1h)，3.70-4.20(m，4h)，2.94-3.44(m，4h)，2.80(s，3h)，2.07-2.14(m，1h)，1.60(s，6h)，0.88-0.92(m，2h)，0.72-0.76(m，2h)。实施例1142-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参考实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(16mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.58(s，1h)，8.30(d，j＝2.8hz，1h)，7.85-7.92(m，2h)，7.69(d，j＝8.0hz，1h)，7.40(d，j＝7.6hz，1h)，7.08-7.12(brs，1h)，6.61(d，j＝8.8hz，1h)，4.36-4.54(brs，1h)，3.52-3.58(m，4h)，2.58-2.68(m，4h)，2.41(s，3h)，1.99-2.07(m，1h)，1.57(s，6h)，0.79-0.84(m，2h)，0.71-0.75(m，2h)。实施例1152-(6-(6-丙基-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：1-甲基-4-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)哌嗪参考实施例104中步骤a的方法，以2-氯-5-硝基吡啶，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(1g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，9.02(d，j＝2.8hz，1h)，8.17(dd，j＝9.6hz，2.8hz，1h)，6.57(d，j＝9.6hz，1h)，4.52-4.55(m，2h)，2.99-3.07(m，2h)，2.38-2.68(m，9h)，2.29(s，3h)，1.96-2.01(m，2h)，1.48-1.58(m，2h)。步骤b：6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺参考实施例104步骤d的方法以1-甲基-4-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(500mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，7.76(d，j＝2.8hz，1h)，6.95(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，6.57(d，j＝8.8hz，1h)，4.06-4.11(m，2h)，3.12-3.36(brs，2h)，2.71(td，j＝12.4hz，2.4hz，2h)，2.34-2.66(m，9h)，2.27(s，3h)，1.88-1.94(m，2h)，1.52-1.62(m，2h)。步骤c：2-(6-(6-丙基-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参考实施例104中步骤e的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(18mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.50(s，1h)，8.29(d，j＝2.4hz，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.89(dd，j＝8.8hz，2.4hz，1h)，7.70(d，j＝8.0hz，1h)，7.43(d，j＝7.6hz，1h)，6.98(s，1h)，6.62(d，j＝9.2hz，1h)，6.14(s，1h)，4.52-4.72(brs，1h)，4.22-4.29(m，2h)，2.89-3.18(m，7h)，2.68-2.82(m，4h)，2.61(s，3h)，2.09-2.16(m，1h)，1.96-2.04(m，2h)，1.52-1.68(m，8h)，0.84-0.89(m，2h)，0.69-0.73(m，2h)。实施例1162-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参考实施例104中步骤e的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(25mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.58(s，1h)，8.29(d，j＝2.8hz，1h)，7.91(t，j＝8.0hz，1h)，7.85(dd，j＝9.2hz，2.8hz，1h)，7.69(d，j＝7.6hz，1h)，7.42(d，j＝7.6hz，1h)，6.96(s，1h)，6.63(d，j＝9.2hz，1h)，4.30-4.58(brs，1h)，4.24-4.28(m，2h)，2.62-3.02(m，11h)，2.54(s，3h)，1.96-2.06(m，3h)，1.55-1.66(m，8h)，0.79-0.83(m，2h)，0.71-0.75(m，2h)。实施例117((6-(6-丙基-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参考实施例104中步骤e以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(25mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.47(s，1h)，8.21(d，j＝2.4hz，1h)，7.92(dd，j＝9.2hz，2.4hz，1h)，7.70(t，j＝8.0hz，1h)，7.14(d，j＝8.0hz，1h)，6.99(s，1h)，6.79(d，j＝7.6hz，1h)，6.60(d，j＝9.2hz，1h)，6.03(s，1h)，4.20-4.23(m，2h)，3.28(s，6h)，2.69-2.99(m，10h)，2.58-2.68(m，1h)，2.50(s，3h)，2.25-2.31(m，1h)，1.94-1.97(m，2h)，1.53-1.63(m，2h)，0.84-0.89(m，2h)，0.63-0.67(m，2h)。实施例118((6-(6-环丙基-5-氟-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104中步骤e方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.56(s，1h)，8.25(d，j＝2.8hz，1h)，7.93(dd，j＝8.8hz，2.8hz，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.15(d，j＝7.6hz，1h)，6.89(s，1h)，6.80(d，j＝8.0hz，1h)，6.64(d，j＝8.8hz，1h)，4.24-4.31(m，2h)，3.30(s，6h)，2.89-3.13(m，8h)，2.78-2.84(m，2h)，2.59-2.72(m，4h)，2.16-2.22(m，1h)，1.96-2.04(m，2h)，1.56-1.66(m，2h)，0.83-0.88(m，2h)，0.72-0.76(m，2h)。实施例1192-(6-(6-丙基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：1-甲基-4-(1-(6-硝基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪参考实施例104中步骤a的方法以5-溴-2-硝基吡啶，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(1.1g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.13(d，j＝9.2hz，1h)，8.11(d，j＝2.4hz，1h)，7.17(dd，j＝9.2hz，2.4hz，1h)，3.94-4.01(m，2h)，2.99-3.06(m，2h)，2.40-2.64(m，9h)，2.29(s，3h)，1.98-2.02(m，2h)，1.58-1.68(m，2h)。步骤b：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺参考实施例104中步骤d的方法，以1-甲基-4-(1-(6-硝基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(500mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，7.76(d，j＝2.8hz，1h)，7.17(dd，j＝9.2hz，2.8hz，1h)，6.46(d，j＝8.4hz，1h)，4.14(s，2h)，3.42-3.48(m，2h)，2.47-2.70(m，10h)，2.34-2.40(m，1h)，2.32(s，3h)，1.90-1.96(m，2h)，1.64-1.74(m，2h)。步骤c：2-(6-(6-丙基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参考实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)，8.58(s，1h)，8.05(t，j＝8.0hz，1h)，8.00(d，j＝7.6hz，1h)，7.86(d，j＝3.2hz，1h)，7.77(d，j＝7.6hz，1h)，7.62(d，j＝8.4hz，1h)，7.35(dd，j＝9.2hz，3.2hz，1h)，6.26(s，1h)，3.57-3.63(m，2h)，2.74-2.90(m，8h)，2.62-2.70(m，2h)，2.46-2.54(m，4h)，2.14-2.21(m，1h)，1.92-2.01(m，2h)，1.58-1.68(m，2h)，1.57(s，6h)，0.79-0.84(m，2h)，0.67-0.71(m，2h)。实施例120((6-(6-环丙基-5-氟-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.64(s，1h)，8.20(d，j＝9.2hz，1h)，8.05(s，1h)，7.96(d，j＝2.8hz，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.21(dd，j＝9.2hz，2.8hz，1h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，6.80(d，j＝8.0hz，1h)，3.56-3.60(m，2h)，3.31(s，6h)，2.60-2.82(m，10h)，2.42-2.49(m，1h)，2.41(s，3h)，2.16-2.22(m，1h)，1.92-1.99(m，2h)，1.65-1.75(m，2h)，0.83-0.88(m，2h)，0.73-0.77(m，2h)。