本发明涉及一种吡咯替尼中间体2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术：
吡咯替尼是新一代抗her2治疗靶向药，其机制是泛-erbb受体的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂(tki)，与her1、her2和her4的胞内激酶区atp结合位点共价结合，阻止her家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长，具有全能、强效的抗肿瘤作用。与上一代抗her2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于her2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的her2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗her2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗her2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。也就是说，无论在药物机制或疗效上，吡咯替尼都优于目前其他已上市的her2药物。
2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶是吡咯替尼合成过程中的一个重要的中间体，由于吡咯替尼是一种新研发的药品，关于吡咯替尼中间体2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶的研究报道较少，根据文献报道只有一种合成方法，合成路线如下所示。
该路线是以乙腈为溶剂，在碱性条件下(采用koh)，由2-羟甲基吡啶与2-氯-4-硝基氟苯进行反应得到。该合成方法在生产过程中反应时间较长，且产品收率偏低，不适宜于工业化生产。
技术实现要素：
本发明克服了现有技术的不足，提供了一种吡咯替尼中间体2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶的新的合成方法。该合成方法是由2-溴甲基吡啶和2-氯-4-硝基苯酚在碱性条件下温和反应得到2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶。其反应条件温和，后处理简单，产品纯度高，收率高，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种吡咯替尼中间体2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶的合成方法，其特征是，向反应容器中加入2-溴甲基吡啶、2-氯-4-硝基苯酚、反应溶剂和碳酸钠，10-30℃下反应4-6小时；反应完成后加水使2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶析出，过滤，水洗滤饼，烘干，得类白色固体2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶。
反应方程式如下所示：
优选的，所述反应温度为20-30℃，反应完成后加水(水与反应溶剂的体积比为1.5～2：1)，搅拌，然后降温至8-12℃继续搅拌使2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]吡啶析出，过滤。
所述反应溶剂为乙腈、纯化水、醇类(甲醇、乙醇、异丁醇)，优选乙腈。
所述烘干温度优选为60-65℃。
所述2-溴甲基吡啶和2-氯-4-硝基苯酚的摩尔比为1：0.9～1.5。
所述2-溴甲基吡啶和碳酸钠的摩尔比为1：0.9～1.5。
本发明的有益效果是：本发明反应条件温和，后处理简单，产品纯度高(纯度≥99.5％)和收率高(收率≥95％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下实例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
向1000ml三口瓶中加入40g2-溴甲基吡啶、44g2-氯-4-硝基苯酚，加入300ml乙腈和24.6g碳酸钠，开启搅拌，控制反应瓶内温度为25℃搅拌反应5小时，然后加入饮用水500ml，搅拌10分钟后降温至10℃搅拌30分钟，过滤，用200ml饮用水洗涤滤饼，所得湿品固体置于热风循环烘箱，控温60-65℃烘干6小时，得类白色固体59.68g，收率96.98％，纯度99.83％。
实施例2：
向1000ml三口瓶中加入40g2-溴甲基吡啶、45.0g2-氯-4-硝基苯酚，加入300ml乙腈和25.0g碳酸钠，开启搅拌，控制反应瓶内温度为25℃搅拌反应5小时，然后加入饮用水500ml，搅拌12分钟后降温至10℃搅拌35分钟，过滤，用200ml饮用水洗涤滤饼，所得湿品固体置于热风循环烘箱，控温60-65℃烘干6小时，得类白色固体59.25g，收率96.28％，纯度99.61％。
实施例3：
向1000ml三口瓶中加入40g2-溴甲基吡啶、43.0g2-氯-4-硝基苯酚，加入300ml乙腈和24.0g碳酸钠，开启搅拌，控制反应瓶内温度为25℃搅拌反应6小时，然后加入饮用水500ml，搅拌10分钟后降温至10℃搅拌25分钟，过滤，用200ml饮用水洗涤滤饼，所得湿品固体置于热风循环烘箱，控温60-65℃烘干6小时，得类白色固体58.73g，收率95.43％，纯度99.85％。