实施例1212-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参考实施例104中步骤e的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(17mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.67(s，1h)，8.18(d，j＝8.8hz，1h)，8.04-8.12(brs，1h)，7.96(d，j＝2.8hz，1h)，7.94(t，j＝7.6hz，1h)，7.73(d，j＝7.6hz，1h)，7.44(d，j＝8.0hz，1h)，7.21(dd，j＝9.2hz，2.8hz，1h)，4.24-4.50(brs，1h)，3.57-3.62(m，2h)，2.80-3.01(m，8h)，2.70(t，j＝11.6hz，2h)，2.51-2.61(m，4h)，1.97-2.06(m，3h)，1.68-1.76(m，2h)，1.59(s，6h)，0.79-0.86(m，2h)，0.72-0.77(m，2h)。实施例122((6-(6-丙基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到目标产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.56(s，1h)，8.20-8.25(brs，1h)，7.88-7.96(m，2h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.20(dd，j＝9.2hz，2.8hz，1h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，6.82(d，j＝8.4hz，1h)，6.07(s，1h)，3.54-3.58(m，2h)，3.31(s，6h)，2.78-2.98(m，8h)，2.64-2.70(m，2h)，2.49-2.57(m，4h)，2.26-2.34(m，1h)，1.93-2.01(m，2h)，1.66-1.76(m，2h)，0.85-0.91(m，2h)，0.64-0.69(m，2h)。实施例123((6-(6-丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯参照实施例104中步骤a的方法以1-氟-4-硝基苯，3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯为原料得到目标产物(500mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.10(d，j＝9.2hz，2h)，6.79(d，j＝9.2hz，2h)，3.40-3.44(m，8h)，1.63-1.66(m，4h)，1.48-1.51(m，4h)，1.46(s，9h)。步骤b：3-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷参照实施例104中步骤b的方法，以9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯为原料得到目标产物(200mg)。步骤c：3-甲基-9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷参照实施例，104中步骤c的方法，以3-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷为原料得到目标产物(200mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.09(d，j＝9.2hz，2h)，6.78(d，j＝9.2hz，2h)，3.38-3.41(m，4h)，2.38-2.42(m，4h)，2.30(s，3h)，1.58-1.63(m，8h)。步骤d：4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺参照实施例104中步骤d的方法，以3-甲基-9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷为原料得到目标产物(100mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，6.82(d，j＝9.2hz，2h)，6.64(d，j＝9.2hz，2h)，3.30-3.51(brs，2h)，2.96-2.99(m，4h)，2.36-2.41(m，4h)，2.28(s，3h)，1.61-1.64(m，4h)，1.55-1.58(m，4h)。步骤e：((6-(6-丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到目标产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.48(s，1h)，7.71(t，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝8.8hz，2h)，7.18(d，j＝7.6hz，1h)，7.05(s，1h)，6.79-6.84(m，3h)，6.04(s，1h)，3.27(s，6h)，2.84-3.18(m，8h)，2.73(s，3h)，2.27-2.33(m，1h)，1.88-2.02(m，4h)，1.66-1.72(m，4h)，0.84-0.90(m，2h)，0.64-0.68(m，2h)。实施例1242-(6-(6-丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到目标产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.51(s，1h)，7.93(t，j＝7.6hz，1h)，7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.40(d，j＝8.0hz，1h)，7.03(s，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，2h)，6.14(s，1h)，4.50-4.71(brs，1h)，3.05-3.08(m，4h)，2.61-2.68(m，4h)，2.45(s，3h)，2.12-2.19(m，1h)，1.70-1.73(m，4h)，1.65-1.68(m，4h)，1.58(s，6h)，0.84-0.88(m，2h)，0.69-0.73(m，2h)。实施例1252-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参考ct-5132步骤e的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到产物(16mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.58(s，1h)，7.91(t，j＝8.0hz，1h)，7.76(d，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝8.8hz，2h)，7.39(d，j＝8.0hz，1h)，7.13(s，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，2h)，4.26-4.62(brs，1h)，3.05-3.08(m，4h)，2.58-2.64(m，4h)，2.43(s，3h)2.02-2.09(m，1h)，1.69-1.72(m，4h)，1.64-1.67(m，4h)，1.58(s，6h)，0.79-0.84(m，2h)，0.71-0.75(m，2h)。实施例126((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.55(s，1h)，7.70(t，j＝8.0hz，1h)，7.46(d，j＝8.8hz，2h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，7.05(s，1h)，6.85(d，j＝8.8hz，2h)，6.78(d，j＝8.4hz，1h)，3.28(s，6h)，3.04-3.07(m，4h)，2.76-2.82(m，4h)，2.55(s，3h)，2.16-2.22(m，1h)，1.79-1.82(m，4h)，1.66-1.69(m，4h)，0.81-0.86(m，2h)，0.71-0.75(m，2h)。实施例1272-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯步骤a：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯在反应瓶中加入1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.0g)、氯乙酸甲酯(0.49g)、三乙胺(1.24g)和n，n-二甲基甲酰胺，氮气保护下，加热至40℃搅拌过夜。恢复至室温后加入乙酸乙酯稀释并用水洗，有机相经干燥浓缩后，残留物经过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到产物(1.1g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.10(d，j＝8.0hz，2h)，6.81(d，j＝8.0hz，2h)，3.78(s，3h)，3.31(s，2h)，3.18-3.22(m，4h)，2.71-2.73(m，4h)。步骤b：2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯参照实施例98中步骤c的方法，以2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯为原料，得到产物(80mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.00(s，2h)，6.80(dd，j＝6.4hz，2.4hz，2h)，6.64(dd，j＝6.4hz，2.4hz，2h)，3.73(s，3h)，3.27(s，2h)，3.08-3.11(m，4h)，2.71-2.74(m，4h)。步骤c：2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯为原料，得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.49(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.55(d，j＝9.2hz，2h)，7.19(d，j＝8.0hz，1h)，7.00(s，1h)，6.79-6.89(m，3h)，6.04(s，1h)，3.74(s，3h)，3.28(s，6h)，3.26(s，2h)，3.15-3.18(m，4h)，2.72-2.75(m，4h)，2.31-2.35(m，1h)，0.86-0.90(m，2h)，0.64-0.68(m，2h)。实施例1282-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基氧基-λ6-磺胺基)氨基)吡啶-2-基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯为原料，得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)，8.45(s，1h)，7.80(t，j＝8.0hz，1h)，7.52(d，j＝8.4hz，2h)，7.16(d，j＝8.0hz，1h)，6.89(d，j＝9.2hz，2h)，6.82(d，j＝8.4hz，1h)，6.14(s，1h)，3.69(s，2h)，3.43-3.51(m，4h)，3.34-3.39(m，4h)，3.33(s，6h)，2.22-2.29(m，1h)，0.82-0.87(m，2h)，0.64-0.68(m，2h)。实施例1292-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-n-羟基乙酰胺步骤a：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸将2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(1.968g)和1mol/l的lioh水溶液(0.150g)置于反应瓶中，常温搅拌3小时，过滤后，所得母液去除溶剂后得到产物(1.852g)。步骤b：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺将含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.510g)、1-羟基苯并三唑(1.060g)、o-(四氢-2h-吡喃-2-基)羟胺(0.920g)、diea(2.03g)的混合物常温搅拌4小时。静置一天产生沉淀，过滤后在水和二氯甲烷中分液，有机相蒸干后得到产物(1.223g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，9.39(s，1h)，8.12(d，j＝9.2hz，2h)，6.82(d，j＝9.2hz，2h)，4.97-5.01(m，1h)，3.94-4.01(m，1h)，3.62-3.68(m，1h)，3.41-3.44(m，4h)，3.17(s，2h)，2.68-2.71(m，4h)，1.78-1.89(m，3h)，1.55-1.65(m，3h)。步骤c：2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟丙基)吡啶-2-基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺参照sy-5266中步骤a的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺为原料，得到产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，9.42-9.55(brs，1h)，8.51(s，1h)，7.95(t，j＝8.0hz，1h)，7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.52(d，j＝9.2hz，2h)，7.41(d，j＝7.6hz，1h)，7.12(s，1h)，6.86(d，j＝9.2hz，2h)，6.16(s，1h)，4.98-5.01(m，1h)，4.46-4.72(brs，1h)，3.95-4.01(m，1h)，3.62-3.67(m，1h)，3.48(s，6h)，3.17(s，2h)，3.11-3.14(m，4h)，2.69-2.72(m，4h)，2.12-2.19(m，1h)，1.62-1.90(m，6h)，0.86-0.90(m，2h)，0.70-0.74(m，2h)。步骤d：2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-n-羟基乙酰胺氮气保护下，将2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟丙基)吡啶-2-基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺(0.010g)和对甲苯磺酸(0.006g)混合，室温搅拌过夜，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％etoac/pe-100％etoac)纯化得到产物(0.001g)。1hnmr(400mhz，cd3od)，8.50(s，1h)，8.05(t，j＝8.0hz，1h)，7.76(d，j＝8.0hz，1h)，7.65(d，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝8.4hz，2h)，6.94(d，j＝8.4hz，2h)，6.27(s，1h)，3.57(s，2h)，3.12-3.33(m，8h)，2.18-2.22(m，1h)，1.57(s，6h)，0.79-0.84(m，2h)，0.68-0.72(m，2h)。实施例1301-(6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇步骤a：1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇氮气保护下，将含有2，6-二溴吡啶(7.68g)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2.0g)、碳酸铯(26.4g)、l-脯氨酸(0.93g)和碘化亚铜(1.54g)的1，4-二氧六环(100ml)悬浊液液加热至90℃，搅拌过夜。反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，滤液在乙酸乙酯和饱和食盐水中分液，有机相经干燥浓缩后得到粗产品，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚溶液＝10％-50％)纯化得到产物(3.5g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ7.25(t，j＝8.0hz，1h)，6.74(d，j＝8.0hz，1h)，6.17(d，j＝8.0hz，1h)，3.88-3.97(m，4h)，1.58(s，3h)。步骤b：1-(6-氨基吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇将含有1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(3.5g)、氧化亚铜(0.206g)、n，n’-二甲基乙二胺(0.127g)、无水碳酸钾(4.00g)、氨水(10ml)和乙二醇(10ml)的混合物加热至60℃搅拌过夜。冷却至室温后，经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷淋洗，分液后水相用二氯甲烷萃取(100ml×4)，合并有机相，蒸干后得到产物(1.6g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.21(t，j＝8.0hz，1h)，5.82(d，j＝8.0hz，1h)，5.64(d，j＝8.0hz，1h)，4.26-4.29(brs，2h)，3.80-3.87(m，4h)，1.56(s，3h)。步骤c：1-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇n2保护下，将含有1-(6-氨基吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.6g)、5-碘-2，4-二氯嘧啶(2.46g)、二异丙基乙胺(1.4g)和异丙醇(20ml)的混合物加热至回流，并搅拌48小时。冷却至室温后经过滤收集析出的固体并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥后得到产物(1.36g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.47(s，1h)，7.66(d，j＝8.0hz，1h)，7.54(t，j＝8.0hz，1h)，6.09(d，1h)，3.96(d，j＝8.8hz，2h)，3.90(d，j＝8.8hz，2h)，1.98(s，1h)，1.60(s，3h)。步骤d：1-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇n2保护下，将环丙乙炔(0.215g)缓慢加入含有1-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.36g)、碘化亚铜(0.31g)、pd(dppf)cl2(0.234g)的dmf(10ml)和三乙胺(10ml)的混合溶液中，室温搅拌过夜，升温至50℃搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％acoet/pe-100％aeoet)纯化得到产物(0.75g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.49(s，1h)，7.66(t，j＝8.0hz，1h)，7.55(d，j＝8.8hz，2h)，7.02(t，j＝8.0hz，1h)，6.99(s，1h)，6.92(d，j＝8.0hz，2h)，6.34(d，j＝8.8hz，1h)，6.07(s，1h)，4.73(s，1h)，3.94-4.00(m，4h)，3.18-3.21(m，4h)，2.60-2.80(m，4h)，2.44(s，3h)，2.19-2.21(m，1h)，1.56(s，3h)，0.83-0.88(m，2h)，0.71-0.72(m，2h)。步骤e：1-(6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇参照实施例98中步骤d的方法，以1-(6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(15mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.49(s，1h)，7.66(t，j＝8.0hz，1h)，7.55(d，j＝8.8hz，2h)，7.02(t，j＝8.0hz，1h)，6.99(s，1h)，6.92(d，j＝8.0hz，2h)，6.34(d，j＝8.8hz，1h)，6.07(s，1h)，4.73(s，1h)，3.94-4.00(m，4h)，3.18-3.21(m，4h)，2.60-2.80(m，4h)，2.44(s，3h)，2.19-2.21(m，1h)，1.56(s，3h)，0.83-0.88(m，2h)，0.71-0.72(m，2h)。实施例1311-((6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇步骤a：1-((6-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇将2-甲基丙烷-1，2-二醇(0.95g)溶于n，n-二甲基甲酰胺(10ml)中，冷却至0℃后，向反应液中分批加入60％nah(208mg)，反应液在此温度下搅拌半小时后加入2，6-二溴吡啶。反应液恢复至室温后搅拌1小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗，有机相经干燥浓缩后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到产物(0.7g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ7.44(t，j＝8.0hz，1h)，7.08(d，j＝8.0hz，1h)，6.74(d，j＝8.0hz，1h)，4.18(s，2h)，2.02(s，1h)，1.32(s，6h)。步骤b：1-((6-氨基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇参照实施例131中步骤b的方法，以1-((6-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和氨水为原料，得到产物(190mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ7.33(t，j＝8.0hz，1h)，6.04-6.08(m，2h)，4.70(s，3h)，4.04(s，2h)，1.26(s，6h)。步骤c：1-((6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇参照实施例131中步骤c的方法，以1-((6-氨基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和5-碘-2，4-二氯嘧啶为主要原料，得到产物(116mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.75(s，1h)，7.95(d，j＝8.0hz，1h)，7.73(s，1h)，7.70(t，j＝8.0hz，1h)，6.58(d，j＝8.0hz，1h)，4.15(s，2h)，2.38(s，1h)，1.35(s，6h)。步骤d：1-((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇参照实施例131中步骤d的方法，以1-((6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和环丙乙炔为主要原料，得到产物(70mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.70(s，1h)，7.83(t，j＝8.0hz，1h)，7.22(d，j＝8.0hz，1h)，6.90(d，j＝8.0hz，1h)，6.23(s，1h)，4.18(s，2h)，2.06-2.08(m，1h)，1.31(s，6h)，0.91-0.96(m，2h)，0.77-0.80(m，2h)。步骤e：1-((6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇参照实施例98中步骤d的方法，以1-((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(25mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.50(s，1h)，7.80(t，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝8.8hz，2h)，7.48(s，1h)，7.27(d，j＝8.0hz，1h)，6.84-6.88(m，3h)，6.10(s，1h)，4.26(s，2h)，3.47(s，1h)，3.28-3.31(m，4h)，2.85-2.90(m，4h)，2.56(s，3h)，2.06-2.08(m，1h)，1.32(s，6h)，0.86-0.90(m，2h)，0.72-0.76(m，2h)。实施例1326-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺步骤a：2-氯-5-碘-n-(6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺参照实施例131中步骤c的方法，以2-氨基-4-甲氧基吡啶和5-碘-2，4-二氯嘧啶为主要原料，得到产物(0.51g)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.50(s，1h)，7.92(d，j＝8.0hz，1h)，7.73(s，1h)，7.66(t，j＝8.0hz，1h)，6.52(d，j＝8.0hz，1h)，3.91(s，3h)。步骤b：2-氯-6-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶参照实施例131中步骤c的方法，以2-氯-5-碘-n-(6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺和环丙乙炔为主要原料，得到产物(110mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.69(s，1h)，7.81(t，j＝8.0hz，1h)，7.24(d，j＝8.0hz，1h)，6.84(d，j＝8.0hz，1h)，6.23(s，1h)，3.92(s，3h)，2.15-2.19(m，1h)，0.94-0.95(m，2h)，0.76-0.81(m，2h)。步骤c：6-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺参照实施例98中步骤d的方法，以2-氯-6-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺为主要原料，得到产物(8mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.50(s，1h)，8.31(s，1h)，8.02(d，j＝8.0hz，1h)，7.79(t，j＝8.0hz，1h)，7.29(d，j＝8.0hz，1h)，7.08(d，j＝8.0hz，1h)，6.79(d，j＝8.0hz，1h)，6.61(d，j＝8.8hz，1h)，6.12(s，1h)，3.93(s，3h)，3.65-3.80(m，4h)，2.85-2.96(m，4h)，2.61(s，3h)，2.20-2.25(m，1h)，0.84-0.88(m，2h)，0.71-0.73(m，2h)。实施例133n-(2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-基)乙酰胺在反应瓶中加入2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20mg)、乙腈(3ml)和98％三氟化硼乙醚溶液(0.1ml)，氮气保护下加热至70℃过夜。冷却至室温后加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相经干燥浓缩后，残留物用制备tlc纯化(甲醇∶二氯甲烷＝20∶1)得到目标产物(20mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.60(s，1h)，7.90(t，j＝8.0hz，1h)，7.69(d，j＝8.0hz，1h)，7.48(d，j＝8.8hz，2h)，7.42(d，j＝8.0hz，1h)，7.18(s，1h)，7.02(s，1h)，6.86(d，j＝8.8hz，2h)，3.18-3.21(m，4h)，3.07-3.10(m，4h)，2.77(s，3h)，2.18-2.20(m，1h)，2.02(s，3h)，1.89-2.01(m，4h)，1.67-1.73(m，10h)，0.83-0.87(m，2h)，0.75-0.76(m，2h)。实施例134((6-(5-氯-6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：((6-(2，5-二氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺常温下，将((6-(2-氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(100mg)溶于二氯甲烷(5ml)中，向此溶液中加入n-氯代丁二酰亚胺(41mg)，搅拌48小时后，加水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相干燥去除溶剂后经制备tlc(100％乙酸乙酯)纯化得到产物(63mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.76(s，1h)，7.71(t，j＝8.0hz，1h)，7.00(d，j＝7.6hz，1h)，6.86(d，j＝8.0hz，1h)，3.38(s，6h)，2.07-2.11(m，1h)，1.01-1.07(m，2h)，0.80-0.85(m，2h)。步骤b：((6-(5-氯-6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2，5-二氯-6-环丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(10mg)。1hnmr(400mhzcdcl3)δ8.54(s，1h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.54(d，j＝8.0hz，2h)，7.15(d，j＝8.0hz，1h)，6.81-6.86(m，4h)，3.25-3.40(m，4h)，3.19(s，6h)，2.67-2.80(m，4h)，2.45(s，3h)，2.19(m，1h)，0.82-0.89(m，2h)，0.68-0.72(m，2h)。实施例135二甲基((6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：((6-(2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺常温下，将((6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚氨(226mg)、碘化亚铜(12mg)和pd(dppf)cl2(42mg)加入装有dmf/tea(2ml/2ml)的封管中，氮气鼓泡，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(45mg)，冷却至0℃搅拌7小时，升至50℃过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(dcm/meoh＝30/1)纯化得到产物(70mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.80(s，1h)，7.81(t，j＝8.0hz，1h)，7.12(d，j＝8.0hz，1h)，6.91(d，j＝8.0hz，1h)，6.63(s，1h)，5.77(s，1h)，3.25(s，6h)，1.48(s，6h)。步骤b：((6-(2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将含有((6-(2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(150mg)，对甲基苯磺酸(34mg)加入装有甲苯(10ml)的圆底烧瓶中，加热至90℃搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph为10，二氯甲烷萃取(100ml×4)，合并有机相，蒸干后经硅胶柱层析(dcm/ea＝4/1)纯化得到产物(60mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.78(s，1h)，7.66(t，j＝8.0hz，1h)，6.84-6.88(m，2h)，6.59(s，1h)，5.21-5.23(m，1h)，5.12-5.14(m，1h)，3.42(s，6h)，1.90(s，3h)。步骤c：二甲基((6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨为原料得到产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.60(s，1h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，2h)，7.10(d，j＝7.6hz，1h)，7.03-7.08(brs，1h)，6.82-6.86(m，3h)，6.48(s，1h)，5.05(s，1h)，4.95(s，1h)，3.39-3.42(m，4h)，3.25(s，6h)，3.02-3.13(m，4h)，2.69(s，3h)，1.92(s，3h)。实施例136二甲基((6-(2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-磺胺酮氮气保护下，将((6-(2-氯-6-丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮(0.075g)、4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.032g)、pd2(dba)3(0.019g)、dave-phos(0.025g)和叔丁醇钠(0.03g)混合于甲苯(10ml)溶剂中，升温至106℃搅拌过夜，反应溶液经水和二氯甲烷溶剂萃取，溶液去除溶剂后用制备tlc纯化(100％etoac)得到产物(40mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.52(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.48(d，j＝8.8hz，2h)，7.16(d，j＝8.0hz，1h)，6.99(s，1h)，6.84(d，j＝8.8hz，2h)，6.80(d，j＝8.0hz，1h)，6.22(s，1h)，3.58-3.64(m，2h)，3.28(s，6h)，2.81-3.05(m，10h)，2.58-2.69(m，3h)，2.55(s，3h)，1.95-2.04(m，2h)，1.68-1.79(m，2h)，1.49-1.58(m，2h)，0.91(t，j＝7.2hz，3h)。实施例1372-(6-(2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.54(s，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.73(d，j＝7.6hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.45(d，j＝7.6hz，1h)，6.98(s，1h)，6.85(d，j＝9.2hz，2h)，6.29(s，1h)，4.02-4.22(brs，1h)，3.60-3.64(m，2h)，2.92-3.12(m，8h)，2.90(t，j＝7.6hz，2h)，2.61-2.70(m，3h)，2.59(s，3h)，1.98-2.04(m，2h)，1.70-1.80(m，2h)，1.60(s，6h)，1.48-1.58(m，2h)，0.91(t，j＝7.2hz，3h)。实施例138((6-(6-异丙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104步骤e方法以((6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.53(s，1h)，7.74(t，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝8.8hz，2h)，7.15(d，j＝7.2hz，1h)，6.82-6.86(m，4h)，6.25(s，1h)，3.59-3.69(m，3h)，3.27(s，6h)，2.46-2.78(m，10h)，2.38-2.42(m，1h)，2.33(s，3h)，1.92-1.95(m，2h)，1.64-1.74(m，2h)，1.15(d，j＝7.2hz，6h)。实施例139((6-(6-甲基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺基)二甲基-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料，得到产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.53(s，1h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.47(d，j＝9.2hz，2h)，7.14(d，j＝7.2hz，1h)，6.90(s，1h)，6.85(d，j＝9.2hz，2h)，6.83(d，j＝8.0hz，1h)，6.25(s，1h)，3.62-3.69(m，1h)，3.27(s，6h)，3.04-3.07(m，4h)，2.51-2.59(m，4h)，2.40(s，3h)，1.64-1.68(m，8h)，1.15(d，j＝7.2hz，6h)。实施例1402-(6-(6-异丙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：2-(6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例138中步骤a的方法，以2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇，3-甲基-1-丁炔为原料得到产物(280mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.75(s，1h)，7.98(t，j＝8.0hz，1h)，7.59(d，j＝8.0hz，1h)，7.53(d，j＝7.6hz，1h)，6.49(s，1h)，3.88(s，1h)，3.48-3.55(m，1h)，1.59(s，6h)，1.20(d，j＝6.8hz，6h)。步骤b：2-(6-(6-异丙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.55(s，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.69(d，j＝8.0hz，1h)，7.45-7.49(m，3h)，7.04(s，1h)，6.84(d，j＝8.8hz，2h)，6.31(s，1h)，4.02-4.28(brs，1h)，3.53-3.62(m，3h)，2.84-3.02(m，8h)，2.58-2.68(m，3h)，2.55(s，3h)，1.97-2.01(m，2h)，1.69-1.79(m，2h)，1.59(s，6h)，1.16(d，j＝7.2hz，6h)。实施例1412-(6-(6-异丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.56(s，1h)，7.95(t，j＝8.0hz，1h)，7.71(d，j＝8.4hz，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，2h)，7.46(d，j＝7.6hz，1h)，6394(s，1h)，6.86(d，j＝8.8hz，2h)，6.33(s，1h)，4.02-418(brs，1h)，3.54-3.61(m，1h)，3.22-3.25(m，4h)，2.74-2.82(m，4h)，2.48(s，3h)，1.60(s，6h)，1.18(d，j＝6.4hz，6h)。实施例1422-(6-(6-异丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以有2-(6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)为原料，得到产物(39mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.55(s，1h)，7.95(t，j＝7.6hz，1h)，7.69(d，j＝7.6hz，1h)，7.49(d，j＝9.2hz，2h)，7.46(d，j＝7.6hz，1h)，7.06-7.12(brs，1h)，6.85(d，j＝9.2hz，2h)，6.33(s，1h)，4.06-4.16(brs，1h)，3.52-3.59(m，1h)，3.24-3.48(m，2h)，3.06-3.08(m，4h)，2.80-2.97(m，2h)，2.77(s，3h)，1.66-2.22(m，8h)，1.60(s，6h)，1.17(d，j＝6.8hz，6h)。实施例1432-(6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-异丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(5mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.54(s，1h)，7.96(t，j＝8.0hz，1h)，7.68(d，j＝7.6hz，1h)，7.46-7.51(m，3h)，7.14-7.22(brs，1h)，6.85(d，j＝8.4hz，2h)，6.32(s，1h)，3.52-3.60(m，1h)，3.12-3.22(m，6h)，2.94-3.01(m，2h)，2.86(s，6h)，2.72-2.80(m，4h)，1.60(s，6h)，1.16(d，j＝6.8hz，6h)。实施例144((6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-异丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-异丙基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(6mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.44(s，1h)，7.88-8.01(brs，1h)，7.75(t，j＝7.6hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.10(d，j＝7.6hz，1h)，6.84-6.86(m，3h)，6.29(s，1h)，3.59-3.64(m，1h)，3.25(s，6h)，3.16-3.21(m，4h)，3.14(t，j＝6.0hz，2h)，2.97(t，j＝6.0hz，2h)，2.85(s，6h)，2.74-2.78(m，4h)，1.15(d，j＝6.8hz，6h)。实施例1452-(6-(6-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：2-(6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇常温下，将2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1.18g)、碘化亚铜(285mg)、pd(dppf)cl2(215mg)、二水合氟化钾(250mg)、三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(336mg)加入装有dmf/tea(5ml/5ml)的圆底烧瓶中，加热至80℃搅拌过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(dcm/ea＝10/1)纯化得到产物(170mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.74(s，1h)，7.97(t，j＝8.0hz，1h)，7.66(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝8.0hz，1h)，6.45(s，1h)，3.90(s，1h)，2.55(s，3h)，1.59(s，6h)。步骤b：2-(6-(6-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104步骤e方法以2-(6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)，8.49(s，1h)，8.01(t，j＝8.0hz，1h)，7.70-7.72(m，2h)，7.55(d，j＝9.2hz，2h)，6.90(d，j＝8.8hz，2h)，6.30(s，1h)，3.18-3.22(m，4h)，2.91-2.96(m，4h)，2.58(s，3h)，2.47(s，3h)，1.58(s，6h)。实施例1462-(6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.53(s，1h)，7.95(t，j＝8.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝9.2hz，2h)，7.44(d，j＝8.0hz，1h)，7.12-7.19(brs，1h)，6.88(d，j＝8.4hz，2h)，6.29(s，1h)，3.16-3.20(m，4h)，3.13(t，j＝6.0hz，2h)，2.97(t，j＝6.0hz，2h)，2.86(s，6h)，2.74-2.88(m，4h)，2.52(s，3h)，1.60(s，6h)。实施例1472-(6-(6-甲基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e的方法，以2-(6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)为原料，得到产物(40mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.54(s，1h)，7.93(t，j＝8.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.0hz，1h)，7.51(d，j＝9.2hz，2h)，7.43(d，j＝8.0hz，1h)，6.96(s，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，2h)，6.28(s，1h)，4.15(s，1h)，2.80-3.42(m，8h)，2.75(s，3h)，2.52(s，3h)，1.82-2.24(m，4h)，1.70-1.78(m，4h)，1.60(s，6h)。实施例1482-(6-(6-甲基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104中步骤e方法以2-(6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.54(s，1h)，7.93(t，j＝8.0hz，1h)，7.79(d，j＝8.4hz，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，2h)，7.44(d，j＝8.0hz，1h)，7.01(s，1h)，6.86(d，j＝9.2hz，2h)，6.28(s，1h)，4.06-4.22(brs，1h)，3.61-3.64(m，2h)，2.86-3.16(m，8h)，2.57-2.71(m，6h)，2.52(s，3h)，1.98-2.06(m，2h)，1.70-1.82(m，2h)，1.60(s，6h)。实施例149二甲基((6-(6-甲基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺基)-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料，得到产物(35mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.51(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.21(d，j＝8.8hz，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，2h)，6.86(s，1h)，6.79(d，j＝8.0hz，1h)，6.21(s，1h)，3.29(s，6h)，3.05-3.07(m，4h)，2.51(s，3h)，2.39-2.46(m，4h)，2.31(s，3h)，1.58-1.66(m，8h)。实施例150((6-(6-甲基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例ct-5132步骤e方法以((6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(30mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.50(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，7.01(s，1h)，6.84(d，j＝8.8hz，2h)，6.79(d，j＝7.6hz，1h)，6.20(s，1h)，3.58-3.62(m，2h)，3.28(s，6h)，2.91-3.04(m，8h)，2.59-2.68(m，3h)，2.57(s，3h)，2.50(s，3h)，1.98-2.02(m，2h)，1.69-1.78(m，2h)。实施例151((6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-甲基-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.50(s，1h)，7.71(t，j＝8.0hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.19(d，j＝7.6hz，1h)，6.93(s，1h)，6.84(d，j＝8.8hz，2h)，6.78(d，j＝8.0hz，1h)，6.20(s，1h)，3.28(s，6h)，3.11-3.14(m，4h)，2.74-2.84(m，4h)，2.67-2.70(m，4h)，2.58(s，6h)，2.50(s，3h)。实施例152((6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺步骤a：((6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺将((6-((5-碘-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-1-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(400mg)、1-三甲基硅基-1-丁炔(120mg)、碘化亚铜(92mg)、pd(dppf)cl2(67mg)、三水合氟化钾(97mg)和三乙胺(5ml)的n，n-二甲基甲酰胺(10ml)混合溶液用n2充分鼓泡后，加热至80℃反应36小时。反应液冷却至室温后，加入二氯甲烷稀释并用水洗，蒸发溶剂后用硅胶柱层析纯化(5％meoh/dcm)得到目标产物(230mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.67(s，1h)，7.95(s，1h)，7.67(t，j＝8.0hz，1h)，6.92(d，j＝8.0hz，1h)，6.79(d，j＝8.0hz，1h)，3.32(s，6h)，2.88(q，j＝7.2hz，2h)，1.20(t，j＝7.2hz，3h)。步骤b：((6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(20mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.52(s，1h)，7.75(t，j＝8.0hz，1h)，7.55(d，j＝8.8hz，2h)，7.45(s，1h)，7.16(d，j＝8.0hz，1h)，6.82-6.87(m，3h)，6.26(s，1h)，3.40-3.48(m，4h)，3.33(s，6h)，3.09-3.15(m，4h)，2.95(q，j＝7.2hz，2h)，2.79(s，3h)，1.20(t，j＝7.2hz，3h)。实施例153((6-(6-乙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例98中步骤d的方法，以((6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为主要原料，得到产物(10mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.52(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，2h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，6.79-6.1(m，4h)，6.23(s，1h)，3.28(s，6h)，3.04-3.08(m，4h)，2.95(q，j＝7.2hz，2h)，2.55-2.65(m，4h)，2.41(s，3h)，1.80-2.00(m，4h)，1.64-1.69(m，4h)，1.18(t，j＝7.2hz，3h)。实施例154((6-(6-乙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104步骤e方法以((6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(18mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.53(s，1h)，7.72(t，j＝8.0hz，1h)，7.48(d，j＝8.8hz，2h)，7.17(d，j＝8.0hz，1h)，6.84-6.87(m，3h)，6.80(d，j＝8.0hz，1h)，6.23(s，1h)，3.60-3.63(m，2h)，3.28(s，6h)，2.95(q，j＝7.6hz，2h)，2.72-2.92(m，9h)，2.62-2.69(m，2h)，2.47(s，3h)，1.95-2.01(m，2h)，1.68-1.78(m，2h)，1.19(t，j＝7.6hz，3h)。实施例155((6-(2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺参照实施例104步骤e方法以((6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(18mg)。1hnmr(400mhz，cd3od)，8.49(s，1h)，7.80(t，j＝8.0hz，1h)，7.47-7.53(m，2h)，7.14(d，j＝7.6hz，1h)，6.88-6.96(m，2h)，6.82(d，j＝8.4hz，1h)，6.35(s，1h)，3.31-3.35(m，8h)，3.12-3.24(m，4h)，2.86-2.96(m，8h)，2.71-2.82(m，6h)，1.16(t，j＝7.6hz，3h)。实施例1562-(6-(6-乙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：2-(6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇将2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1.5g)、1-三甲基硅基-1-丁炔(480mg)、碘化亚铜(372mg)、pd(dppf)cl2(272mg)、三水合氟化钾(393mg)和三乙胺(10ml)的n，n-二甲基甲酰胺(20ml)混合溶液用n2充分鼓泡后，加热至80℃反应36小时。反应液冷却至室温后，加入二氯甲烷稀释并用水洗，蒸发溶剂后用硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯)得到目标产物(0.52g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.64(s，1h)，7.88(t，j＝8.0hz，1h)，7.49-7.54(m，2h)，6.38(s，1h)，4.15(s，1h)，2.85(q，j＝7.2hz，2h)，1.51(s，6h)，1.14(t，j＝7.2hz，3h)。步骤b：2-(6-(6-乙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例98中步骤d的方法，以2-(6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为主要原料，得到产物(11mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.54(s，1h)，7.92(t，j＝8.0hz，1h)，7.74(d，j＝8.0hz，1h)，7.42-7.49(m，3h)，7.07(s，1h)，6.85(d，j＝8.8hz，2h)，6.29(s，1h)，4.15(s，1h)，3.46-3.62(m，2h)，2.70-2.96(m，10h)，2.65(q，j＝7.2hz，2h)，2.40-2.60(m，4h)，1.90-1.99(m，2h)，1.70-1.76(m，2h)，1.59(s，6h)，1.17(t，j＝7.2hz，3h)。实施例1572-(6-(6-乙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例98中步骤d的方法，以2-(6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为主要原料，得到产物(5mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.53(s，1h)，7.92(t，j＝8.0hz，1h)，7.72(d，j＝8.0hz，1h)，7.43-7.51(m，3h)，6.84(d，j＝8.4hz，2h)，6.29(s，1h)，4.15(s，1h)，2.98-3.13(m，6h)，2.89-2.93(m，4h)，2.78(q，j＝7.2hz，2h)，2.60-2.72(m，2h)，1.81-2.01(m，4h)，1.60-1.68(m，4h)，1.59(s，6h)，1.17(t，j＝7.2hz，3h)。实施例1582-(6-(2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例98中步骤d的方法，以2-(6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(12mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.55(s，1h)，7.93(t，j＝8.0hz，1h)，7.75(d，j＝8.0hz，1h)，7.43-7.51(m，3h)，7.05(s，1h)，6.85(d，j＝9.2hz，2h)，6.30(s，1h)，3.42(s，1h)，3.14(s，6h)，2.76-2.97(m，8h)，2.69(q，j＝7.2hz，2h)，2.55-2.620(m，4h)，1.60(s，6h)，1.17(t，j＝7.2hz，3h)。实施例1592-(6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104步骤e方法以2-(6-(2-氯-6-乙基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(18mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.56(s，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.75(d，j＝8.4hz，1h)，7.52(d，j＝9.2hz，2h)，7.43(d，j＝8.0hz，1h)，6.97(s，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，2h)，6.31(s，1h)，4.12-4.22(brs，1h)，3.22-3.25(m，4h)，2.94(q，j＝6.8hz，2h)，2.74-2.80(m，4h)，2.48(s，3h)，1.60(s，6h)，1.20(t，j＝7.2hz，3h)。实施例1602-(6-(6-(叔丁基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇步骤a：2-(6-(6-(叔丁基)-2-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例ct-5274步骤a方法以2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇，3，3-二甲基-1-丁炔为原料得到产物(180mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.72(s，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.61(d，j＝7.6hz，1h)，7.29(d，j＝7.6hz，1h)，6.49(s，1h)，3.94(s，1h)，1.58(s，6h)，1.24(s，9h)。步骤b：2-(6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104步骤e方法以2-(6-(6-(叔丁基)-2-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(15mg)1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.54(s，1h)，7.94(t，j＝8.0hz，1h)，7.60(d，j＝8.0hz，1h)，7.32-7.35(m，3h)，7.08(s，1h)，6.73(d，j＝8.8hz，2h)，6.32(s，1h)，3.90-4.30(brs，1h)，3.26-3.31(m，4h)，2.92-2.99(m，4h)，2.61(s，3h)，1.60(s，6h)，1.24(s，9h)。实施例1612-(6-(6-(叔丁基)-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇参照实施例104步骤e方法以2-(6-(6-(叔丁基)-2-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(25mg)1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.53(s，1h)，7.92(t，j＝8.0hz，1h)，7.58(d，j＝7.6hz，1h)，7.30-7.33(m，3h)，6.96-7.04(brs，1h)，6.73(d，j＝8.4hz，2h)，6.31(s，1h)，3.96-4.36(brs，1h)，3.53-3.56(m，2h)，2.82-3.02(m，8h)，2.48-2.64(m，6h)，1.94-1.99(m，2h)，1.66-1.76(m，2h)，1.60(s，6h)，1.24(s，9h)。实施例162((6-(6-(2-叔丁基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮步骤a：((6-((2-氯-5-(3，3-二甲基-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6磺胺酮氮气保护下，将((6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮(1.000g)、3，3-二甲基-1-炔(0.180g)、pd(dppf)cl2(0.169g)、碘化亚铜(0.225g)混合，加入dmf(15ml)和tea(15ml)溶解，冰浴过夜，在水和二氯甲烷中分液，有机相经浓缩去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％etoac)纯化得到产物(0.355g)。步骤b：((6-(2-氯-6-(2-叔丁基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮氮气保护下，将((6-((2-氯-5-(3，3-二甲基-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6磺胺酮(0.335g)和碘化亚铜(0.190g)混合，用dmf(10ml)做溶剂，153℃加热回流一小时后，在水和二氯甲烷中分液，有机相经浓缩去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％etoac)纯化得到产物(0.340g)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.69(s，1h)，7.68(t，j＝8.0hz，1h)，6.93(d，j＝8.0hz，1h)，6.86(d，j＝8.0hz，1h)，6.42(s，1h)，3.25(s，6h)，1.27(s，9h)。步骤c：((6-(6-(2-叔丁基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-(2-叔丁基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(45mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.51(s，1h)，7.70(t，j＝8.0hz，1h)，7.35(d，j＝8.8hz，2h)，6.94(d，j＝8.0hz，1h)，6.90(d，j＝7.6hz，1h)，6.88(s，1h)，6.77(d，j＝8.8hz，2h)，6.25(s，1h)，3.19(s，6h)，3.08-3.11(m，4h)，2.56-2.59(m，4h)，2.35(s，3h)，1.28(s，9h)。实施例163((6-(6-(2-叔丁基)-2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(2-氯-6-(2-叔丁基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(45mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.51(s，1h)，7.70(t，j＝8.0hz，1h)，7.35(d，j＝8.8hz，2h)，6.94(d，j＝8.0hz，1h)，6.90(d，j＝7.6hz，1h)，6.87(s，1h)，6.75(d，j＝8.8hz，2h)，6.25(s，1h)，3.18(s，6h)，3.06-3.12(m，4h)，2.50-2.66(m，8h)，2.31(s，6h)，1.27(s，9h)。实施例164((6-(6-(叔丁基)-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-1-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(6-(叔丁基)-2-氯-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺为原料，得到产物(9mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.50(s，1h)，7.69(t，j＝8.0hz，1h)，7.33(d，j＝8.8hz，2h)，6.98(s，1h)，6.93(d，j＝8.4hz，1h)，6.88(d，j＝7.6hz，1h)，6.75(d，j＝8.8hz，2h)，6.24(s，1h)，3.54-3.58(m，2h)，3.17(s，6h)，2.50-2.74(m，10h)，2.34-2.41(m，1h)，2.33(s，3h)，1.88-1.94(m，2h)，1.62-1.72(m，2h)，1.26(s，9h)。实施例165((6-(6-(叔丁基)-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-1-λ6-磺胺酮参照实施例104中步骤e的方法，以((6-(6-(叔丁基)-2-氯-7h-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料，得到产物(11mg)。1hnmr(400mhz，cdcl3)，8.51(s，1h)，7.71(t，j＝8.0hz，1h)，7.34(d，j＝8.8hz，2h)，6.95(d，j＝8.0hz，1h)，6.90(d，j＝7.6hz，1h)，6.82(s，1h)，6.77(d，j＝8.8hz，2h)，6.25(s，1h)，3.18(s，6h)，3.01-3.04(m，4h)，2.68-2.80(m，4h)，2.52(s，3h)，1.75-1.82(m，4h)，1.65-1.68(m，4h)，1.28(s，9h)。化合物生物活性实验1.化合物的wee1激酶抑制活性(ic50)检测采取lanthascreeneu建立并优化了wee1激酶结合实验方法，进行化合物活性的测定。将化合物从10mm开始用100％dmso进行10倍的梯度稀释(共6个浓度)，每个浓度取5μl加入到45μl的反应缓冲液中(50mmhepes(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，ph7.5，10mmmgcl2(氯化镁)，1mmegta(乙二醇二乙醚二胺四乙酸)，0.01％brij-35(聚氧乙烯月桂醚))混匀，在此基础上，每个浓度取2μl加入到48μl的反应缓冲液中，混匀，作为4*化合物(终浓度为1000，100，10，1，0.1，0nm)待用。使用反应缓冲液配制4*wee1激酶(购买于camabioscience，终浓度为20nm)，4*lanthascreeneu-anti-gstantibody(购买于invitrogen，pv5594，终浓度为2nm)和4*kinasetracer178(购买于invitrogen，pv5593，终浓度为100nm)。取2.5μl的4*化合物加入到384孔板(optiplate-384，购买于perkinelmer)，再加入2.5μl4*wee1激酶，室温放置5分钟。然后加入2.5μl的4*lanthascreeneu-anti-gstantibody，再加入2.5μl的4*kinasetracer178。离心启动反应(总反应体积为10μl)。用锡箔纸将384孔板包起来，放于孵育箱中23℃反应60分钟。在envision(购买于perkinelmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与615nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在6个浓度下测定酶的活性，数据使用grafit6.0软件(erithacussoffware)计算得到该化合物的ic50值。前述“*”是指乘，表示倍数。2.化合物的细胞增殖活性测定：采用promega公司的celltiter-glo检测试剂建立了nci-h1299细胞增殖抑制筛选方法。人非小细胞肺癌细胞nci-h1299用补充有10％胎牛血清(hyclone)的dmem(gibco)培养基进行培养，培养条件是37℃，95％空气和5％的co2，培养于25cm2或75cm2塑料组织培养瓶(corning)中，一周传代培养2-3次。将细胞以1000个细胞/孔接种在96-孔细胞培养板(coming)中，195μl/孔，并在37℃，95％空气和5％的co2中进行培养。第二天加入待测化合物：将化合物从10mm(溶于dmso中)开始用dmso进行3倍梯度稀释，每个浓度取2μl加入到48μl的无血清培养基中，最后取5μl稀释后的化合物加入到接种有细胞的培养板中。细胞培养液中dmso的终浓度为0.1％，所试化合物的终浓度是0.3nm-10μm。将上述细胞37℃培养3天。3天后，通过celltiter-glo(promega)试剂盒进行细胞活力测定，最后通过软件prism处理数据得到化合物对细胞增殖的半抑制浓度，即ic50值。3.化合物的动物药代动力学研究：动物药代实验使用3只健康成年雄性大鼠，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。化合物混悬于20％的磺丁基醚-β-环糊精中(w/w/v)溶液中，溶液浓度为1mg/ml，给药体积为5ml/kg，单次灌胃给药，剂量为5mg/kg。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。动物通过异氟烷浅麻醉，用玻璃采血管于眼眶静脉丛采血约0.4ml全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4200rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆样品分析使用乙腈蛋白质沉淀法萃取大鼠血浆中的待测化合物和内标(华法林或普萘洛尔)，萃取液通过lc/ms/ms分析。测到的个体动物的血浆浓度-时间数据用winnonlin(版本5.2.1；pharsight公司)软件的非房室模型进行分析，得到如下药代动力学参数：最大(峰值)血浆药物浓度cmax；达峰时间tmax；半衰期t1/2和外推到无限长时间的血药浓度-时间曲线下面积auc0-inf。当前第1页12